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Virologia - Edgar 21/08 - 28/08 ATD1 Aula 03 - Família Herpesviridae: Historico: - Primeira evidência de lesão foi por Hipócrates (460/425 A.C). Definia as lesões como um reto, rastejantes. • Em grego, herpein = rastejar, réptil. - Galeno (229/204 A.C): chegamento sobre o equilíbrio dos humores. • Humores malignos: lesão herpética seria decorrente da eliminação desses humores malignos. • Excretinas hepérticas. Estrutura da familia Herpes: ✓ Capsídeo proteico de simetria icosaédrico. ✓ DNA de fita dupla linear. ✓ Tegumento: camada glicoproteíca. Importância na replicação do vírus. ✓ Envelope. ✓ Espículas presentes no envoltório viral (glicoproteínas). ‣ Tamanho médio: 120-200nm. Subfamilias: - Cada uma com uma característica própria, de acordo com sua forma replicativa, manutenção no hospedeiro e manifestações clínicas. 1. Alphaherpesviriniae: ✓ Vírus Herpes Simplex (HSV) tipo 1 e 2. ✓ Vírus Varicela-Zoster (VZV). ✓ Vírus Herpes B. • Inclui vírus latentes nos neurônios e gânglios sensoriais. - Capacidade de latência desses vírus, podendo infectar os hospedeiros e permanecer de forma latente, provocando ou não sintomas. • Causam lesões muco-cutâneas. - Dermotrópicos: trofismo para epiderme. - Diagnóstico muitasvezes clínico. 2. Betaherpesviriniae: ✓ Citomegalovírus (CMV). ✓ Herpes Vírus tipo 6 (HHV-6). ✓ Herpes Vírus tipo 7 (HHV-7). • Replicam-se lentamente em células de cultura. • Estabelecem latência em células mononucleoses. 3. Gamaherpesviriniae: ✓ Vírus Epstein-Barr (EBV). - Vírus oncogênico. - Causa a mononucleose infecciosa. ✓ Herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV = HHV-8). • Estabelecem latência em linfocitos. • Causam lesões a nível epitelial e de fibroblastos. Lesões líricas Genoma viral: - Dalton: peso molecular de uma molécula de hidrogênio. - São constituídos em pares de bases (kilobases) nitrogenadas que constitui o DNA ou RNA viral. • Esse pares de bases vão formar os genes (regiões em que ocorre a transcrição para um RNAm). Catarina Alipio XXIIB 1 Virologia - Edgar 21/08 - 28/08 ATD1 - 125.000 a 240.00 pares de base. ➡ ORFs: regiões abertas para transcrição de RNAm para síntese proteíca (Open Reading Frames - sequências de leitura). Divididos em longos e curtos (consiste de uma única região longa e regiões repetidas pequenas). - Síntese proteíca: ‣ De proteínas estruturais: compõem as estruturas do vírus. - Espículas = GP=B; H; L (12 tipos ≠). ‣ De proteínas não estruturais: enzimas necessárias para replicação viral. - Característica individual de cada componente da família Herpesviridae. • Regiões repetidas pequenas = estudos moleculares. • Seguimento genômico = core e DNA polimerase. Replicacao Viral: - Espículas selecionadas para cada grupo da família Herpesviridae. Cada vírus que compõem a família Herpesviridae possui seu grupo de receptores: ✤ HSV-1; HSV-2 —> glicosaminoglicanas (Heparan Sulfato) e família TNF. ✤ VZV —> IDE (enzima degradadora de insulina). ✤ CMV —> PDGRF (fator de crescimento derivado de plaquetas); EGRF (fator de crescimento epidérmico). ✤ HH6 —> CD46. ✤ EPV —> CD21/ MHC. ✤ KSHV —> interina alfa e beta. - Exemplo: Vírus Herpes Simplex (tipo 1 e 2): • Receptor: HVEM. A. Ligação do vírus à membrana da célula do hospedeiro por via das espículas: - gD: gruda no seu receptor (HVEM - receptor mediador de entrada de Herpesvírus). • Ocorre uma alteração conformacional das espículas que influencia a mudança das espículas intercaladas entre o gD e gB (como uma cascata) - Complexo gH e gL: gruda no receptor Heparan Sulfato. • Ocorre mudança estrutural. - gB: também se liga ao Heparan Sulfato. • A mudança estrutural da gB faz a fusão do envelope do vírus à membrana da célula