Alterações cromossômicas

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Marianna Lopes – Genética, 4° semestre FTC 
A L T E R A Ç Õ E S 
cromossomicas 
MUTAÇÕES 
Alterações no material genético, que ocorrem 
comprometendo a sequência de bases nitrogenadas, a 
estrutura ou a quantidade de cromossomos presentes 
na célula 
• Promovem a evolução, já que determinam 
aumento na variabilidade genética 
• Geralmente espontâneas, mas também 
podem ser induzidas caso haja exposição (ex. 
radiação) 
• Podem ser letais, silenciosas ou indutoras de 
anomalias/doenças 
Gênicas ou pontuais 
Comprometem a leitura correta das trincas de bases 
do código genético 
Genômicas ou cromossômicas 
Representadas por alterações na estrutura ou na 
quantidade total cromossômica 
• Universais: Mutações presentes em todas as 
células 
• Mosaicismo: Há mais de uma linhagem celular 
no indivíduo devido à perda anafásica nas 
células germinativas, sendo uma linhagem 
normal e outra mutada, e isso leva à 
variabilidade fenotípica, que é reflexo da 
proporção do grupo de células mutadas 
CROMOSSÔMICA - TIPO NUMÉRICAS 
Mutações causadas por não-disjunção (não separação 
dos cromossomos na meiose I ou II) ou perda anafásica 
(não separação de cromossomos nos polos opostos da 
células antes da divisão – anáfase) 
• Euploidias: Cariótipos aberrantes com adição 
de cromossomos em todos os pares, mutando 
todo cariótipo (incompatível com a vida) e 
esses problemas se concentram em fetos, que 
são abortados até o 6º mês de vida, e em 
células tumorais 
o Triploidia do tipo diandria (origem 
paterna) ou diginia (origem materna) 
o Tetraploidia 
• Aneuploidias: 1 ou 2 pares de cromossomos 
são atingidos, causando mal-formações e 
anomalias mais compatíveis com a vida 
Incidência 
A incidência é proporcional à idade materna, haja vista 
que o ovócito só segue da metáfase para a anáfase 
com a fecundação e, caso ele esteja “envelhecido”, as 
probabilidades de ocorrer uma mutação na anáfase é 
muito maior 
Aneuploidia – Nulissomia (2n - 2) 
Perda de um par inteiro de cromossomos, que é 
incompatível com a espécie humana (letal) 
Aneuploidia – Monossomia (2n - 1) 
Perda de um cromossomo, restando o outro do par 
Aneuploidia – Triissomia (2n +1) 
Acréscimo de um cromossomo no par 
Suspeita clínica 
• Alterações de crescimento e desenvolvimento 
(atraso no DNPM e deficiência mental), fácies 
dismórficas, malformações, baixa estatura e 
genitália ambígua 
• Natimortos e óbito neonatal 
• Infertilidade ou abortos recorrentes 
• Neoplasia (cariótipo de tecidos) 
• História familiar positiva de cromossomopatia 
Marianna Lopes – Genética, 4° semestre FTC 
• Gestação em mulher com idade elevada (> 35 
anos) 
CROMOSSÔMICA - ESTRUTURAIS 
Causados na prófase I da meiose, quando há quebra 
da junção dos cromossomos, causando fraturas e 
originando fragmentos (sem alterações quantitativas) 
• Transmitidas hereditariamente quando afeta 
células germinativas 
• Provoca formação de tumores quando afeta 
células somáticas 
Deleção 
Perda segmental do cromossomo (da extremidade ou 
ao longo do braço – 1 ou 2 quebras), perdendo 
também os genes contidos nele a depender do 
tamanho do segmento deletado, que é compatível 
com a vida pelo fenômeno de imprint, mecanismo de 
regulação gênica que permite a expressão de apenas 
um dos alelos parentais (expressão monoalélica) 
• 22% dos casos ocorrem em decorrência do 
portador ter seus dois pares de gene oriundos 
de um dos pais (dissomia uniparental paterna 
ou materna) 
Duplicação 
Adição repetida de um segmento cromossômico, 
gerando uma cópia extra (contrário da deleção), e é 
causada pelo crossing-over (translocação de pares 
homólogos) desigual em cromossomos desalinhados 
ou pela separação anormal a partir de uma 
translocação ou inversão balanceada 
• Menos danoso que as deleções: A síntese 
proteica do segmento em questão ainda é 
existente 
Translocação 
Troca de pedaços entre cromossomos não homólogos, 
provocando erros na leitura 
• Se fosse em cromossomos homólogos, seria 
crossing-over 
• Tipos 
o Balanceada: O número total de 
cromossomos não é alterado (46, XX ou 
XY, + t(7;9)) 
o Não balanceada: O número total de 
cromossomo é reduzido em 1 
o Robertsoniana: Translocação em 
