Farmacodermias: Reações Adversas a Medicamentos

Prévia do material em texto

Conceito:
As farmacodermias são doenças tegumentares (pele e/ou mucosa) e/ou sistêmicas
desencadeadas, direta ou indiretamente, de diferentes maneiras, pelo uso de remédios.
Etimologicamente, o conceito de farmacodermia não necessariamente condiz com o termo
em si, de maneira que talvez fosse melhor designá-la como RMA( reações medicamentosas
adversas). A OMS define RMA como uma reação não intencional causada por
medicamentos utilizados em doses usuais para o homem. A maioria dessas reações é
evitável e dose-dependente. As RMA podem, ainda, ser sub classificadas em dois tipos: as
do tipo A, que representam 80% dos casos, são consideradas previsíveis e
dose-dependentes; as do tipo B são imprevisíveis, não dependem da dose de medicação
administrada e compreendem as reações de hipersensibilidade e as idiossincrásicas não
imunes.
As RMA de potencial gravidade são reunidas por meio do acrônimo SCAR (do inglês severe
cutaneous adverse reactions), sendo incluídas nesse grupo a síndrome de
Stevens-Johnson (SJS), a necrólise epidérmica tóxica (NET) e a síndrome de
hipersensibilidade a fármacos (SHF) ou erupção a fármacos com eosinofilia e sintomas
sistêmicos (conhecida em inglês pelo acrônimo DRESS – drug rash with eosinophilia and
systemic symptoms). Pelo fato de o rash nem sempre ser notável, esta palavra foi
substituída por reaction
Epidemiologia:
É difícil precisar a verdadeira incidência das RMA. Estudos estimam que as RMA
representem de 3 a 6% de todas as admissões hospitalares. Dos doentes hospitalizados, 5
a 30% vêm a apresentar farmacodermias; por outro lado, os hospitalizados em
consequência de farmacodermias adquirem outra em 30% dos casos. Em determinados
hospitais, 1/7 do tempo de internação é consumido por esse tipo de doente. As RMA estão
entre as principais causas de morte em vários países.
RMA são menos frequentes em crianças (imaturidade imunológica e ausência de exposição
prévia), com uma incidência estimada em torno de 1,5%, que aumenta com a idade. Apesar
da falência imunológica relativa, as RMA prevalecem no idoso em função das alterações
relacionadas com a farmacocinética dos medicamentos e com o uso de múltiplos fármacos.
Mulheres são mais frequentemente acometidas. O clima e o ambiente têm importância no
desencadeamento de determinadas farmacodermias (como fotossensibilização). Há fatores
que predispõem ao aparecimento de RMA, como ocorre nos casos de substâncias indutoras
de lúpus eritematoso. A deficiência genética da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase leva
à instalação de anemia hemolítica com o uso de determinados fármacos. Hoje já são
descritos alelos HLA de classe I e II que conferem predisposição genética para RMA. Um
dos exemplos mais bem detalhados consiste na identificação do HLA-B*1502 como fator de
predisposição para desenvolvimento da SJS com o uso de carbamazepina.
Mecanismos:
RMA são desencadeadas por mecanismos imunológicos e não imunológicos. As reações de
natureza imunológica são chamadas de alergia medicamentosa. RMA por mecanismos não
imunológicos são muito mais frequentes, e incluem as interações medicamentosas. A
utilização de fármacos costuma desencadear a produção de anticorpos, embora sem
expressão clínica. O teste laboratorial mais empregado na demonstração de causa
medicamentosa para determinada dermatose é o que se baseia na quantidade de liberação
do interferon-γ por linfócitos expostos (no sobrenadante da cultura após incubação com o
possível agente) comparados a não expostos. A sensibilidade desse teste varia em função
do fármaco. Outras provas podem ser úteis em determinadas situações, como o teste de
contato (patch test) nos casos de eritema pigmentar fixo. Apesar dessa disponibilidade, a
maioria dos casos de RMA, inclusive os graves, são manejados apenas com o exame
clínico, seja pela indisponibilidade dos testes citados, seja pela rápida evolução do quadro
clínico. Uma anamnese atenciosa é a principal ferramenta para identificação do agente
causal. As vias pelas quais os medicamentos são administrados relacionam-se, de certo
modo, com a forma de RMA; registrando-se anafilaxia com medicamentos injetáveis,
eczema de contato com tópicos etc.