de forma irreversível —> fusão do envelope viral à membrana da célula. - O vírus passa de uma célula para outra por essa forte fusão, para que ele não se exponha e sofra ação do hospedeiro. • gM e complexo gE+gI: se ligam a receptores de junção (nos desmossomos) que promovem o espalhamento do vírus de uma célula para outra lateralmente (que estão fusionadas), escapando da resposta do hospedeiro. B. Fusão: - Fusão do vírus ocorre por meio da fusão de envelopes. - Entrada do capsídeo para dentro do citoplasma. - Dessa forma, o vírus precisa alcançar o núcleo para se replicar. C. Penetração viral: - O capsídeo, dentro do citoplasma da célula do hospedeiro, a partir de microtúbulos, vai andar sobre eles. - gK: projeção do capsídeo para que ele consiga andar sobre os microtúbulos para chegar na carioteca, onde ele é desintegrado e libera o genoma e proteínas do tegumento para dentro do núcleo. D. Replicação: Catarina Alipio XXIIB 2 Virologia - Edgar 21/08 - 28/08 ATD1 ‣ RNAm precoce: produz as proteínas não estruturais (enzimas). ‣ RNAm tardio: produz as proteínas estruturais. ‣ Se incorporam e forma uma nova partícula viral. - Quando o genoma entra dentro da célula, entra junto proteínas do tegumento, uma delas é o VHS, que paralisa a célula e toda sua maquinaria, que passa então a ser comandada pelo vírus (domínio total do vírus sobre a célula - interrompe a síntese proteíca da célula). - Ciclo viral: 1. Produção de proteínas imediatamente iniciais: primeiro gene é ativado dentro do genoma viral que vai transcrever o primeiro RNAm que vai produzir as primeiras proteínas do vírus. - Feita pela ação de uma RNA polimerase II da própria célula do hospedeiro. - Ocorre a produção de proteínas alfa por ativação de genes alfa. - OCT-1: proteína celular que induz a transcrição na região promotora. Através da proteína viral VP16 (ou TIF), presente no tegumento do vírus, que se liga à OCT-1, permite que essa proteína se ligue ao DNA viral, desbloqueando a região promotora e produzindo as proteínas imediatamente iniciais (alfa ou precoce) do vírus. - Proteínas iniciais não possuem função direta nos componentes virais, elas só surgem para ativar os genes beta, atuando como um elemento próprio do vírus e independente da célula hospedeira. 2. Gene beta ativado: quando ativado pelas proteínas alfas produz as enzimas virais (DNA polimerase, timidino quinase). - Algumas dessas proteínas formadas pelo gene beta, têm a capacidade de ativar o gene gama. 3. Gene gama ativado possui capacidade de ativar a síntese proteíca com geração das proteínas estruturais. - Proteínas do tegumento, core, espículas, proteínas inibidoras celulares e glicoproteínas, para montagem do vírus. - ACICLOVIR: análogo da Guanosina. • Administração VO ou VI ou tópico. • Meia vida de 3 horas. • Espectro de ação: vírus DNA. - Herpes vírus 1 e 2 = 0,3 mcg/ml. - Varicela-Zoster = 0,8 mcg/ml. - Vírus Epstein-Barr = 1,5 mcg/ml. • Mecanismo de ação: Timidina quinas viral —> fosforilação do aciclovir —> DNA polimerase —> atividade antiviral específica —> inibição da síntese de DNA. • Resistência: - Mutações nos genes que codificam a timidina quinas ou DNA polimerase (enzimas alteradas ou ausentes). - Imunocompetentes = 0,1 a 0,7%. - Imunossuprimidos = 4 a 14% (AIDS = 11-17%). • Transmissão: - Barreira hematoencefálica: 1/2 dos valores plasmáticos. - Saliva: 13%. - Secreção vaginal: 15%. - Absorção percutânea: é pequena. • Excreção: filtração glomerular e secreção tubular (droga ativa). • Efeitos adversos: anemia e leucopenia. • Gestante: bem tolerado. Catarina Alipio XXIIB 3 Virologia - Edgar 21/08 - 28/08 ATD1 Latencia Viral e e Reativacao: - Mecanismos de latência: assintomática. • Pequena quantidade dentro de neurônios