Doenças monogênicas e variações das leis de Mendel

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Marianna Lopes – Genética, 4° semestre FTC 
D O E N Ç A S monogenicas
DOENÇAS MONOGÊNICAS 
Doenças monogênicas são determinadas por genes 
únicos em características recessivas ou dominantes 
Albinismo 
Doença autossômica recessiva causada pela ausência 
de pigmentação nas células do corpo devido a erros na 
enzima tirosinase, que converte tirosina em melanina 
(proteína responsável pela pigmentação normal da 
pele humana) 
• Genes acometidos: Mais de um gene pode ser 
acometido para resultar no albinismo, visto 
que essa patologia se trata de uma reação 
enzimática em cascata 
o Gene tyrosinase (locus TYR do 11q): 
Albinismo do tipo OCA1A e OCA1B 
o Gene P: Albinismo do tipo OCA2 
o Gene TRP1: Albinismo do tipo OCA3 
o Gene HPS: Síndrome Hermansky-Pudlak 
o Gene CHS: Síndrome Chediak Higashi 
o Gene OA1: Albinismo do tipo X-linked 
ocular 
• Genótipos e fenótipos 
o AA: Produção integral de melanina 
o Aa: Produção exagerada do único gene de 
tirosina quinase através de mecanismos 
de regulação da expressão gênica 
o aa: Sem síntese de melanina (albinismo) 
• Tipos de albinismo: Albinismo ocular, parcial e 
oculocutâneo 
• Tipos de melanina 
Acondroplasia 
Doença autossômica dominante, geralmente causada 
por mutações espontâneas (20% dos casos são 
induzidos), que desenvolve um tipo específico de 
nanismo acentuado devido à deficiência da ossificação 
endocondral (crescimento de ossos longos) 
• Genes acometidos: Mutações espontâneas ou 
induzidas (20% dos casos) podem acometer a 
linhagem germinativa ou a linhagem somática 
(herdada) 
o Mais de 97% dos portadores apresentam 
substituição de uma glicina por arginina 
no nucleotídeo 1138 do DNA (G1138A), 
que coincide com o domínio 
transmembranar do receptor do fator de 
crescimento fibroblástico 3 (FGFR3) 
o Outra mutação do tipo transversão de G 
à C na mesma posição 1138 (G1138C) 
leva à mesma substituição e acontece em 
cerca de 2,5% dos casos 
o Hipocondroplasia: Rizomelia causada por 
mutação C1620A no mesmo gene FGFR3 
• Genótipos e fenótipos (um dos pais deve ser 
acometido pela acondroplasia) 
o AA: Letal 
o Aa: Acondroplasia 
o aa: Indivíduo normal 
• Características: Sem deficiência mental, mas 
com membros curtos (rizomelia), cabeça de 
tamanho normal (desproporcional), testa 
saliente e pode haver também pés tortos ou 
outras anormalidades esquelética em 
membros 
Fibrose cística 
Doença autossômica recessiva que causa um distúrbio 
na secreção glandular (maior viscosidade da secreção) 
devido ao acometimento do gene CFTR, que passa a 
expressar uma proteína defeituosa, que retém Cl- na 
Marianna Lopes – Genética, 4° semestre FTC 
célula, juntamente com água, e assim o muco se torna 
espesso, o que pode levar a maiores chances de 
infecção 
• A mutação pode apresentar várias classes, isto 
é, acometem a proteína do gene CFTR de 
várias formas 
Neurofibromatose tipo I 
Doença que provoca o acúmulo e a deposição anormal 
de colágeno no tecido conjuntivo, que é bem visto na 
epiderme, mas se apresentam de forma benignas 
• Características: Podem apresentar manchas 
hiperpigmentadas (manchas café-au-lait) na 
pele ou tumorações, que também podem 
acometer a íris (nódulos de Lisch), e surdez 
• Gene acometido: Mutação no gene NF1 do 
cromossomo, que codifica a proteína NF, uma 
proteína que atua bloqueando a oncoproteína 
Ras 
o A mutação leva à atividade exagerada de 
Ras, que induz a transcrição e, com isso, 
aumenta a expressão de colágeno nos 
fibroblastos 
PENETRÂNCIA 
A penetrância é a porcentagem de indivíduos de uma 
população com um certo genótipo que exibem um 
fenótipo associado 
• Um certo genótipo pode não expressar seu 
fenótipo correspondente devido à ação genes 
epistáticos (inibitórios de outros genes) ou ao 
efeito ambientais (fenótipo = genótipo + 
fatores do ambiente) 
• Penetrância completa: Quando o gene produz 
o fenótipo correspondente sempre que 
estiver presente em condições de se expressar 
o Em 100 indivíduos com albinismo, 60 não 
expressão o fenótipo 
• Penetrância incompleta: Quando apenas uma 
parcela dos indivíduos com o mesmo genótipo 
expressa o fenótipo correspondente. 
o Em 100 indivíduos com polidactilia, 60 
não expressão o fenótipo 
EXPRESSIVIDADE 
Expressividade corresponde à maneira de expressão 
de um determinado alelo, isto é, os possíveis tipos de 
fenótipo 
• Uniforme: Ocorre se o alelo expressa sempre 
um único tipo de fenótipo, de fácil 
reconhecimento 
• Variável: Quando a expressão do alelo resulta 
no surgimento de vários padrões de fenótipos 
ou vários níveis de expressão 
Polidactilia 
A polidactilia, isto é, a existência de 6 dedos, é 
dominante sobre o número normal de dedos 
• Penetrância incompleta (60%): Nem todos os 
indivíduos com o genótipo da polidactilia 
manifestam o fenótipo correspondente (no 
caso em questão, apenas 60% o manifestam) 
• Expressividade variável: Alguns indivíduos 
possuem dedos extras em mãos e pés, mas 
outros são afetados somente em mãos ou pés, 
enquanto outros ainda, apenas em uma das 
mãos ou em um dos pés 
PLEIOTROPIA 
Alteração em gene que altera várias características 
• Síndrome de Marfan: Gene da fibrilina 
(proteína de tecido conjuntivo) gera uma série 
de efeitos sistêmicos, visto que o tecido 
conjuntivo está presente em várias partes do 
corpo 
o Problemas cardiovasculares e de visão 
o Tórax afundado e quadril largo 
o Dedos, brações e pernas longas 
• Anemia falciforme: Gene da beta-globina 
promove diversos efeitos, como problemas 
oftalmológicos, cardiovasculares e hepáticos