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NOEMI ANDRADE 1 MECANISMO FISIOLÓGICO DE PRODUÇÃO DA BILIRRUBINA (DA PRODUÇÃO ATÉ A EXCREÇÃO A bilirrubina é um pigmento que derivado do grupo heme (originário da hemiglobina dos eritrócitos). Com isso o metabolismo da bilirrubina pode ser subdividido em captação, armazenamento, conjugação e secreção hepática, na qual se encontram enzimas cujas atividades podem ser alteradas causando processos patogênicos. Formação e transporte A principal fonte de bilirrubina é o grupo Heme que estão em hemácias senescentes (àquelas que já cumpriram sua meia vida) e outras duas fontes são duas enzimas catalase e P450 contidas nos hepatócitos e a mioglobina que está contida no miocito. Então, tudo se inicia no baço onde teremos o sistema fagocítico mononuclear que será contido por macrófagos e monócitos. As hemácias senescentes chegam no baço e logo são fagocitadas por macrófagos ou monócitos dentro dessas células, o grupo HEME por meio da enzima hemo-oxidase se transformando em BILIVERDINA + Ferro, CO e Globina. OBS: Muitas hemácias se autodestroem no baço. A Biliverdina será processada por outra enzima chamada de biliverdina redutase e aí vai ser transformada na bilirrubina não-conjugada ou também chamada de bilirrubina indireta. Metabolismo Hepático A Bilirrubina indireta vai para a corrente sanguínea no Baço, e ligada a albumina ela vai até Fígado onde ela será captada pelos hepatócitos e vai para o retículo endoplasmático e lá ela sera transformada em bilirrubina direta. Com isso, a bilirrubina direta vai para nossa vesícula biliar onde será armazenada e aos poucos será liberada no nosso intestino e essa bilirrubina direta vai ser processada por meio das bactérias da nossa flora intestinal e vai se transformar em urobilinogênio. O urobilinogênio terá dois caminhos: ou ele será degradado e reabsorvido para a corrente sanguínea sendo processado e eliminado via renal, ou ele ficará no próprio intestino onde será oxidado e sendo transformado em estercobilinogênio (fezes). Resumindo... Então a bilirrubina é metabolizada 4 etapas como a de produção onde teve a produção da bilirrubina não conjugada (indireta), a 2ª etapa sera a de transporte o qual a bilirrubina indireta foi transportada com NOEMI ANDRADE 2 ajuda a albumina até o fígado, 3ª etapa é a de conjugação na qual a bilirrubina indireta foi transformada em bilirrubina direta e a 4ª etapa que é a excreção que pode ser por via renal ou das fezes. EM OUTRAS PALAVRAS O hepatócito desempenha um papel primordial no metabolismo da bilirrubina, e três fases básicas são reconhecidas. Sendo que a terceira (excreção) parece ser a que limita a velocidade do processo, e é a mais suscetível quando ocorre dano na célula hepática. 1. Captação: A bilirrubina não conjugada ligada à albumina chega ao hepatócito e se dissocia, penetrando a célula e ligando-se a proteínas citoplasmáticas (de forma a impedir seu retorno ao plasma). 2. Conjugação: A bilirrubina não conjugada é insolúvel em água e precisa ser convertida num derivado hidrossolúvel, para que possa ser excretada do hepatócito para a bile no citoplasma do hepatócito. Logo ocorre a conjugação da bilirrubina com o carboidrato glucoronídeo, realizada pela enzima glicuronil- transferase. Ao ser conjugada, a bilirrubina passa a ser chamada de bilirrubina direta ou conjugada. 3. Excreção para a Bile: A bilirrubina conjugada precisa sair do hepatócito e ganhar os canalículos biliares. Ação que depende de ATP, por isso, constitui a etapa limitante do metabolismo da bilirrubina, e é a primeira a ser afetada ao haver distúrbio do hepatócito. Qualquer alteração desta etapa significa acúmulo de bilirrubina direta no hepatócito, que então “regurgita” de volta para o plasma. FASE INTESTINAL A Bilirrubina Direta (BD) excretada pelo hepatócito ganha os canalículos, dúctulos e ductos biliares, juntamente com os outros componentes da bile. A bile é secretada e armazenada na vesícula biliar seu destino é ser eliminada na luz do duodeno, pela papila de Vater. Após o seu aparecimento na luz intestinal, a bilirrubina direta pode seguir dois caminhos: ser excretada nas fezes ou ser metabolizada