sensitivos infectados. - Utilizam-se dos axônios dos neurônios e por um processos retrógrado atingem os núcleos desses neurônios - Epsoma: genoma viral em latência dentro do núcleo do neurônio. • Ele nãofica totalmente dormente, possui pequena atividade: - O DNA do epsoma, passa a produzir pedaços de RNAs de latência (LATs). - Os neurônios que possuíam esse LATS permaneciam nessa fase de latência. • Na fase de latência, a proteína OCT-2, não permite o desbloqueio do gene promotor para desencadear a transcrição do gene alfa. - OCT-2 + V16: bloquei da transcrição de genes alfa. ✓Prevenção da apoptose. ✓Inibição do intérferon. • Mantém os vírus íntegros dentro dos neurônios. ➡ Porém, em um dado momento, esse processo se reverte por ação de fatores/ elementos extrínsecos e intrínsecos que ativam esse epsoma, estimulando a reprodução viral. - Mecanismos de reativação: sintomática (lesões herpéticas). • Fator intrínseco: prostaglandinas —> AMPc entra na célula e promove a fosforilação de proteínas, levando à expressão de genes. • Fator extrínseco: radiação, trauma, hipertermia, hipóxia ou alterações hormonais. ‣ HSV-1: nervo trigêmeo em 80/90% dos casos. ‣ HSV-2: gânglios sacrais. Virus Herpes Simplex: tipo 1 e 2 - A prevalência de infecção pelo HSV-1 é de 60% a 80% na população mundial. - No BRA, constam s seguintes dados epidemiológicos: soroprevalência por faixa etária (homens e mulheres): • 1 a 4: 36%. • 5 a 9: 52,4%. • 10 a 14: 68,1%. • 15 a 19: 83,3%. • 20 a 29: 83,6%. • 30 a 35: 95,2%. • 35 a 44: 96%. • > 45: 94,6%. - Gênero: Simplexvírus. - Tipos: ➡ HSV-1: infecções não genitais (orais princip.). ➡ HSV-2: infecções genitais. ✓ Tamanho: 100nm. ✓ Genoma: DNA fita dupla linear. ✓ Simetria: icosaédrico (envelopado). ✓ Características: latência/ recrudecência. ✓ Células alvos: epitélio escamoso (queratinócitos), e mucoso, células gliais e terminações nervosas. ✓ Receptores: glicosaminoglicanas (Heparan Sulfato). ✓ Ligantes: glicoproteínas do envelope (gB, gC, gD, gE, gI, gH, gL, gK e gM). - Diferenças clínicas: ❖ HSV-1: - Lesões orais. - Comprometimento do sistema nervoso central (encefalite herpética). Alta letalidade com sequelas. - Baixo risco de transmissão neonatal (durante o parto). - Proteção moderada contra herpes genital (tipo 2). Catarina Alipio XXIIB 4 Virologia - Edgar 21/08 - 28/08 ATD1 ❖ HSV-2: - Lesões genitais. - Meningites virais. - Alto risco de transmissão neonatal (principalmente por lesões ativas). - Proteção mínima contra herpes labial (tipo 1). - Principal forma de transmissão: contato íntimo da superfície de mucosa ou de lesão infectante. • Considerado uma IST (HSV-2). - Quadro clínico: ➡ Infecção primária: - Assintomática (90%). - Quando se tem a manifestação clínica é exuberante: ocorre em pacientes com sistema imunológico imaturo (crianças até 2 anos, principalmente HSV-1). • Manifestação clínica: gengivo estomatite primária. ✓ Período de doença 2 a 3 semanas. ✓ Eliminação viral após 23 dias. ✓ Acomete a mucosa oral + gengiva. ✓ Dor, inflamação geram dificuldade para ingesta. ✓ Presença de vesículas e ulcerações eritematosas. ✓ Cicatrização lenta. ✓ Linfadenopatia submandibular e cervical. ➡ Infecção primária recorrente: - Manifestação não tão exuberante. - Alta transmissibilidade do vírus. ❖ São pré-anunciadas por dor, queimação, prurido ou formigamento 6 horas antes do aparecimento da lesão herpética (vesículas). ❖ Erupção da vesícula: mucocutânea, na borda dos lábios (24/48 horas). ❖ Pústula e crosta: após 72 a 96 horas. ❖ Remissão: após 8 a 10 dias. - Fatores de recorrência: • Extrínsecos: - Exposição ao sol e radiações. - Febre. - Menstruação. - Estresse. • Instrínsecos: - Prostaglandinas —> AMPc nas células —> proteínas quinases —> proetínas