cromossomos acrocêntricos (13, 14, 15, 
21 e 22) que se fundem próximo ao 
centrômero, tendo perda de braços p 
 4% das síndromes de Down (46, XX 
ou XY, rob(14;21), +21) 
Inversão 
Mudança na ordem de um segmento cromossômico, 
sendo ele invertido, o que interfere na formação 
original, trazendo consequências para o indivíduo 
Cromossomo em anel 
O cromossomo sofre duas quebras, perdendo os 
telômeros, e então as estruturas restantes se reúnem 
em uma estrutura circular (semelhante ao DNA de 
bactérias), que é raro, mas ocorre no crossing-over 
com homólogos (geralmente cromossomos sexuais) e 
essa situação não é compatível com a vida 
Isocromossomo 
Uma cromátide está ausente e faz com que o outro 
seja induzido a se duplicar e formar um cromossomo 
“normal” 
DIAGNÓSTICOS 
Métodos não invasivos 
• US obstétrica (exame morfológico do I 
trimestre – 11ª a 14ª semana): Detecta 
malformação fetal e anomalias anatômicas 
através da medida de transluscência nucal e 
outras marcações, além de estimar a idade do 
feto 
o Marcações principais: Comprimento 
cabeça-nádega (CCN), diâmetro 
biparietal (DBP), circunferência cefálica 
(CC) e comprimento do fêmur (CF) 
o Translucência nucal: Nível de translucidez 
subcutânea entre a pele e o tecido mole 
que recobre a parte alta da coluna (nuca), 
que é diretamente proporcional ao risco 
de desenvolvimento de certas síndromes 
(Down, Nooman, higroma cístico e 
cardiopatias) 
 2,5mm: Diferencia mulheres com 
risco maior 
 2,5-3,9mm: 3x mais chances 
 4,0-4,9mm: 18x mais chances 
 Acima de 5mm: 13% de aborto 
Marianna Lopes – Genética, 4° semestre FTC 
o Osso nasal: Atraso na ossificação é 
sugestivo de trissomias 
o Ecocardiograma com doppler do ducto 
venoso: Fluxometria 
• Marcadores bioquímicos: Triagem tripla no 
soro materno 
o Alfa-fetoproteína (AFP): Proteína fetal do 
saco vitelínico e do fígado 
o Beta-gonadotrofina coriônica (β-hCG): 
Produzido por trofoblastos 
o Estriol (uE3): Produzido pelas adrenais do 
feto e metabolizado pela placenta 
Métodos não invasivos 
• Amniocentese: Coleta do líquido amniótico 
através de uma agulha oca introduzida no 
útero com auxílio da US 
o Resultado: 2 a 3 semanas 
o Riscos: 0,2-0,5% de abortamento e 0,1% 
de deformidade em membros caso atinja 
o feto 
o Complicações: Aspiração do sangue 
materno (eritroblastose fetal), acidentes 
de punção, infecção materna, perda de 
líquido (induz prematuridade) e 
diagnóstico mais tardio 
• Coleta de amostras das vilosidades coriônicas 
(CAVC): Aspiração entre a 9ª a 12ª semana, de 
50mg do tecido trofoblasto fetal por via 
transcervical ou transabdominal 
o Cultura de curta duração (24h) 
o Resultado: 1 a 3 dias 
o Riscos: 1% de abortamento, visto que o 
tecido das vilosidades coriônicas é 
necessário para nutrição do feto 
• Cordocentese: Coleta de amostras (1-6ml) do 
sangue fetal do cordão umbilical para extrair 
linfócitos a partir da 16ª semana, podendo 
identificar anormalidades fetais previamente 
detectada por US quando há falhas nas 
culturas da amniocentese e CAVC 
o Cultura: Curta duração (2 a 3 dias) 
o Extração de DNA para diagnóstico de 
cromossomopatia, hemoglobinopatias e 
doenças hematológicas 
o Risco: 0,5% a 1% de abortamento 
o Complicação: Hemorragia no sítio da 
punção 
• Exames mais atuais de cariotipagem para 
diagnóstico de translocação robertsoniana: KV 
e aCGH 
o KV: 
o CGH-Array: Estuda todo o genoma de 
única vez, detectando alterações não 
vista no convencional (ex. mutações 
estruturais) 
SÍNDROMES TÍPICAS 
Síndrome de Down 
Trissomia do cromossomo 21 (47, XX ou XY, +21), 
podendo ser causada por mosaicismo ou translocação 
robersoniana (rob(14;21) + 21) 
• Malformação cardíaca congênita (defeito na 
septação ventricular com desviode sangue), 
que cursa com fadiga, congestão, taquipneia, 
ganho de peso, perda de apetite e sudorese 
o Presente em 1/3 dos paciente, mas cerca 
de 25% dos nativivos morrem antes do 
primeiro ano de vida 
• Deficiência mental: Apesar de inicialmente a 
criança não expor atraso no desenvolvimento, 
o quadro torna-se evidente no final no 1º ano 
de vida, podendo variar de leve a moderado 
• Demência precoce associada a achados 
neuropatológicos típicos do Alzheimer (ex. 
