AULA 3 - Interações Celulares e Citocinas

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IMUNOLOGIA – AULA 3
INTERAÇÕES CELULARES
Cada vez que uma resposta imunológica é necessária é preciso de um sinal inicial. Esse sinal inicial é dado pelo antígeno, que pode ser uma toxina bacteriana, a própria bactéria, um vírus, um fungo, etc. A partir do momento em que ele entra, as células se ativam e começam a liberar moléculas de comunicação e adesão (integrinas e selectinas). Cada classe de moléculas tem uma função específica: as interleucinas são de comunicação, as adesinas são de adesão, as integrinas fazem integração (adesão ao endotélio e matriz extracelular) e as selectinas ligam a estrutura bacteriana (carboidratos) e as moléculas de MCH 1 e 2.
TIPOS DE RESPOSTA
Os diferentes tipos de resposta são importantes porque existem diferentes tipos de patógenos, sendo em função de suas características que é determinada qual resposta usar. Apesar de terem mecanismos diferentes, elas podem agir em conjunto. Existem três tipos: fagocitose, celular e humoral. 
Quando uma célula é infectada por um vírus, ela fica em latência. Mas quando ela começa a exercer o seu metabolismo, o vírus se aproveita dele e as proteínas virais começam a ser expressadas. É aí que o sistema imunológico percebe a diferença. Para que o vírus saia, é necessário que a célula seja lesionada. Uma vez que fora da célula, começam a ser produzidos anticorpos contra ele na chamada resposta humoral. Ou seja, ela é mediada por anticorpos, enquanto a resposta celular é mediada por células T e desencadeada por patógenos intracelulares (vírus, alguns protozoários, fungos). A resposta extracelular é mediada por patógenos extracelulares (maioria das bactérias).
MACRÓFAGO
Ele é o principal fagócito, emitindo pseudopodos que internalizam a bactéria para então digerir e fazer exocitose. Esses detritos potencializam a resposta inflamatória. O macrófago sintetiza óxido nítrico para destruir patógenos internalizados. Quando ativado, ele libera interleucina-1, que é um sinal de comunicação e age no centro hipotalâmico da febre (eleva a temperatura corporal como primeiro sinal de alerta). Um excesso de óxido nítrico pode ser prejudicial, como no caso de uma septsemia (infecção generalizada). Esse excesso faz com que haja vasodilataçao sistêmica e chance de um choque hipotensivo. Os macrófagos são células apresentadoras profissionais. Uma vez que tenham internalizado o patógeno e o processado, eles entram num processo de maturação adicional onde se transforam em células dendríticas, que fazem a interface entre a imunidade inata e adaptativa (o polimorfonuclear, outro fagócito, não consegue fazer isso). Os macrófagos apresentam antígenos para os linfócitos TCD4 e TCD8. 
MHC
O fragmento que foi produzido pelo vírus segue para a superfície da célula infectada, no local chamado MHC. Essas moléculas são complexos principais de histocompatibilidade, ou seja, indicam ao sistema imunológico que tem algo errado. Ao ser expressado, o LT-citotóxico consegue perceber a diferença no MHC e destrói a célula, que pode ou não morrer. Quando o vírus é exposto, ele é fagocitado e posteriormente leva à produção de anticorpos. A resposta deve ser aguda, porque caso seja crônica há perda de função.
PROCESSAMENTO DOS ANTÍGENOS
Ao entrar na célula, o vírus usa a maquinaria dela para sintetizar as suas proteínas. Esses peptídeos se associam ao MCH de classe 1 e são destruídos pela célula TCD8 (ou citotóxica). A molécula de MCH é sintetizada no retículo periodicamente e dali segue para a membrana. Os antígenos extracelulares são internalizados pelo macrófago ou pelo neutrófilo, fazendo com que estes se tornem células apresentadoras de antígeno. No macrófago, os fragmento são expostos pelo MCH de classe 2. Por questões evolutivas, a MCH-2 está em todas as células de defesa. Quem percebe isso é o linfócito TCD4 (ou helper), que não é efetor e apenas colabora e sinaliza para o linfócito B que se transforma em plasmócito e sintetiza anticorpos.
CITOCINAS
Qualquer substância estranha ao entrar no corpo provoca uma resposta imunológica mediada por sinais liberados pelas citocinas. A primeira célula ativada é o macrófago, que engloba a partícula estranha e começa a sintetizar e liberar no meio essas proteínas chamadas citocinas. Elas têm baixo peso molecular (menos de 30 kiloDaltons) e podem ter efeitos benéficos ou maléficos. As citocinas ativam as vias de transdução de sinais no processo de sinalização, ou seja, alteram a expressão gênica resultando na expressão de receptores de superfície. Portanto, as citocinas aumentam a expressão de receptores nas células onde o antígeno pode se ligar, além de aumentar os receptores para a própria citocina. Embora pequenas e produzidas (numa resposta imunológica controlada) em pequena quantidade, elas se ligam aos seus receptores com altíssima afinidade. Apesar de consideradas proteínas, também são chamadas de imuno-hormônios porque modulam a resposta imunológica para mais ou para menos. Algumas citocinas favorecem a resposta inflamatória (pró-inflamatórias) e outras a inibem (anti-inflamatórias). 