fosoforiladas —> ativa a expressão de genes virais. - Essa fase ocorre 3x ao ano em 20 a 40% dos adultos (< acima dos 35 anos). - 20% dos indivíduos eliminam o vírus periodicamente e de forma assintomática. ➡ Infecção genital: - Menos comum na forma primária. - Duração de 3 semanas. - Grande liberação viral. ❖ Mácula (mancha avermelhada), fora uma elevação —> pápulas —> vesículas —> pústulas e crostas. • Na mucosa essas vesículas e rompem e formam úlceras. - Sintomatologia: parestesia, febre, disúria, linfadenopatia inguinal. - Mulheres: lesão bilateral da vulva, cérvice, períneo e nádegas. - Homens: glande e corpo peniano, nádegas, períneo e coxas. - Transmissão assintomática pode ocorrer. - 1/3 dos pacientes apresenta mais de seis episódios de herpes genital recorrente ao ano, 1/3, 2 episódios ao ano, e o restante raramente apresenta recorrência. - Complicações/ formas de apresentação: • Ceratite herpética e retinisse necrozantes: presença dos vírus nos olhos. Catarina Alipio XXIIB 5 Virologia - Edgar 21/08 - 28/08 ATD1 - Tratamento: pomada oftálmica e tratamento sistêmico. • Herpes mucocutâneas: manifestações atípicas. • Eczema herpético: em pacientes imunossuprimidos. • Eritema multiforme. • Erupção variceliforme de Kaposi. • Encefalite herpética: comprometimento mais grave, com agravamento no SNC. Compromete mais a região parieto-temporal. - Causa necrose do encéfalo, por vezes extensa e letal. - Preferência pelo lobo temporal uni ou bilateral. - Lobo afetado torna-se edemaciado e hiperemiado, lesão similar à um abcesso ou infarto. - Deve ser rapidamente diagnosticada para tratamento eficiente. - Diagnóstico: ✓ Sorologia tipo específica: HSV-1 e HSV-2 (Western Blot). ✓ Detecção do antígeno HSV. ✓ Citologia espoliativa: células gigantes multinucleadas com inclusões intranucleares. ✓ Microscopia eletrônica. ✓ Hibridização do DNA-HSV. ✓ PCR para HSV = LCR (para encefalite herpética para busca viral no LCR). Varicela-Zoster: - Gênero: Varicellovirus. - “Catapora”: muito comum na infância. • Herpes vírus humano tipo 3. - Tamanho: 100nm. - Período de incubação: 10 a 21 dias. - Transmissão por secreções salivares e/ou nasais ou contato com líquido vesicular. • Período de transmissão: 24-48 horas antes das lesões. - Sazonalidade: estações primavera e inverno. - Duração da doença: 2 a 4 semanas. - Trajeto: ‣ Mucosa. ‣ Linfonodos. ‣ Viremia primária. ‣ Sistema fagocíticomonnuclear. ‣ 4 a 5 dias —> nova viremia: tropismo pela epiderme (tecido cutâneo epitelial). • Portanto o vírus passa 2x pela circulação antes do aparecimento das lesões. ➡ A viremia continua após o aparecimento da primeira lesão da epiderme, ocorrendo várias vezes após o primeiro exantema (polimorfismo regional). Isso ocorre pois a replicação desse vírus ocorre de forma cíclica, demonstrado clinicamente pelo polimorfismo regional. - Quadro clínico: • Período prodômico: indefinido, difícil diagnóstico. ✓ 24 a 72 horas. ✓ Febre baixa. ✓ Cefaleia, anorexia e vômitos. ✓ Bom estado geral (BEG). • Período de estado: caracteriza a doença. ✓ Febre (38,6ºC), irritabilidade, apatia, anorexia em 24-72 horas. ✓ Polimorfismo regional: • Maculopapula (1dia) —> vesículas (2 a 4 dias) —> crosta (4 a 6 dias) —> sem cicatriz. ✓ Forma centrípeta: início no couro cabeludo, face e evolui para o tronco. ✓ Vesículas: contornos e dimensões irregulares, parede fina e conteúdo seroso. • Halo eritematoso: prurido. Catarina Alipio XXIIB 6 Virologia - Edgar 21/08 - 28/08 ATD1 - Única cicatriz que pode aparecer é na face ou acima das sobrancelha. - Complicações: • Infecção cutânea: impetigo. • Pulmonares: pneumonia intersticial ou bacteriana. • No SNC: encefalites, meningite asséptica, ataxia cerebelar aguda e mielite transversal