- Reações imunológica:
Todos os quatro tipos de hipersensibilidade descritos por Gell e Coombs estão
representados nas farmacodermias: tipo I – anafilática: pode ser produzida por analgésicos,
aminopirina, penicilinas, soros etc. tipo II – citotóxica: tem sido encontrada nos casos de
púrpura trombocitopênica pelo sedormide tipo III – por imunocomplexos: tem sido
relativamente frequente, como no caso da doença do soro pela penicilina tipo IV – celular
tardia: é dos mais frequentes; é o mecanismo que ocorre em todos os casos de eczema de
contato (sulfas, irgasan etc.).
Reações cruzadas:
Ocorrem quando medicamentos diferentes compartilham um mesmo radical, por exemplo, a
sulfa, a fenolftaleína e a anilina compartilham o anel parafenilenodiamina. Pacientes com
alergia à penicilina apresentam reação cruzada com cefalosporina em 10% dos casos,
eczema de contato a timerosal (antiga substância do mertiolate) e piroxicam. O
metabolismo dos inibidores da bomba de prótons gera sulfonamidas.
- Reações não imunológicas:
Efeito colateral secundário:É decorrente da ação secundária e não terapêutica do
medicamento, por exemplo, eflúvio anágeno e alopecia secundários ao uso de citostáticos e
sonolência pelo uso de anti-histamínicos.
Alterações metabólicas:Fármacos podem alterar o status nutricional ou metabólico por
vários mecanismos, como retinóides sistêmicos, levando ao aparecimento de xantomas, e
hidantoína, interferindo na absorção de folato e desencadeando estomatite aftosa.
Interações medicamentosas: Existem três mecanismos pelos quais os medicamentos
podem interagir e causar RMA: uma substância interferir na excreção de outra: probenecida
reduzindo a excreção de penicilina pelo rim uma substância inibir ou estimular enzimas
importantes na degradação de outra: rifampicina ou griseofulvina diminuindo a eficácia de
pílula anticoncepcional; fluconazol potencializando a ação de hidantoína e da clorpropamida
medicamentos competindo pelo mesmo local, que pode ser o da proteína plasmática
transportadora; nesse caso, potencializando o efeito ou o deslocamento do receptor e,
portanto, diminuindo a ação do fármaco deslocado. Por exemplo, fenilbutazona ou ácido
acetilsalicílico deslocando cumarínicos, causando sangramento; folato administrado
concomitantemente com metotrexato reduz a ação deste, por deslocá-lo do receptor.
Exacerbação de doença pré-existente: Como a griseofulvina, os barbitúricos e a cloroquina
na porfiria latente por ativação enzimática; lítio e agentes betabloqueadores desencadeando
psoríase
Alterações de equilíbrio ecológico :Aparecimento de candidíase e diarreia decorrentes de
alteração da flora intestinal por uso prolongado de antibiótico. Clindamicina desencadeando
quadro de colite pseudomembranosa causada por Clostridium difficile.
Mecanismos farmacológicos: Decorrem de ação farmacológica direta de determinada
substância; um exemplo é a urticária não alérgica provocada pela degranulação dos
mastócitos, liberando histamina em decorrência do uso de opiáceos, atropina, ácido
acetilsalicílico e outros.
Superdosagem: Ocorre após ter sido ultrapassado, a curto prazo ou após uso prolongado
(efeito cumulativo), o limite de tolerância do organismo. É o que ocorre na ingestão
acidental ou não de barbitúricos, levando ao coma ou quando a clofazimina causa
hipercromia. Exemplo clássico de efeito cumulativo tardio, embora raro, é o aparecimento
da doença de Bowen muitos anos após a ingestão de arsênico inorgânico.
Apresentações clínicas:
Praticamente todos os tipos de eflorescências podem ser provocados por remédios, de
maneira que o dermatologista, diante de um quadro clínico atípico, deve primeiro pesquisar
a causa medicamentosa. Do mesmo modo, não é um exagero afirmar que os remédios são
capazes de provocar alterações em quase todos os órgãos e sistemas: rins, pulmões,
fígado e órgãos hematopoiéticosmerecem atenção especial. A seguir são citadas algumas
das principais.
- Eritema pigmentar fixo: O eritema pigmentar fixo é uma variante de RMA que
acomete uma localização específica após exposição ao agente causal. Está
associado, principalmente, ao uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINE),
dipirona e sulfas. Reações cruzadas e reativação após exposição a medicamentos
de classes distintas são descritas. O quadro caracteriza-se por uma lesão
inicialmente eritemato edematosa que evolui para hipercromia de natureza melânica
e tende a se intensificar mediante novas re-exposições. A lesão é
caracteristicamente arredondada, medindo alguns centímetros de diâmetro, que se
reacende, ou seja, fica eritematosa, sempre no mesmo local. Em casos graves a
lesão pode evoluir para bolha. A principal característica do eritema fixo é, como o
nome indica, a fixidez do local da lesão. Seu mecanismo é alérgico, mas ainda não
totalmente esclarecido; trata-se, provavelmente, de vasculite.
