Antiinflamatórios esteroidais e não esteroidais

Prévia do material em texto

Farmacologia
Antiinflamatórios esteroidais e não esteroidais
O processo inflamatório envolve dois eventos:
- Eventos vasculares: vasodilatação e aumento da
permeabilidade vascular.
- Eventos celulares: mecanismos para que as células do
processo inflamatório cheguem ao local e passem do
vaso paro o tecido.
O principal mediador químico do processo inflamatório é
a prostaglandina. Prostaglandina e leucotrienos fazem
quimiotaxia, adesão, ativação do leucócito,
vasodilatação e permeabilidade vascular aumentada.
Num processo inflamatório tem dor, edema e pode ter
febre devido a estes mediadores.
Cascata do ácido araquidônico
Célula sofre agressão, ativa a fosfolipase A2 que irá
liberar o ac. araquidônico para o citoplasma, ele é um
fosfolipídio de membrana. Em seguida, quando ele está
no citoplasma ele sofre ação de 2 enzimas
citoplasmáticas COX e LOX; COX é a enzima que usa
como substrato ac. araquidônico e produz
prostaglandina, prostaciclina e tromboxano; LOX atrai
os leucócitos para o local do processo inflamatório.
As prostaglandinas são responsáveis pela vasodilatação
e aumento da permeabilidade vascular, sem ela não tem
inflamação; tromboxano faz vasoconstrição e aumento
da agregação plaquetária; prostaciclina causa
vasodilatação e diminuição da agregação plaquetária.
O ácido araquidônico também sofre a ação de LOX e
ela libera substâncias conhecidas como leucotrienos
que tem como principal função a quimiotaxia - atrair
leucócitos para o local que está sendo agredido.
COX1: é constitutiva e fisiológica.
COX2: cicloxigenase induzida, aparece quando tem
processo inflamatório
Ácido acetilsalicílico (AAS) - aspirina
Pertence ao grupo de fármacos antiinflamatórios não
esteroidais, tem propriedades analgésica e
antiinflamatória. Inibição irreversível da enzima
cicloxigenase.
A aspirina inibe a ciclooxigenase e inibe tanto a COX1
quanto a COX2, por isso quando tomamos
antiinflamatórios temos efeitos colaterais > visto que ele
inibe também uma enzima constitutiva (COX1) que tem
funções fisiológicas, não somente a COX2 que é
induzida aparecendo somente no processo inflamatório.
* Inibindo a COX 1 leva a efeitos colaterais pois ela é
constitutiva → ela atua na produção de muco do
estômago, se ela é inibida não tem muco → lesão
gástrica pelo ac. clorídrico
Mecanismos da dor inflamatória
O processo inflamatório facilita a ação dos estímulos,
diminui o limiar de excitabilidade dos receptores de dor.
Se houver um estímulo doloroso, tem os receptores de
dor e são enviados por fibras chegam na medula na
região dorsal até que tenha o estímulo de dor.
Hiperalgesia: nociceptores ficam sensíveis aos
estímulos que causam dor.
Liberou ac. araquidônico, em uma parte da via ele sofre
ação da COX - 1 e 2. A COX 1 é constitutiva, produz
prostaglandina que tem algumas funções fisiológicas
principais - citoproteção gastrointestinal, agregação
plaquetária e função renal. Quando tem um estímulo a
célula também produz COX2 que é induzida - ela
aumenta muito a prostaglandina, começa a ter proc.
inflamatório - dor e febre. Quando induz o proc.
inflamatório, inicialmente ocorre os eventos vasculares -
a COX2 induzida no vaso começa a produzir
prostaciclinas que inibe a agregação plaquetária.
Fármacos que inibem a atividade da cicloxigenase
(COX)
Antiinflamatórios não esteroidais - AINEs
A potência dos AINEs varia com a meia vida plasmática,
com dose e ação sobre a COX1 e COX2.
AINEs: inibem a COX1 e COX2 - ao mesmo tempo em
que reduz o processo inflamatório também retira a COX
1 que é fisiológica, consequentemente tem-se muita dor.
Fármacos que inibem a síntese da cicloxigenase
(COX)
Antiinflamatórios não esteroidais - AINEs
- Inibidores não seletivos para COX 2 (age na COX 1 e
2) > ibuprofeno, diclofenaco, nimesulide, tenoxicam. O
maior problema pode ser no rim e estômago se usado
cronicamente.