aguda. - Varicela progressiva: hemorrágica (CIVD - coagulação intravascular disseminada). • Síndrome de Reye: encefalite decorrente da insuficiência hepática. - Infecção viral. - Encefalopatia aguda. - Cefaleia, convulsões e letargia. - Coma. - LCR normal. - Esteatosehepática. - Edema cerebral severo. • Varicela adquirida na gestação: os RN que adquirem a varicela entre os 5 a 10 dias de vida de gestantes que se infectaram 5 dias antes e 2 dias depois do nascimento. - Obs: gamaglobulina humana hiperimune até 72 horas. - Herpes Zoster: ocorre por reativação do vírus que estava antes em latência, principalmente em casos de imunossupressão. • Acomete principalmente indivíduos idosos. • Quadro clínico: - Primeiras manifestações: • Sazonalidade: não tem. • Dor causada pelo nervo afetado (dor neuropática). - Súbita ou insidiosa. - Intensidade discreta a intolerável. • Tempo: 3 a 5 dias. • Febre discreta, cefaleia e mal estar. • Dermátomos: - 14-20% dos nervos cranianos. • Nervo trigêmeo (V par): ramo oftálmico —> conjutivite, retinite, ceratite, uveíte e glaucoma. • Nervo facial (VII par): paralisia facial + rush pavilhão auditivo (síndrome de Hamsay- Hunt). - Lesões aparecem exatamente em metade da área afetada (hemi-face, hemi-tronco…). • 50%: tórax. • 15%: região lombossacral (pode provocar disfunção da bexiga -neurogênica- e do íleo - paralisia/ constipação/ fecalomas). - Lesões cutâneas: eritematopapulosa —> papulovesiculosa —> papulopustulosa —> regressão. • Dermátomo. • Unilateral. • Não ultrapasse a linha med1ia. • Torácica, cervical, trigêmeo, lombossacral. - Nervalgia pós herpética. - Herpes zoster sem Rush (radiculoneuropatia aguda). Mononucleose infecciosa: - Causada pelo vírus Epstein Barr (subfamília gammaherpesvirinae. • Vírus oncogênicos —> podem evoluir para processos tumorais. - Também estabelecem período de latência, principalmente em linfócitos. - Vírus Epstein Barr: Herpesvírus humano tipo 4. • Gênero: Lynphocryptovirus. • Tamanho: 150 -220 nm. • Forma icosaédica. • Genoma de DNA de fita dupla. Catarina Alipio XXIIB 7 Virologia - Edgar 21/08 - 28/08 ATD1 • Existem tipo 1 e tipo 2 (sem importância clínica). - Mononucleose infecciosa: • Prevalência mundial: 80 a 95%. - Pessoas inoculam o vírus e conseguem viver com ele, e não obrigatoriamente apresentam sintomas. • Em populações menos favorecidas o contato com o vírus ocorre mais cedo. • Já em populações com menores condições socio- econômicas o contato com o vírus ocorre na fase jovem/ adulto jovem. • Transmissão: por saliva de 6 meses a 1 ano após, de forma intermitente. Após isso, ele vai continuar transmitindo, de forma assintomática (flutuante), períodos de maior e menor viremia intercalados. • Não ocorre sazonalidade. - Isso faz com que o vírus consiga sempre permanecer na população e circulante. - Patogênese: vírus têm maior afinidade com os linfócitos B. • Local de fixação: tonsilas, principalmente palatinas e células epiteliais que recobrem a mucosa e tonsilas, pois são tecidos ricos em linfócitos B. • Espículas em seu envelope: GP350, que é o elemento ligante do vírus no antígeno de membrana CD21 do linfócito B maduro. • Co-fatores/ co-receptores: auxiliam na fusão do envelope Epstein Barr à membrana da célula B. - Gp 42: espículas. - MHC -II: antígeno de histocompatibilidade das APC. • Linfócito B, em algumas situações, também pode ser uma APC, expressando esse co-fator MHC-II. • União do gp 42 do vírus ao linfócito B, promove alterações estruturais das espículas do vírus, como uma cascata, promovendo a fusão do gB do envelope do vírus à membrana do linfócito B. • Após a adesão do gB o envelope se funde com a membrana celular, iniciando o processo de invasão da célula. - Ciclo viral: • Os primeiros genes