Leucemias Mielóides

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Leucemias Mielóides 
• REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: Bogliolo. Patologia. 9a 
edição. Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro - RJ, 
2016. Cap 25. 
• REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: Fundamentos em 
Hematologia - Cap: 5 e 6. 
• PROCESSO DE FORMAÇÃO DAS CÉLULAS 
SANGUÍNEAS: 
↪ ocorre na medula-óssea após o nascimento. 
↪ hematopoese extramedular: em casos que a MO não 
consegue fazer a hematopoese, temos o recrutamento 
do fígado e do baço. 
↪ LEUCEMIAS: disfunções nas células progenitoras - de 
origem mielóide ou de origem linfóide. 
↪ LINHAGEM MIELÓIDE: da célula indiferenciada 
mielóide teremos a diferenciação em megacariblasto 
(progenitora de megacfariócitos e plaquetas), 
eritroblastos (dão origem aos eritrócitos) MAS O 
PRINCIPAL BRAÇO ENVOLVIDO COM AS LEUCEMAS 
L I N FÓ I D ES S E RÁ R ELAC I ONADA COM O 
MIELOBLASTO (é um progenitor comum para os 
grânulócitos - basófilo, neutrófilo e eosinófilo) e também 
haverão células progenitoras (monoblastos) que dão 
origem aos monócitos. 
↪ GRANULÓCITOS: grânulos no citoplasma indicam 
leucemia de origem mielóide (mieloblastos). 
↪ leucemias que surgem de células sem granulócitos - 
ou será uma célula progenitora de monócitos 
(monoblasto) ou deriva do mieloblasto que ainda não 
tem grânulos. 
↪ ex: célula indiferenciada mielóide sofre uma mutação 
por conta de um fármaco (ex: etoposídeo - tratamento 
de CA de pulmão de pequenas células) - mutação nessa 
célula pode levar alterações nos: megacarioblastos, 
próeritroblasto, mieloblasto (promielócito, monoblasto) e 
etc… 
↪ CLASSIFICAÇÃO DE FAB: 
* células M0: possuem características de células tronco/
indiferenciadas - não vemos grânulos (mieloblastos). 
* M1: ainda é indiferenciada. 
* M2: começamos a ver grânulos: promielócitos. 
* M3: características de promielócitos n. 
* M7: deriva de megacarioblasto - RARO! 
* M6: deriva de proeritroblasto - RARO! 
↪ LEUCEMIA LINFÓIDE: alteração no percursor linfóide 
- LT, LB e células NK. 
• LEUCOCITOSE: ↑ de leucócitos no sangue periférico 
- podem ser monócitos, eosinófilos, basófilos, 
neutrófilos ou linfócitos. 
↪ sempre avaliar os nºs absolutos no hemograma. 
↪ DESVIO À ESQUERDA: 
 * desvio a esquerda: começam a aparecer células 
imaturas na diferenciação dos neutrófilos no hemograma 
(neutrófilos indiferenciados). 
* quando vemos um mieloblasto no sangue, podemos 
ver todas as etapas que são subsequentes, se eu ver 
a partir de mielócito, veremos todo o restante pra 
frente, até neutrófilos segmentados… (será sempre 
assim)! 
* bastonetes > 400 // qualquer célula alterada a partir 
dos metamielócitos - já temos desvio à esquerda. 
• NEOPLASIAS LINFÓIDES: leucemias l infóides, 
linfomas… 
• NEOPLASIAS MIELÓIDES: leucemias mieloides, 
sindromas mielodisplásicas (hematopoiese ineficaz) e 
distúrbios mieloâproliferativos. 
• LEUCEMIAS: é uma neoplasia de leucócitos maligna 
que se originam na medula óssea - caracterizadas por 
proliferação clonal de célula tronco cujas células-filhas 
substituem progressivamente a medula óssea normal 
e são liberadas no sangue periférico. 
↪ teremos a proliferação clonal das células tronco (seja 
ela linfóide ou mielóide) e, consequentemente, as células 
proliferadas dessa célula mutada irão substituir as células 
da MO e do sangue periférico. 
↪ NAS LEUCEMIAS SEMPRE TEREMOS O 
COMPROMETIMENTO DA MEDULA ÓSSEA. 
↪ a transformação leucêmica pode ocorrer em 
precursor pluripotente (menos comum - mesmo assim 
só alterará um braço: o linfóide ou o mielóide) ou em 
precursores mieloides ou linfoides (mais comum). 