em urobilinogênio (maior parte). No intestino grosso, 50% da bilirrubina conjugada é convertida em urobilinogênio (altamente hidrossolúvel) pelas bactérias intestinais no cólon ascendente. Uma pequena parte do urobilinogênio é reabsorvida pela mucosa intestinal de volta ao fígado e corrente circulatória de onde é excretada pelos rins através da urina em quantidade que não excede 4 mg/dia. NOEMI ANDRADE 3 OBS: Todo exame de urina (EAS) apresenta positividade para urobilinogênio mas não para bilirrubina! Após exposição da urina ao ar, o urobilinogênio se oxida em urobilina nas fezes e após oxidação, transforma-se em estercobilina que contribui para as colorações características da urina e das fezes. Parte do urobilinogênio que chega ao fígado é excretado novamente na bile. Nas situações em que a excreção hepática está aumentada (ex: produção exagerada de bilirrubina ➜ hemólise) os níveis de urobilinogênio urinários podem subir muito, tornando a urina um pouco mais escura. Nas situações em que a secreção hepatobiliar estiver reduzida (hepatite, colestase), ou quando a flora bacteriana estiver suprimida (uso de antibióticos), os níveis de urobilinogênio fecais tendem a estar baixos, e as fezes tendem a ficar claras (hipocolia ou acolia fecal). EXCREÇÃO RENAL Em condições normais, a bilirrubina não é detectável na urina por métodos convencionais. A BI, por estar fortemente ligada à albumina (e por ser insolúvel em água), não é filtrada pelo glomérulo normal. A BD, nas condições em que circula no sangue, é filtrada no glomérulo e acaba aparecendo na urina. OBS: A hiperbilirrubinemia direta acarreta bilirrubinúria! SEMIOTÉCNICA E EXAMES COMPLEMENTARES ANAMNESE A história clínica completa é, talvez, a parte mais importante da avaliação do paciente com icterícia de origem desconhecida. Considerar o uso de ou a exposição a qualquer substância química ou medicamento, quer prescritos pelo médico, quer adquiridos sem prescrição, utilização de medicinas complementares ou alternativas, (p. ex., fitoterápicos e compostos vitamínicos), ou outros medicamentos, como esteroides anabolizantes. Deve ser cuidadosamente inquirido sobre possíveis exposições parenterais, como transfusões, uso de drogas intravenosas e intranasais, tatuagens e atividade sexual. São importantes história de viagem recente, exposição a pessoas ictéricas, a alimentos possivelmente contaminados, exposição ocupacional a hepatotoxinas, consumo de álcool, duração da icterícia e presença de quaisquer sinais ou sintomas associados, como artralgias, mialgias, exantema, anorexia, perda ponderal, dor abdominal, febre, prurido, bem como alterações na urina e nas fezes. Embora nenhuma dessas últimas manifestações seja específica de qualquer distúrbio, qualquer uma delas pode sugerir um diagnóstico em particular. NOEMI ANDRADE 4 História de artralgias e mialgias antecedendo a icterícia sugere hepatite, seja viral ou medicamentosa. A icterícia associada a início súbito de dor intensa no quadrante superior direito e calafrios sugere coledocolitíase e colangite ascendente. Icterícia no recém-nato: leva a pensar nas formas hereditárias e anomalias do desenvolvimento das vias biliares. Adulto jovem: são mais comuns processos infecciosos agudos e crônicos do fígado e vias biliares: o Mulheres de meia-idade: sugerem cirrose biliar primária o Homens em torno dos 10 a 40 anos associados a febre e calafrios: despertam a suspeita de colangite esclerosante primária. Pacientes que se encontram além dos 40 a 50 anos, referindo dor abdominal cursando febre ou não e astenia, tornase necessário pensar em doença neoplásica malignaEXAME FÍSICO Avaliação geral: deve incluir o estado nutricional do paciente. Emaciação dos músculos temporais e proximais: sugere doenças prolongadas, como câncer de pâncreas ou cirrose. Estigmas de doença hepática crônica (incluindo aranhas vasculares, eritema palmar, ginecomastia, cabeça de medusa, contraturas de Dupuytren, aumento da glândula tireoide e atrofia testicular): são comumente observados na cirrose alcoólica avançada (de Laennec) e, às vezes, em outros tipos de cirrose. Linfonodo supraclavicular esquerdo aumentado (nódulo de Virchow) ou