a serem produzidos são os genes alfas e depois os genes betas precoces, que produzem proteínas não estruturais (ação enzimáticas). • Somente depois são geradas os genes gamas que formam as proteínas estruturais, que compõe o vírus. - O vírus EBV possui dois comportamentos no hospedeiro que ocorrem simultaneamente (diametricamente oposto): • Ativação e proliferação (linfoblastos) do linfócito B infectado. - Grande produção viral. - Fase lítica com rompimento da célula e liberação de partículas virais. - Ocorre na fase blástica da mitose do linfócito B. • Quiescência em linfócitos B de memória. - Fase de latência. - Portanto, esse vírus, tem a capacidade de transformar um linfócito B em um linfócito B de memória, através de mecanismos virais, ou seja, transforma-se um linfócito B de meia vida curta em um linfócito B de memória com meia vida longa (imortalização do linfócito B por bloqueio da apoptose). - Ciclo do vírus Epstein Barr: - FASE LÍTICA: alta produção viral (replicação viral). • Quando o vírus está replicando, ele produz 100 proteínas de replicação viral na fase lítica. • Estimula a célula B para entrar na sua forma blástica, de início da mitose (retira o linfócito B da fase G0 da mitose). Dentro dessa fase blástica, o vírus inicia todo seu processo de replicação Catarina Alipio XXIIB 8 Virologia - Edgar 21/08 - 28/08 ATD1 (produção de proteínas), formando diversos novos vírus que rompem a membrana da célula B e são liberados na corrente sanguínea e cavidade oral (saliva). - Importante na transmissibilidade viral. • Processo ocorre através do Gene A (precoce), timidina quinase + DNA polimerase, gene tardio (VCA) e formação de capsídeo. - IMORTALIZAÇÃO DO LINF B: ocorre paralelamente à fase lítica. • Fase de latência viral. • 11 genes são expressos. • Transformação do linfócito B em linfócito B de memória. • EBNA-1: forma o epsoma ou integrando o DNA viral no DNA do linfócito B. • EBNA-2: forma a LMP 1-2 (= CD40), que são proteínas de membrana que fazem com que o linfócito B produza outras proteínas —> ICAM, LFA-1, LFA-3 para migração, crescimento e inibição da apoptose desses linfócitos B. • Programas de evolução das células imortalizadas: - Latência III: programa de crescimento. • Onde vai estar expressas as 11 proteínas dessa fase. • Elas ativam os linfócitos B que estavam em repouso para se tornarem linfoblastos proliferativos. - Latência II: programa padrão. • Não necessita de todas as proteínas do vírus, apenas algumas mais importantes: EBNA-1, LMP-1, e LMP-2A. • Induzem os sinais de sobrevivência dos linfoblastos para que se tornem células de memória. • Célula de memória não sofrem apoptose e se mantém continuamente circulante. - Latência I: programa de latência. • Não existe proteína sendo produzida nessa fase. • Vírus realmente está em uma fase de latência. • Vírus passa desapercebido pelo sistema imunológico. - Essa inibição da apoptose das células e imortalização do vírus, estimulam oncegenes e a proliferação de uma massa tumoral: vírus oncogênico. • Nesses tumores, indentificam as proteínas produzidas pelo próprio vírus (tabela abaixo): ➡ Sequência de eventos na resposta humoral: - Fisiológico: • Linfócito T ativado pela célula APC no linfonodo. • Linfócito T ativa o linfócito B e começa a entrar em mitose, produzindo plasmócitos (produz anticorpos) e células de memória. • Forma o centro germinativo: local de mitose dos linfócitos B. - Patológico do Vírus Epstein Barr: • O próprio vírus age dominando o processo, através de seus programas. • As células de memória funcionarão no caso de uma reinfecção ou persistência de infecção. Catarina Alipio XXIIB 9 Virologia - Edgar 21/08 - 28/08 ATD1 - O Vírus entra e chega no folículo, transformando os linfócitos B em linfoblastos, que vai iniciar o programa padrão. Esses então caminham para sua fase de sobrevivência, sendo agora linfócitos B de memória. - Após sair da tonsila, o vírus entra em sua fase de latência, que não apresenta os antígenos virais, seguindo na circulação e a partir daí pode seguir dois caminhos, voltando na tonsila: • Ciclo lítico: vírus é ativado, promovendo replicação e espalhamento viral para a saliva.