• LEUCEMIAS - CARACTERÍSTICAS GERAIS: 
↪ CÉLULAS IMATURAS/LEUCÊMICAS: recebem o 
nome de blastos e é comum encontrarmos esses 
blastos na MO - indica perda da capacidade de 
maturação normal. 
↪ quando temos as mutações para que os blastos 
aparecem, geralmente ocorrem alterações em genes 
que codif icam fatores de transcrição para a 
d i f e r enc i a ção ce l u l a r - IMPED IMENTO DA 
DIFERENCIAÇÃO CELULAR. 
↪ essas células sofrem imortalização num estágio de 
diferenciação e teremos o bloqueio da apoptose e 
ativação da proliferação. 
↪ ↑ do tamanho da célula. 
↪ imaturidade nuclear: muitos nucléolos, lobulação, 
cromatina frouxa, núcleo irregular. 
↪ célula com contornos irregulares. 
↪ basofilia notória no citoplasma. 
• É muito difícil de ser feita. 
• IMUNOFENOTIPAGEM: quando nossas células 
amadurecem, elas necessariamente vão apresentando 
glicoproteínas específicas - a imunofenotipagem 
identifica os marcadores presentes naquela célula para 
que possam identificar a linhagem da célula. 
• Apenas com a morfologia é difícil identificar a 
linhagem, precisamos da imunofenotipagem. 
• Density plot: uso em experimentos de citometria de 
fluxo - células são colocadas em um tubo e calibramos 
o aparelho pra ler 10k de células em suspensão de 
tampão. 
↪ colocamos anticorpos para a glicoproteína que 
queremos encontrar (antígeno). 
↪ na hora da leitura, é montado um gráfico (eixo X e 
Y) - traça-se uma linha e o aparelho é calibrado para 
dizer que toda vez que a leitura ultrapassar essa linha, a 
célula é positiva para aquele determinado marcador. 
* as células imaturas são CD34 (+) - glicoproteína 
presente nessas células. 
B: CD34 (+) e CD64 (-) 
C: CD33 (+) e CD15 (-). 
• CLASSIFICAÇÃO QUANTO À LINHAGEM: podem ser 
linfóides ou mielóides. 
• QUANTO AO GRAU DE INFILTRAÇÃO DA MO E Nº 
DE BLASTOS: 
↪ nº > 20% blastos na MO ou sangue periférico → 
LEUCEMIA AGUDA. 
↪ nº < 20% de blastos na MO ou no sangue periférico 
→ LEUCEMIA CRÔNICA - aqui também teremos a 
existência de um grande nº de células com 
caracter ís t i cas d i ferenc iadas (PRESENÇA DE 
LEUCOCITOSE NAS LEUCEMIAS CRÔNICAS - 
LEUCOCITOSE). 
• Os blastos não devem aparecer no sangue periférico - 
quando isso ocorrer, sempre suspeitar de leucemia. 
• LMA: teremos um acúmulo de células indiferenciadas 
(blastos) [nº de blastos > 20%] - isso ocorre devido à 
mutação em genes que inibem a diferenciação. 
↪ o percursos comum tem uma mutação na célula 
progenitora, nesse caso da linhagem mieloide e, devido 
essa alteração, essa célula não conseguir completar sua 
diferenciação - temos o mesmo mecanismo na LLA, 
mas a mutação é no percursor linfóide. 
• LMC: teremos um acúmulo de células diferenciadas - 
nesse caso não temos alterações nos genes que 
inibem a diferenciação; há uma mutação no gene 
percursor mieloide mas nesse caso não temos 
alteração de diferenciação, apenas em quantidade 
(leucocitose) e os leucócitos possuem característica 
MUTIO DIFERENCIADA - NEOPLÁSICA. 
↪ na linhagem mieloide: leucocitose de células de 
origem mieloide. 
↪ na linhagem linfoide: leucocitose de células de origem 
linfoide - ex LLC: muitos linfócitos neoplásicos. 
• Geralmente ocorrem em pacientes com idade > 60 
anos. 
➱ Etiopatogênese: 
• Doença agressiva, onde temos a transformação 
maligna ocorrendo em células-tronco da hematopoese 
ou em progenitores primitivos. 
• DANOS GENÉTICOS ENVOLVEM: 
↪ ↑ da velocidade de produção das células. 
↪ ↓ da apoptose. 
↪ bloqueio na diferenciação celular. 
* os dois primeiros são característicos de qualquer 
câncer e o 3º caracteriza a neoplasia aguda. 
* Teremos um ↑ de células hematopoéticas primitivas, 
chamadas de células blásticas, ou apenas blastos. 