AS CÉLULAS QUE MAIS PRODUZEM CITOCINAS SÃO MACRÓFAGOS E LT-HELPERS (TCD4).
AÇÕES DAS CITOCINAS
· Parácrina: A citocina é produzida por uma célula e age em outra. Por exemplo, quando ela é produzira pelo linfócito T-helper e age sobre o B.
· Autócrina: A citocina age sobre a própria célula que a produziu. Por exemplo, um macrófago que produz a IL-1 e esta age sobre ele mesmo.
· Endócrina: A citocina age no centro hipotalâmico, sendo mediado IL-1. Pode induzir febre, sendo o primeiro sinal de um processo inflamatório.
· Pleiotropia: Uma mesma citocina age sobre diferentes células e tem diferentes efeitos em cada uma delas. Por exemplo, o linfócito T-helper produz uma citocina que age no B, no tomócito e no mastócito. O linfócito se torna plasmócito e produz anticorpo ao sofrer ativação, proliferação e diferenciação, enquanto no timócito e no mastócito apenas é induzida a proliferação.
· Redundância: Uma ou mais citocinas agem sobre a mesma célula e exercem o mesmo efeito. 
· Sinergia: Duas citocinas exercem o mesmo efeito sobre a mesma célula. Por exemplo, o linfócito T-helper libera a IL-4 e a IL-5, as duas se somam nos seus efeitos e potencializam a ativação, proliferação e diferenciação do linfócito B. Como resultado, ele inverte a classe. Uma pessoa que tem alergia apresenta sinergia da IL-4 com a IL-5 sobre o linfócito B que faz uma inversão de classe e produção de IgE. 
· Antagonismo: Tem efeitos opostos. O linfócito TCD4 ativado produz a IL-4 e age como uma resposta pró-inflamatória. O IFN-gama, como modulador, bloqueia a inversão de classes. 
REPOSTAS FISIOLÓGICAS
As citocinas induzem respostas imunes celulares e humorais. Algumas podem agir na medula óssea regulando a hemopoese. 
PERFIL DE CITOCINAS DAS CÉLULAS T
Dependendo do perfil da citocina, ela ativa uma ou outra população de células dependendo do contexto que o macrófago reconheceu o agressor. Os LT-helpers são subdivididos em duas populações:
· Th1: Ativa LT-citotóxico, sendo responsável por estimular a resposta de citotoxicidade que atua em patógenos intracelulares. 
· Th2: Auxilia na produção de anticorpos.
QUADROS RELACIONADOS
Bactérias gram-negativas liberam toxinas que causam o choque séptico bacteriano. A potência dessas bactérias em provocar doenças é tão grande que elas produzem uma resposta intensa no organismo e, com isso, há liberação de citocinas. Isso age de maneira sistêmica. O paciente apresenta uma hipotensão importante, febre, diarreia, coagulação intravascular disseminada. As toxinas das bactérias e câncer levam a produção de IL-1 e TNF.
TERAPIA COM IFN
Serve para tratar infecções com vírus da Hepatite B e C, infecção pelo vírus da cori meningite linfocítica, sarcoma de kaposi (juntamente com AIDS), esclerose múltipla. O interferon purificado tem menos efeitos colaterais, mas ainda há indisposição parecida com uma gripe. Esses efeitos podem ser tratados com algum anti-inflamatório. 
· IFN-alfa: HBV, HCV, CML, Kaposi.
· IFN-beta: Esclerose múltipla.
· IFN-gama:Doença granulomatosa crônica.
SINAIS PARA ATIVAÇÃO DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA 
Um patógeno extracelular sofre endocitose e fragmentação, sendo esse fragmento no retículo endoplasmático unido ao MCH-2. Pela vesícula de transporte, ele é exteriorizado e expresso na membrana. Isso é feito por macrófagos ou células dendríticas. O linfócito TCD4 reconhece o antígeno e começa a emitir sinais para a produção de anticorpos. O patógeno intracelular usa a maquinaria da própria célula para expressar sua proteína. Os fragmentos peptídicos se ligam a molécula de MCH-1 e vai para a membrana. Nesse momento, essa célula se porta como uma célula apresentadora de antígeno. Nesse caso, o linfócito TCD8 é ativado e faz a lise dessa célula infectada através da liberação dos seus grânulos.