• Ciclo de latência: se mantém no hospedeiro de forma latente, com escape dos sistema imune. - Resumo… • Linfócitos B de latência no sangue (sistema imune não reconhece). Voltam para as tonsilas, onde podem seguir dois caminhos: - Ativação e entrada no ciclo lítico para produzir vírus. • Replicação e liberação do vírus livres que infecta novos linfócitos B que se iniciam em novos programas de crescimento e reínico de um ciclo viral. - Volta a ser célula de memória. • Acredita-se que quando essa célula de memória, entra na tonsila, ela volta para o programa padrão, sendo um sinal de sobrevivência para célula de memória (reabastecimento) —> manutenção da longevidade da célula de memória. - O sistema imunológico só não consegue agir quando as células de memória esto na fase de latência, fora disso, estão agindo os linfócitos T citotóxicos. - Proteínas do EBV para manutenção das células infectadas: • Evitam a apoptose, mantém o epsoma, permanência da circulação das células, proliferação —> perpetuação do vírus dentro do hospedeiro. • BCRF-1 e BARF-1: bloqueiam produção de interferon (bloqueia a proliferação viral). - Age inibindo a resposta imunológica para perpetuação viral. • EBNA-1, LMP-1… - Inibição do processamento antigênico pelos vírus: • Mecanismo de espace do vírus EBV. • O vírus impede a expressão da proteína viral na membrana da célula. - Patologias: • Mononucleose infecciosa. • Tumores: predominam em indivíduos imunossupremidos. - Carcinoma nasofaríngeo. - Linfoma primário de SNC não Hodgkin. - Linfoma de Burkit. - Quadro clínico: mononucleose infecciosa. Catarina Alipio XXIIB 10 Virologia - Edgar 21/08 - 28/08 ATD1 • Acomete adultos jovens (maior prevalência). • Período de incubação de 4 a 7 semanas. • Período prodômico de 3 a 5 dias: sinais e sintomas incaracterísticos. ✓ Cefaleia. ✓ Mal estar. ✓ Fadiga. ✓ Mialgia. • Período de estado: ✓ Febre (39-40ºC) - 98%. ✓ Linfoadenomegalia (cadeia cervical) + faringite (85%) por 10 a 14 dias. • Linfadenomegalia: de gânglios cervicais anteriores, posteriores, submandibulares e axilares. São grandes e dolorosos na 1ª semana e diminuem na 2ª a 3ª semana. • Faringite/ tonsilite semelhante à estreptocócica. Petéquias em palato, exsudato branco, verde-acizentado ou necrótico. - Complicações: abscesso peritonsilar, edema de palato mole e tonsila causando obstrução. • Período de convalescência: fadiga. • Exantema cutâneo: manchas corporais multiformes: maculares, petequiais, ascarlitiformes, urticariformes. - Uso de ATB (beta-lactâmicos, azitromicina e levofloxacina) —> podem acabar exacerbando o exantema. • Hepatoesplenomegalia. • Esplenomegalia (principalmente crianças) reduz na 3ª semana. ➡ Síndrome da Mononucleose: inclui um conjunto de infeções com muita semelhança clínico/laboratorial entre si, são doenças que se apresentam como mononucleoses. ‣ Mononucleose infecciosa. ‣ Toxoplasmose. ‣ Citomegalovírus. ‣ Infecção aguda pelo HIV. ‣ Rubéola. ‣ Drogas: fenitoína, carbamazepna, isoniazida, minociclina. ‣ Linfoma. ➡ Síndrome Mono-like: • Febre. • Gânglios (poliadenomegalia). • Hepatomegalia. • Esplenomegalia. - hepatOesplenomegalia febril. • Hemograma: para diagnóstico diferencial. - Linfócitos importante (> 70%). - Com presença de linfócitos atípicos. - > 10% na sua forma atípica (linfocitose importante de