• Os blastos podem ter características de diferentes 
percursores - causam heterogeneidade nas LMAs. 
• Essas leucemias podem se originar sem nenhuma 
causa específica ou a partir de uma outra neoplasia. 
• Não sabe-se muito bem as causas das leucemias em 
geral (fala-se em alquilantes, eritoposideo, radiação 
ionizante…). 
• COMO CLASSIFICAR A LEUCEMIA? morfologia, 
citoquímica, molecularmente e imunofenotipagem - 4 
pilares para o diagnóstico de qual a característica da 
LMA. 
➱ Características: 
• Anemia e hemorragias são comuns porque as células 
alteradas vão tomando espaço e preenchendo a MO, 
o espaço de outras células - o diagnóstico de LMA 
inclui história de anemia e hemorragiasou infecção de 
surgimento rápido. 
• NO HEMOGRAMA: são vistos anemia e blastos 
leucêmicos, geralmente acompanhados de neutropenia 
e plaquetopenia - toda linhagem mielóide será afetada, 
direta ou indiretamente. 
• A % limite de blastos é mais de 20% de todas as 
células nucleadas da medula óssea ao exame citológico 
devem ser blastos mieloides para que se defina uma 
LMA. 
➱ Mutação no Gene de Diferenciação: 
• TRANSLOCAÇÃO ENTRE O CROMOSSO 15 E 17 
(translocação 15-17): essa alteração faz um gene de 
fundido (PML no cromossomo 15 e RARa no 
cromossomo 17) - essa translocacao gera uma 
mutação no gene receptor α do ácido retinoico. 
LEUCEMIAS AGUDAS: evolução mais rápida, presença 
e células imaturas na circulação sanguínea e na medula 
óssea, melhor prognóstico no tratamento e cura. 
LEUCEMIAS CRÔNICAS: evolução mais lenta, células 
mais maduras na circulação sanguínea e na medula 
óssea, pior prognóstico no tratamento e cura. 
LEUCEMIAS MIELÓIDES AGUDAS: 
• Linhagem mielóide afetada. 
• Nº > 20% dos blastos na MO. 
• TRANSLOCAÇÃO ENTRE 8-21: 
↪ inversão ou deleção do cromossomo 16. 
↪ cromossomo 21: pacientes com síndrome de Down 
tem maior propensão para desenvolver LMA. 
↪ intermediário (citogenética normal, translocação 9;11). 
↪ pior (múlt iplas aberrações cromossômicas, 
translocação 6;9). 
• MUTAÇÃO NO FLT3: alteração nas quinases levam à 
uma proliferação celular exacerbada - são mutações 
específicas, que incluem anormalidades nos genes da 
cinase em tirosina 3 (FLT3); 
➱ Classificação da OMS: 
• A OMS utiliza-se de 4 parâmetros de classificação: 
1 - EM RELAÇÃO AS ALTERAÇÕES GENÉTICAS: 
dependendo da alteração, teremos diferentes 
prognósticos - ex: translocação 8-21 é favorável, inversão 
do 16 é favorável, translocação 15-17 é intermediário, 
translocação do 15 e fusão de genes é desfavorável… 
2 - LMA COM CARACTERÍSTICAS SEMELHANTES À 
SÍNDROME MIELODISPLÁSICA (SDM) - SÃO 
DESFAVORÁVEIS: possuem características ou derivam 
de SDM - esses processos displásicos da medula podem 
originar leucemias. 
↪ LMA posterior a SMD: é desfavorável - pode 
acontecer em pacientes que fazem tratamento 
quimioterápico. 
↪ LMA com displasia multilinhagem: leucemia + displasia 
em várias linhagem - é desfavorável. 
↪ LMA com anormalidades etioàgenéticas (semelhantes 
à SMD): temos anomalias no 5q-, 7q-, 20q-. 
3 - LMA RELACIONADA À TERAPIA: geralmente 
associado à tratamentos quimioterápicos - pode sevar à 
SMD também, geralmente ocorre de terapias com 
alquilação, radiação e etoposideo - É MUITO 
DESFAVORÁVEL! 
4 - LMA SEM OUTRA ESPECIFICAÇÃO (NEM 1, NEM 2 
E NEM 3): classificada em relação à morfologia. 
↪ LMA minimamente diferenciada OU sem maturação 
- mieloblasto com característica de célula tronco. 
↪ LMA com maturação mielocítica: células que tem 
característica de granunócitas. 
↪ LMA com maturação monolíticas: que tem 
característica de monócitos. 