- Inibidores seletivos para COX 2 (coxibes) >
etoricoxibe, celecoxibe, meloxicam - eles causam
problemas cardiovasculares. Tem maior benefício que
seria minimizar as complicações gastrintestinais
associadas ao uso crônico dos AINES. O uso crônico
dos coxibes pode aumentar o risco de eventos
cardiovasculares como infarto do miocárdio, AVE,
hipertensão arterial e falência cardíaca.
Toda vez que tem uma lesão no vaso, ele começa a
expor colágeno para que a plaqueta vá se ligando. O
tromboxano permite a alteração nos receptores da
própria plaqueta e faz com que tenha agregação
plaquetária. Endotélio do vaso sanguíneo é primeiro
lugar que vai desestabilizar num processo inflamatório >
produção de prostaciclina, prostaglandina -
desagregação plaquetária. Quando tomamos um
antiinflamatórios que inibe COX1 e COX2 estão em
equilíbrio; se toma um anti inflamatório seletivo para
COX 2 que inibe somente a COX2, inibe a produção de
prostaciclina que é um desagregador plaquetário >
aumenta o risco das doenças cardiovasculares.
se tomar um coxibe → só inibe a cox 2 → inibe a
produção de prostaciclina→ inibe efeito de
desagregação → aumenta a agregação plaquetária pois
só tem COX 1 que fica fazendo agregação plaquetária
----> aumento risco de formação de trombos
Drogas anti inflamatória não-esteroidais (AINEs)
É um grupo heterogêneo, porém com determinados
efeitos terapêuticos e colaterais em comum. São drogas
semelhantes a aspirina ou antiinflamatórios não
esteroidais.
Efeito terapêutico desejado: antiinflamatorio (modifica a
formação do edema), analgésico (redução de certos
tipos de dor) e antipirético (diminui a resposta febril)
Modo de ação: Inibição irreversível da COX: a duração
de ação da aspirina é determinada pela taxa de síntese
de nova COX
Outros AINES: Ácidos que funcionam
como inibidores competitivos da COX
Paracetamol
Tem efeito analgésico, antipirético mas o efeito
antiinflamatório é reduzido em relação ao edema
É um AINE que causa menos efeitos colaterais
gastrintestinais
Efeitos adversos: hepatotoxico, super dosagem aguda
(6g ou mais por um pequeno período de tempo).
Antídoto do paracetamol: acetilcisteína - ele age na
mesma enzima, deslocando e diminui a quebra do
paracetamol na substância que é hepatotóxica.
Dipirona
Também está dentro da classe dos AINEs.
Efeitos adversos: agranulocitose, queda acentuada dos
granulócitos.
Efeitos colaterais: 1 - sobre as plaquetas - inibe a
agregação plaquetária; função plaquetária é
prejudicada porque AINES inibem a formação de TXA2
pelas plaquetas e isso contribui para a tendência de
aumento do tempo de sangramento. A aspirina é o mais
potente.
2 - sobre a mucosa gástrica - PGs
gástricas, especialmente PGI2 e PGE2, servem como
agentes citoprotetores da mucosa gástrica. aumentam o
fluxo sangüíneo na mucosa e promovem a secreção de
muco citoprotetor
3 - sobre os rins: efeitos dos AINES sobre a
arteríola renal aferente
4 - sobre o fígado: hepatotoxicidade:
metabólitos tóxicos formados a partir da
biotransformação de certos AINES.
Por que não devemos prescrever AINES, principalmente
o AAS, para pacientes com suspeita de dengue?
R:
Derivados dos ácidos propriônicos
Ibuprofeno, Naproxeno, Cetroprofeno
O cortisol é um esteróide produzido a partir da molécula
de colesterol. Uma de suas funções é aumentar a
glicemia, qualquer condição de estresse físico ou mental
libera cortisol que aumenta a glicose e libera energia >
resposta fisiológica. Ele interfere em 3 órgãos: fígado,
tecido adiposo e músculo estriado esquelético. Ele
aumenta a glicose através de dois processos:
glicogenólise e neoglicogênese.