CD8) —> mononucleose. - < 10% —> outras, estreptoccia por ex. - Complicações: • Hematológicas: - Anemia autoimune (0,5 - 3%). - Neutropenia. - Plaquetopenia. • Ruptura esplênica. • Neurológica: - Encefalite. - Meningite asséptica. - Síndrome de Guillain-Barré. - Paralisias de nervos cranianos. - Mielite transversa. - Neurite óptica. • Renais: - Nefrite intersticial. - Hematúria e proteinúria. • Cardíacas: - ST- T. —> arritmia. Catarina Alipio XXIIB 11 Virologia - Edgar 21/08 - 28/08 ATD1 - Miocardite. • Pulmonares: - Infiltrado intersticial (3 - 5%). - Pneumonias. - Efusões plurais. • Outras: pancreatite, adenite mesentérica, anemia aplásica. • Doença linfoproliferativa ligada ao cromossomo X —> leva paciente ao óbito na fase aguda da doença. - Diagnóstico laboratorial: Reação de Paul - Monospot/ Monoslide/ Monolatex: • Aglutinação rápida em lâmina para mononucleose. • Sensibilidade 86%. • Especificidade 99% na 2ª semana. • Na 1ª semana não detecta 1/3 dos casos. • Anticorpos heterofílicos. - Antígenos específicos do EBV: por cromatografia. Citomegalovirus: ‣ Herpesvírus humano tipo 5. ‣ Sub-família Betaherpesvirinae. ‣ Tamanho: 120-200nm. ‣ Soroprevalência: na América Latina 80 a 100%. - Inclusão citomegálica: não se observa o vírus, mas sim o o produto dele. Ele fica inserido no núcleo. ➡ Infecção congênita = infecção primária ou reativação. ➡ Infecção perinatal = cérvix ou leite materno. • Quando há uma viremia decorrente do cérvice. • Transmissão perinatal. ➡ Infecção adquirida = DST. • Transmissão sexual. ➡ Transmissão iatrogênica = transfusão de sangue e transplante de órgãos. - Doença citomegália congênita: • Prematuridade. • Ictéricia. • Hepatoesplenomegalia. • púrpura trombocitopênica. • Pneumonite. • Microcefalia. • Coriorrenite (atrofia óptica). • Retardo mental ou motor. Anticorpo Aparecim ento Persist ência Porcenta gem de pactes (MI) com as Comentário VCA IgM Fase aguda 1-2 meses 100 Infecção primária. Ausente na reativação. VCA IgG Fase aguda Toda vida 100 Infecção ativa ou pregressa. EA-D 3 a 4 meses. 3 a 6 meses 70 Doença grave. Carcinoma de nasofarínge. IgA anti EA-D. EA-R Várias semanas após a infecção Meses a anos Baixa Linfoma de Burkit. Reativação. EBNA 3-6 semanas após a infecção. Toda vida. 100 Aparência tardia. Anticorpo Aparecim ento Persist ência Porcenta gem de pactes (MI) com as Comentário Catarina Alipio XXIIB 12 Fonte de soro Aglutinação de hemácias de carneiro (AHC) AHC após adsorção com extrato de rim de cobaio AHC após adsorção com hemácias de boi Mononucleos e ++++ +++ - Doença do soro +++ - - Soro normal (Forsmam) + - + Virologia - Edgar 21/08 - 28/08 ATD1 - Citomegalovírus na AIDS: • Número de linfócitos CD4 normais - 800 a 1000/ m3. - < 200/ m3 → AIDS. - < 50/ m3 → pesquisar citomegalovírus. • Fazer exame de fundo de olho, pois na contagem menor q 50/m3 a incidência é muito alta de coriorretinite “aspecto pizza de muçarela”. Pode evoluir para amaurose (parte branca: necrose da retina). • Esofagite: é mais comum, principalmente no esôfago, formando úlceras e levando à odinofagia. • Há dois vírus que provocam úlcera esofágica: Herpes Simplex e Citomegalovírus. Diferença: CMV- úlceras mais profundas. Diagnóstico: biópsia. - Escape imunológico: ✓Bloqueia a ação das ADCC (ligação FC) = NK. ✓Redução da ação lírica pelas células NK. ✓Bloqueia a translocação de peptídeos virais para o RE. ✓Retenção do HLA classe I no RE. ✓Reduz a apresentação de antígenos pelo HLA. Herpesvirus associado ao Sarcoma de Kaposi: - Subfamília Gamaherpesvirinae. - Gênero: Rhadinovirus. - Herpesvírus humano tipo 8 ou KSHV. - São manchas enegrecidas arroxeadas na forma de máculo-pápulas. Catarina Alipio XXIIB 13
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