Antidepressivos e Transtorno Depressivo

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Antidepressivos
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o	Transtorno depressivo
· Episódios depressivos são caracterizados por:
· Humor deprimido/triste
· Preocupação pessimista
· ↓ do interesse pelas atividades normais
· Alentecimento e falta de concentração
· Insônia/↑ do sono
· 
Perda/ganho de peso
· ↓ libido
· Sentimento de inutilidade
· Ideias suicidas
· Hipóteses biológicas para depressão
· Monoaminérgica
· Descoberta de fármacos que ↑ a [monoaminas] na fenda sináptica, observou-se que os pacientes tratados com ele, começavam a ter maior resposta ao
tratamento
· Existe componentes biológicos alterados que levam a quadros depressivos
o Neurotransmissores em vesículas nos receptores pré-sinápticos que vão para fenda → liberação → ação no pós (NEUROTRANSMISSÃO) → recaptação no pré, trazendo novamente para dentro para refazer a neurotransmissão quando necessário (RECAPTAÇÃO) ou se ligam a receptores que vão regular a ação de serotonina para parar a ação (EFEITO SEMELHANTE A FEEDBACK)
· A diminuição dos neurotransmissores ocorre por múltiplos fatores, como uso de drogas, defeitos genéticos
· Alterações de receptores
· Hipersensibilidade dos receptores monoaminérgicos que, por feedback, ↓ síntese e liberação neurotransmissores
· Depressão poderia resultar da disfunção do número e da sensibilidade dos receptores
· Neurotrófica
· Baseia-se na ↓ de Fator neutrófico derivado do cérebro (BDNF) responsável por:
· Plasticidade neuronal
· Neurogênese
· Influência na sobrevida neuronal
· No paciente com depressão, possivelmente, há um distúrbio/↓ do BNDF → plasticidade inadequada/neurotransmissão alterada
· Muitas vezes ele ↑ como mecanismo celular para tentar sobreviver
· Anormalidade no eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenais
· TDM está associado a níveis ↑ de cortisol. Não supressão do ACTH
· Importância não bem esclarecida
OBS: Disfunção tiroidiana, deficiência de estrogênio (pós-parto, climatério), deficiência de testosterona
Classificação
· Tricíclicos (ADT) e inibidores da monoamino oxidase (IMAO) – 1ª geração/tipicos – e de 2ª geração
· ADT
· Resultam da modificação do anel fenotiazínico
· Imipramina, primeiro e principal representante, possui estrutura parecida com clorpromazina
o	Relação estrutura e atividade
· Aminas terciárias (imipramina) são potentes inibidores da recaptação da serotonina e as secundárias mais potentes bloqueadoras da recaptação de noradrenalina
· Na prática, essa diferença é menos importante pq as aminas terciarias são desmetiladas em secundárias, havendo inibição da recaptação de ambos os neurotransmissores
· ½ de 20-30 h, sendo alcançado estado de equilíbrio plasmático (VER SLIDE DEFINIÇÃO) de 5 T½, isto é, uma semana ou mais
· 5 R’s: No momento que o paciente tem sintomas agudos, começa o tratamento; ele começa a melhorar, mas pode ter outro episódio (não fica imune a novos episódios depressivos → ineficácia de tratamento por achar que remédio não teve efeito)
· No momento que começa o uso dos antidepressivos, pode acontecer ↓ dos receptores nos pós-sinápticos → dessensibilização ou infrarregulação
o	Toxicidade
· SN: hipomania, mania, psicose, sonolência, sedação, insônia agitada, tremor, crise convulsiva
· SNA: efeitos anticolinérgicos
· Aparelho cardiovascular: taquicardia, hipotensão ortostática, distúrbio de condução, morte súbita
· Outros: icterícia colestática, sudorese excessiva
· IMAO
· Eficácia equivalente aos tricíclicos, mas menos uso por ter muita toxicidade (crise hipertensiva) e importante interação com alimentos
· Inibem de maneira não seletiva e irreversível MAO-A e MAO-BA, presentes no catabolismo de monoaminas
· Inibidores da recaptação de serotonina (ISRS)
· Em 1988, surgiu nova classe de antidepressivos, inicialmente pela fluoxetina e, em seguida, por paroxetina, citalopram, sertralina, venlafaxina, fluvoxamina
· Possuem T½ longa permitindo dose diária, contribuindo para adesão ao tratamento
· Possuem ação seletiva que bloqueia recaptação serotonina nos receptores 5-HT1, 5-HT2 e 5-HT3, ↑ [serotonina] na fenda sináptica
· Tem pouca afinidade pelos receptores histamínicos, α1-adrenérgicos e muscarínicos
· Não causam efeitos cardiovasculares – LIVRES DE EC ANTICOLINÉRGICOS
o	Efeitos colaterais
· Bloqueio 5-HT2: insônia, irritabilidade, retardo ejaculação, disfunção erétil, anorgasmia, ↓ libido, agravação de sintomas depressivos
· 5-HT3: náuseas, vômitos, diarreias, embotamento das capacidades intelectuais de concentração
· Súbita retirada de ISRS podem precipitar síndrome de abstinência: tontura, cefaleia, nervosismo, náuseas e insônia
· Bupropiona
· Parece agir por mecanismos múltiplos
· Melhora neurotransmissão noradrenérgica e dopaminérgica pela inibição da recaptação
· Pode envolver liberação de NA e DA
· Pode ter alterações sono
· Usa para depressão, cessamento do tabagismo, TOC
· Pode melhorar sintomas do déficit de atenção e TDAH
· Usado sem aprovação para dor neuropática e perda peso
· Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina
· São medicamentos não tricíclicos: venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina e milnaciprano
· Usados para tratamento depressão, transtornos de ansiedade e dor (fibromialgia)
· Venlafaxina: potente inibidor de recaptação da serotonina
· Náuseas comuns (25% pacientes), cefaleia, tontura, boca seca, sonolência/insônia, sudorese, constipação, anorexia e disfunção sexual
· Em doses ↑ pode causar depressão
· Em pacientes bipolares pode desencadear virada maníaca
· Antagonistas dos receptores serotonina
· São antidepressivos eficazes, embora maioria dos agentes também afete outras classes de receptores
· Representantes: trazodona, nefazodona, mirtazapina
· Trazodona: bloqueia 5-HT2 e receptores α1-adrenérgicos
· Mirtazapina: bloqueiam potentemente os receptores H1, menos potente a ação em receptores 5-HT2 e 5-HT3, têm alguma afinidade α1-adrenérgico
· Pode ser usado em depressão associada à anorexina
· Mirtazapina pode ter priapismo
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