↪ LMA c om m a t u r a ç ã o e r i t r o c í t i c a o u 
megacarioblástica: são raras! 
* EM RELAÇÃO À MORFOLOGIA: podem ter 
características de uma célula totalmente indiferenciada 
OU de um progenitor de linhagem mieloide (é a mais 
comum), monocitária, eritroblástica ou megacariocítica. 
➱ Classificação FAB (franco-americana-britânica): em 
relação à morfologia - quadro 4 (IV) da OMS. 
CLASSIFICAÇÃO CARACTERÍSTICA DA LMA
M0 Blasto com característica de 
célula tronco - célula 
minimamente diferenciada 
Característica de mieloblasto. 
Acontecem em <5% dos 
casos e tem diagnóstico 
desfavorável.
M1 LMA sem maturação. 
Sem maturação - célula com 
característica mieloide. 
Na medula temos mais de 90% 
de blastos mieloides onde 10% 
possuem elementos de 
maturação, algum grau de 
diferenciação. - ex: algum 
grânulo…
M2 LMA com maturação. 
Há maturação! 
Teremos 30%-89% de blastos 
onde mais de 10% das células 
anormais são pró-mielócitos 
(células mais maduras). 
M3 Leucemia pró-mielocítica aguda 
- com maturação mielocítica 
(OMS). 
Os blastos tem diferenciação 
de pró-mielócito. 
Aqui que teremos a 
translocação do PML-RARa 
(translocação do 15-17).
CLASSIFICAÇÃO
 
• M0: células minimamente diferenciadas. 
• M1: começam a aparecer alguns grânulos (no máximo 
até 10%) - ainda não da pra diferenciar mas tem 
grânulo. 
• M2: células um pouco mais diferenciadas - os grânulos 
começam a aparecer de maneira mais eminente, 10% 
do nº total tem característica pró-mielocítica. 
→ 
• M3: leucemia pró-mielocítica aguda - é muito 
característica! Os núcleos das células tendem à 
apresentar lobulações (bilobulação ou lobulação 
irregular - características de basófilos, neutrófilos…) e 
também vemos células com grânulos → temos pró-
mielócitos. 
• M4: leucemia mielomonocítica aguda - células com 
alterações nucleares e sem granulações, não lembram 
células tronco (mieoloblasto), lembra um monoblasto. 
• M5: células com características de monócitos, núcleo 
excêntrico. 
• M6: parecem eritrócitos, é bem raro. 
• M7: parecem megacariócitos, presença de bolhas de 
membrana que são as plaquetas sendo formadas. 
→ 
M4 Leucemia mielomonocitica 
aguda. 
Temos uma diferenciação de 
uma célula com característica 
mielomonocítica. 
Blastos de origem mielóide que 
não excedem 30% e 
20%-30% são monoblastos 
(dão origem à monócitos).
M5 Leucemia monolítica aguda. 
Mais de 30% das células são 
blastos onde 80% são 
precursores de monócitos).
M6 Eritroleucemia aguda - origem 
eritróide. 
Mais de 50% dos elementos 
nucleados são eritroblastos. 
É RARA!
M7 Leucemia megacariocítica 
aguda. 
Indiferenciação na linhagem 
megacarioblástica. 
É RARA!
CARACTERÍSTICA DA LMACLASSIFICAÇÃO
➱ Imunofenotipagem e Citoquímica: 
• IMUNOFENOTIPAGEM: 
↪ CD34: é um marcador de células tronco (ex: 
mieloblastos). 
↪ CD33, CD13 e CD117 (marcadores gerais): estão 
presentes em células mais diferenciadas. 
↪ marcadores específicos: 
* CD11c, 14 e 64: marcador monocítico. 
* CD235a: marcador eritróide. 
* antígenos planetários - CD41, CD42 e CD61: marcador 
de linhagem megacarioblastica. 
↪ DECORAR: 
* mieloperoxidase - células mais diferenciadas: enzimas 
presentes nas células, marcam os grânulócitos, 
incluindo os bastões de Auer. 
* sudan black: também marcam os grânulócitos - 
presença de grânulos azurófiros. 
* Esterases inespecíficas: indicativo de linhagem 
monolítica - M4 e M5. 
EM RESUMO - MIELOBLÁSTICAS: 
M0: quase sem nada de grânulo. 
M1: há presença de algum grânulo, dois a quatro 
nucléolos (isso não é característica de célula 
indiferenciada), citoplasma mais volumoso em relação 
aos linfoblastos. 
CD34 e CD33: é positivo nos mieloblastos. 