- Urticária: A erupção urticariforme é caracterizada pelo aparecimento de pápulas e
placas eritematosas, infiltradas, associadas a prurido intenso.O caráter transitório é
característico e as lesões individuais tendem a desaparecer em menos de 24 h.
Pode ser uma das diversas manifestações das RMA, mais comumente, por
hipersensibilidade mediada por IgE, por ação direta nos mastócitos ou por
complexos imunes circulantes. A condição pode estar associada a quadros mais
graves, como angioedema e anafilaxia. A duração individual das lesões por mais de
24 h, dor ou intensa queimação local devem chamar atenção para hipótese
diagnóstica de vasculite urticariforme.
- Eczema de contato: É uma erupção eritematovesiculosa, pruriginosa, circunscrita à
área de contato do remédio; decorre de um mecanismo de hipersensibilidade
retardada (tipo IV de Gell e Coombs). As medicações agem como haptenos
(antígenos incompletos) e, portanto, só passam a alergizar quando se conjugam a
proteínas da própria pele do paciente que se expôs previamente ao remédio (no
mínimo com 8 a 10 dias de antecedência); assim, podem então, como antígeno
completo, sensibilizar o linfócito T. O diagnóstico de certeza é feito pelo teste de
contato, isto é, a aposição da substância à pele em um quadrado de alguns
milímetros, pelo prazo de 48 h. A resposta positiva é dada pelo minieczema, ou seja,
pela reação eritematovesiculosa, no local do teste.
- Atrofia: Ocorre, sobretudo, em consequência do uso de corticoides fluorados tópicos;
estrias atróficas, principalmente de localização na região inguinocrural, são
relativamente comuns, em decorrência do acréscimo de corticosteroides aos
antimicóticos locais, com uso recorrente.
- Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica: Consideradas, por
muitos anos, como entidades distintas, a SJS e a NET são atualmente consideradas
espectros opostos de uma mesma doença denominada necrólise epidérmica.
Quando o descolamento epidérmico for < 10% da superfície corporal (SC), os
pacientes são classificados como SJS, > 30% da SC como NET e entre 10 e 30% da
SC como formas transicionais. São caracterizadas por necrose de queratinócitos
que resultam no descolamento da epiderme, acometimento mucoso (uretrite,
estomatite, balanite, vulvovaginite, conjuntivite, uveíte e até mesmo pan-oftalmia
com cegueira subsequente) e por sintomas gerais como febre, mialgias e artralgias.
O acometimento oftálmico é a sequela crônica mais frequente. A maioria dos casos
é causada por fármacos, principalmente os betalactâmicos, os anticonvulsivantes
aromáticos, as sulfonamidas, o alopurinol e os AINE. A possibilidade de etiologia
infecciosa deve ser considerada, principalmente em casos de lesões que mimetizem
o eritema polimorfo, o que justifica a classificação controversa da SJS como eritema
multiforme major. O mecanismo desencadeador inicial parece ser mediado por
linfócitos citotóxicos, que, por meio das linfocinas IL-6, IL10 e do fator de necrose
tumoral-alfa (TNF-α), induziriam à apoptose maciça pela ativação dos receptores
Fas,* possivelmente devido a modificações em proteínas de complexo maior de
histocompatibilidade tipo I por ligação não covalente do fármaco desencadeante a
antígenos leucocitários humanos (HLA) específicos, levando à ativação de células T
CD8 + . Haveria ainda uma interação com o aumento exagerado na quantidade de
óxido nítrico e da óxido nítrico sintetase produzidos nos queratinócitos que, por sua
vez, foram estimulados pelo aumento do TNF-α e do interferon-α, produzidos a partir
dos linfócitos T ativados.
Tratamento:
Basicamente é a interrupção do uso do fármaco. Em casos agudos e graves, a terapêutica
deve ser imediata e heroica (epinefrina, corticosteroide venoso, massagem cardíaca,
traqueostomia etc.). Conforme já visto, as farmacodermias mimetizam praticamente todas
as erupções cutâneas, por isso exigem terapêutica adequada a cada caso, levando-se em
consideração o mecanismo patogênico, a natureza e extensão das lesões cutâneas e o
comprometimento de outros órgãos.