linfonodo periumbilical (nódulo da irmã Maria José) sugerem câncer abdominal. Distensão venosa jugular (sinal de insuficiência cardíaca direita): faz pensar em congestão hepática. × Nos casos de cirrose avançada, é possível encontrar derrame pleural à direita em pacientes sem ascite clinicamente evidente. Exame do abdome: deve avaliar tamanho e consistência do fígado, se o baço está palpável e, portanto, aumentado, e presença de ascite. • Pacientes com cirrose: podem ter aumento do lobo hepático esquerdo, percebido abaixo do processo xifoide, e aumento do baço. • Fígado nodular nitidamente aumentado ou a evidência de massa abdominal sugerem câncer. • Identificação de fígado aumentado e doloroso indica hepatite viral ou alcoólica, processo infiltrativo, como amiloidose, ou, com menor frequência, congestão hepática aguda secundária à insuficiência cardíaca direita. • Dor intensa no quadrante superior direito com suspensão da respiração à inspiração (sinal de Murphy) sugere colecistite. • Ascite na presença de icterícia aponta para cirrose ou câncer com disseminação peritoneal. EXAMES LABORATORIAIS Nas icterícias colestáticas, há hiperbilirrubinemia à custa da fração conjugada, e esta é acompanhada de aumento dos níveis séricos das enzimas canaliculares, fosfatase alcalina, gamaglutamiltransferase e 5- nucleotidase. Na presença de lesão hepatocelular, há elevação das aminotransferases, diminuição da atividade de protrombina e hipoalbuminemia. A leucocitose é frequente nas colangites e neoplasias. O colesterol sérico total está elevado nas colestases extra-hepáticas e diminuído nas icterícias hemolíticas. NOEMI ANDRADE 5 Pode-se observar algumas alterações metabólicas e hematológicas como: hiperglicemia, hipertrigliceridemia, hiperuricemia; hipocalcemia, hipomagnesemia e hipofosfatemia (desnutrição); ácido fólico reduzido, anemia macróbia, plaquetopenia, leucocitose com desvio a esquerda e hipergamaglobulinemia policlonal. EXAMES DE IMAGEM O ultrassom (US) é o primeiro exame a ser solicitado, sendo esclarecedor nas síndromes ictéricas. Trata- se de método não invasivo, de fácil execução e ausente de complicações. Tem também ultrassonografia endoscópica, útil principalmente no diagnóstico e estadiamento de tumores de colédoco e na detecção de pequenos tumores dos canais biliares, pâncreas e da papila de Vater. A TC permite definir com maior precisão lesões parenquimatosas presentes no fígado, vesícula biliar e pâncreas. A colangiografia por ressonância nuclear magnética (CRM), método não invasivo, fornece imagens similares às obtidas pela colangiografia endoscópica retrógrada ou transparieto-hepática, sem que seja necessário uso de contraste oral ou intravenoso. Tem sensibilidade de diagnóstico de coledocolitíase variando entre 71 e 100% e importância na identificação de estenoses não inflamatórias do dueto biliar comum, colelitíase, tumores pequenos do pâncreas, colangiocarcinoma, ampulites, tumores de papila de Vater, estenoses inflamatórias de colédoco terminal. Colangiografia transparieto-hepática (CTPH) representa método invasivo, não isento de risco, voltado à punção percutânea da árvore biliar, através de agulha de Chiba, com injeção de contraste. Indicada nos casos em que há dilatação das vias biliares intra-hepáticas, sobretudo quando dispostas acima do hilo hepático, permitindo definir o local e a natureza da obstrução. Colangiografia endoscópica retrógrada (CPER) é realizada através da injeção de contraste na via biliar após cateterização da papila de V ater por via endoscópica. Tem indicação no diagnóstico diferencial da colestase, da dor abdominal alta de origem desconhecida, da síndrome pós-colecistectomia e no estudo das pancreatites agudas e crônicas. Sua indicação torna-se cada vez menor, suplantada pela acurácia e ausência de invasividade da CRM. Mostra-se, no entanto, útil para tomada de atitudes terapêuticas como papilotomia, retirada de cálculos, implante de dreno nasobiliar ou de próteses metálicas autoexpansíveis. Biopsia hepática está indicada nos casos em que há dúvida diagnóstica e no estadiamento das doenças crônicas do fígado.
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