CD64 e CD15: é negativo nos mieloblastos 
 
NA LÂMINA: M1.
EM RESUMO - PROMIELOCÍTICA: 
M3: células com características pró-mielocíticas - aqui 
teremos as translocações 15- 17 - LEUCEMIA 
PROMIELOCÍTICA AGUDA. 
↪ NA LÂMINA: células com grande nº de grânulos 
azuróforos; bastões de Auer (formam bastões pela 
fusão de lisossomos). 
 
EM RESUMO - MONOCÍTICAS: 
Núcleo pregueado ou com lobulações, não , não 
evidenciam bastões de Auer e são positivos para 
esterase não especifica (enzimas da família das 
hidrolases). 
 Podem ser M4 e M5. 
 
➱ Características Clínicas: 
↪ acometimento da eritropoese como um todo - 
infecções recorrentes, anemias (normocíticas e 
normocrômicas), hemorragias… 
➱ Diagnóstico: 
➱ Prognóstico: 
• Terapia-alvo é essencial. 
• Início agressivo, responde bem à quimioterapia, 
paciente pode ser submetido ao TMO. 
• Tratamento será visto na propedêutica. 
• Blastos < 20% e leucocitose. 
• Células mais diferenciadas. 
• Maior parte em pacientes com idade > 60 anos. 
• Sobrevida: 5-7 anos. 
• CARACTERIZAÇÃO: paciente apresenta leucocitose 
com desvio a esquerda não escalonado (não vemos 
todos os graus de diferenciação) - leucócitos 
frequentemente excedem 100.000 células/nm. Pode 
h a v e r e s p l e n omeg a l i a e C ROMOSSOMO 
PHILADELPHIA. 
* o escalonamento é indicat ivo de infecção,principalmente bacteriana. 
• CROMOSSOMO PHILADELPHIA (Ph): é a chave do 
diagnóstico. 
↪ teremos uma translocação nos cromossomos 9 e 22 
- no cromossomo 9 temos o ABL (protoconcogene) e 
no 22 o BCL - com a translocação temos a fusão 
desses dois genes formando o gene de fusão. 
↪ GENE DE FUSÃO ABL-BCR: ABL é um 
protoncogene que quando sofre translocação, fica 
SEMPRE ATIVO. 
↪ GENE ABL-BCR (CROMOSSOMO PHILADELPHIA 
-Ph): é um oncogene receptor de fator de crescimento, 
ativam as vias do RAS, STAT, e AKT (relacionados com 
a proliferação celular) - ATIVO VIA QUE INDUZ 
PROLIFERAÇÃO. 
➱ Fases de Evolução Clínica: 
• FASE CRÔNICA: temos a translocação ABL-BCR, dura 
de 5-6 anos, é assintomática e o nº de blastos 
representa menos de 10%, leucocitose característica - 
vai ocorrendo expansão da linhagem mielóide alterada. 
• FASE ACELERADA: surgimento dos sintomas: perda 
de peso, esplenomegalia, dura de 6-9 meses, marcada 
pelo aparecimento de blastos (10-19%), a leucocitose 
característica continua. 
↪ aumento persistente da leucocitose ou da 
esplenomegalia, apesar do tratamento; 
↪ plaquetose persistente, acima de 1 milhão/mm3, 
apesar do tratamento; 
↪ plaquetopenia persistente, abaixo de 100.000/mm3, 
não relacionada com o tratamento; 
↪ anormalidades citogenéticas adicionais; 
↪ 20% ou mais de basófilos no SP; 
↪ 10 a 19% de blastos no SP ou na MO; 
• FASE AGUDA/crise blástica: leva o paciente 
rapidamente ao óbito - parece muito com a LMA; 
paciente tem mais de 20% de blastos - característica 
genética é de LMC (cromossomo Philadelphia) que se 
agudiza virando uma LMA (3-6 meses o paciente 
evolui pra óbito). 
➱ Na lâmina: 
• Muitas células com características granulocíticas. 
• Desvio à esquerda - neutrófilos tumorais, maior parte 
das células são neutrófilos (desvio a esquerda não 
escalonado). 
 FASE CRÔNICA - MUITOS NEUTRÓFILOS (DESVIO À 
ESQUERDA NÃO ESCALONADO) 
• FASE AGUDA: presença de muitos blastos, poucos 
neutrófilos. 
• SOBREVIDA AUMENTOU SIGNIFICATIVAMENTE 
COM O USO DE FÁRMACOS INIBIDORES DE 
TIROSINA QUINASE!