atrofia cortical, dilatação ventricular e 
emaranhados neurobrilares): Acomete quase 
todo paciente com síndrome de Down em 
várias décadas antes da idade típica para 
surgimento do Alzheimer na população geral 
• Estatura baixa (relacionada com GH) 
• Face dismórfica típica com ponte nasal plana, 
nariz e boca curtos, boca geralmente aberta 
com macroglossia e baixa implantação de 
orelhas, cujo aspecto é dobrado típico 
• Pregas epicânticas típicas em olhos (curtos e 
puxados) com manchas de Brushfield 
margeando a íris e fissuras palpebrais com 
inclinação ascendente 
• Braquicefalia com occípio plano e pescoço 
curto com pele frouxa na nuca 
• Mãos curtas e largas, frequentemente com 
uma única prega palmar transversal (“prega 
simiesca”) 
• Quintos dígitos encurvados (clinodactilia) e 
com dobra única 
• Hipotonia em RM 
• Atresia duodenal e fístula traqueoesofágica 
(facultativas) 
Marianna Lopes – Genética, 4° semestre FTC 
• Tendência à leucemia (15x maior) nos 
pacientes que sobrevivem ao período 
neonatal 
Síndrome de Edwards 
Trissomia do cromossomo 18 (47, XX, +18) com 95% 
dos conceptos são abortados espontaneamente e 80% 
são do sexo feminino (coincidência) 
• Malformações cardíacas 
• Olhos puxados 
• Fenda lateral (facultativa) 
• Orelhas malformadas e de implantação baixa 
• Esterno curto 
• Pés arqueados 
• Unhas hipoplásticas 
• Calcanhar proeminente 
• Punhos cerrados (2º e 5º dedos sobrepõem o 
3º e 4º) 
• Micrognastia (face pequena com queixo para 
dentro) 
• Hipertonia e pele amolecida com manchas 
• Inchaço abdominal (órgãos acoplados) 
Síndrome de Patau 
Trissomia do cromossomo 13 (47, XX ou XY, +13), que 
é uma síndrome grave e letal (50% dos portadores 
morrem no 1º mês) 
• Malformações intensas no SN, bem como 
cardíacas, urogenitais e de membros 
• Prosbócide (cíclope) 
• Orelhas malformadas 
• Fenda labial e palatina 
• Polidactilia em mãos e pés 
• Hipospadia (facultativa – orifício do pênis não 
centralizado na cabeça) 
Síndrome por duplicação do cromossomo 1 
Mutação atuante no segmento 31-22 do cromossomo 
1 (46, XX, dup(1p31-22)) 
• Testa grande 
• Má formação da arcada dentária e dos dentes 
(afilados) 
• Ponte nasal larga (olhos afastados) 
Síndrome de Prader-Willi 
Deleção do cromossomo 15 paterno (46, XX ou XY, 
del(15q11-13)) 
• Obesidade na adolescência com tendência a 
hipotireoidismo 
• Estrabismo e olhos com formato amendoado 
• Testa e ponte nasal estreita 
• Mãos e pés pequenos 
• Lábio superior delgado 
• Retardo mental leve 
• Hipotonia neonatal 
• Baixa estatura 
Síndrome de Agelman (riso) 
Deleção da região SPW/AS do cromossomo 15 
materno (46, XX, del(15q11-13)) 
• Disfunção neurológica (comprometimento) 
• Retardo mental grave e DNPM atrasado 
• Baixo tônus muscular (hipotonia) 
• Convulsões com crise de riso 
• Baixa estatura 
• Ausência de fala (monossilábicos) 
• Ponte nasal larga (olhos afastados) 
• Má formação na arcada dentária (dentes 
afilados) 
Síndrome do miado do gato 
Deleção do braço curto da região 15 do cromossomo 
5 (46, XX, del(5p)) 
• Choro semelhante ao miado do gato 
• Baixa implantação da orelha 
• Retardo mental 
• Microcefalia 
• Hipertelorismo 
• Pregas epicêntricas 
Síndrome do “Elmo” 
Deleção do braço curto do cromossomo 4 (46, XX 
del(4p)) 
• Nariz em elmo 
• Retardo mental 
• Testa grande 
• Olhos de telecanto 
• Ponte nasal larga e ampla (olhos afastados) 
• Microcefalia 
Marianna Lopes – Genética, 4° semestre FTC 
Síndrome do homem caranguejo ou siri 
Translocação balanceada entre o cromossomo 7 e o 9 
(46, XX ou XY, t(7;9)) 
• Fácie sindrômica com nariz em tapir, 
madarose, blefarite e pelos esparsos 
• Ectrodactilia em pés e mãos 
• Microdontia e hipodontia 
• Distrofia ungueal 
• Baixa estatura 
Síndrome de Pallister-Killian 
Caso de isocromosso, no qual o cromossomo 12 está 
ausente, induzindo a duplicação do existente (46 ou 
47, XX ou XY, + i(12p)) 
• Problemas no crescimento e deficiência 
mental aguda 
• Encurtamento desproporcional de membros 
• Desenvolvimento mínimo da linguagem e 
consequente surdez 
• Fissuras palpebrais direcionadas para cima 
• Faixas de hiper e hipopigmentação 
• Olhos puxados e mais distantes 
• Mãos largas e dedos curtos 
• Hipertelorismo ocular 
• Hipotonia muscular