O cortisol obedece o ritmo circadiano - tem um pico de
manhã e por volta das 4h tem um pico um pouco menor.
Toda situação de estresse físico ou mental também é
liberado o cortisol. O ritmo circadiano, sistema límbico,
dor e citocinas estimulam o hipotálamo.
O cortisol é chamado de anti inflamatório endógeno.
Anti inflamatórios esteroides
Mecanismo de ação:
O receptor do cortisol pertence a uma superfamilia dos
receptores nucleares. Ele entra na célula, liga ao
receptor e essa ligação receptor + cortisol faz com que
ele migre até uma parte do núcleo. Uma vez que tem
essa ligação como receptor ele regula a transcrição de
alguns genes alvo.
Receptor dos glicocorticóides
- proteína com duas isoformas (a e b)
- domínio c-terminal
- domínio antigênico N-terminal, especificidade na
regulação da transcrição
O cortisol está sempre ligado a uma proteína
transportadora, quando está livre atravessa a
membrana e se liga no receptor de glicocorticoide que
está parado no citoplasma ligado a uma proteína
chamada HSP 90. Quando se liga no receptor tem
alteração molecular, onde as proteínas são liberadas e o
receptor+glicocorticóide migram para o núcleo da célula.
Quando este hormônio ou medicamento + receptor liga
a sequências específicas do DNA pode promover ou
inibir a transcrição gênica. Impedem a transcrição
gênica de proteínas sinalizadoras do processo
inflamatório.
Transativação de genes anti inflamatórios: é quando vai
ligar um pedaço do DNA e estimula a transcrição de
algumas proteínas. Produz-se proteínas
anti-inflamatórias.
O primeiro mecanismo de ação de um antiinflamatório
esteroidal é a transativação - estimula a produção de
proteínas anti inflamatórias.
Transrepressão de genes pró-inflamatórios:
glicocorticoide liga ao receptor, solta as proteínas e ele
migra para o núcleo, bloqueia fatores de transcrição em
consequência diminui a transcrição de proteínas
pró-inflamatórias.
Fator nuclear NfKb e proteína de ativação são os
principais.
Mecanismo de ação dos glicocorticóides
Efeitos dos Glicocorticóides Anti-inflamatórios e
Imunossupressores
- Supressão de citocinas inflam., quimiot. e molec. de
adesão
- Inibição da função dos macrófagos teciduais e células
apresentadoras de Atg
- Redução de Prostaglandinas e leucotrienos, inibição
da fosfolípase A2,
- Redução da expressão da COX 2
- Inibição da degranulação dos mastócitos (diminuição
de histamina)
- Diminuição da produção de Atc
Efeitos dos glicocorticóides
- Efeitos metabólicos: Gliconeogênese, glicogenólise,
hiperglicemia, + insulina, Proteólise, lipólise e
Redistribuição da gordura corporal (pescoço de búfalo).
- Efeitos catabólicos e anti-anabólicos : diminuição da
massa muscular, pele mais fina, osteoporose, atraso de
crescimento
- Balanço hidro-electrolitico (túbulos distais e ductos
coletores): reabsorção de Na+ e excreção de K+ e H
- Efeitos cardiovasculares: Hipertensão arterial devido a
maior reatividade vascular aos vasoconstritores
- Efeitos sobre o músculo esquelético: Fadiga, fraqueza
muscular
- Efeitos sobre o SNC (Alt. do comportamento, euforia,
insônia, ansiedade, psicose, depressão..)
- Efeitos hematológicos: diminuição de linfócitos,
eosinófilos e monócitos circulantes
- Supressão do eixo hipotálamo-hipofisário (> 2
semanas)
- Risco de úlcera péptica
Indicações terapêuticas dos glicocorticóides
- Reações Alérgicas (asma, urticária, rinite)
- Colagenoses
- Patologia ocular (uveíte aguda, coroidite)
- Doenças inflamatórias intestinais
- Doenças hematológicas (anemia hemolítica, PTI,
mieloma, leucemia)
- Patologia osteoarticular (artrite, bursite, tenossinovite)
- Doenças neurológicas (edema cerebral)
- Transplante de órgãos
- Doença pulmonar (asma brônquica, sarcoidose)
- Doença renal (sind. nefrótico)
- Dermatoses