Hormônio cortisol - 5

Prévia do material em texto

CORTISOL 
 
Localizam-se acima dos rins. 
São constituídas de dois componentes 
diferentes: o córtex e a medula. 
Suprimento sanguíneo: são um dos órgãos 
do corpo mais bem irrigados. Cada adrenal 
recebe três artérias separadas originárias 
de três fontes distintas: 
1- As artérias frênicas inferiores, das 
quais se originam as artérias adrenais 
superiores. 2- A aorta, da qual se originam 
as artérias adrenais médias. 
3-As artérias renais, das quais se originam 
as artérias adrenais inferiores. 
Estes ramos passam sobre a cápsula, 
penetram nela e formam um plexo 
subcapsular. Deste plexo originam-se as 
artérias corticais curtas, que formam 
uma rede de capilares sinusóides 
fenestrados (com diafragmas) no 
parênquima cortical. 
Pequenas vênulas originárias desta área 
passam pela medula da adrenal e drenam 
para a veia da adrenal, saindo pelo hilo. A 
veia adrenal direita une-se à veia cava 
inferior enquanto a veia adrenal esquerda 
drena para a veia renal esquerda. 
 
CÓRTEX:Contém células parenquimatosas 
que sintetizam e secretam vários 
hormônios esteroides sem armazená-los. 
O córtex, de origem mesodérmica, está 
dividido, histologicamente, em três zonas 
concêntricas denominadas, da cápsula para 
dentro, a zona glomerulosa, a zona 
fasciculada e a zona reticulada. 
 Zona glomerulosa: 
Representa 13% do volume total da 
adrenal. Pequenas células cuboides a 
cilíndricas arranjadas em cordões ou 
grupamentos arredondados. Citoplasma 
acidófilo. Algumas gotículas lipídicas. 
Sintetizam e liberam os hormônios 
aldosterona e desoxicorticosterona 
(mineralocorticoides). 
 Zona fasciculada: 
Representa 80% do volume da adrenal. 
Contém capilares dispostos entre células 
parenquimatosas. As células poliédricas 
são maiores que as da zona glomerulosa e 
estão dispostas em colunas radiais. 
Quando estimuladas pelo ACTH, as células 
do parênquima da zona fasciculada 
(espongiócitos) sintetizam e liberam os 
hormônios Cortisol e corticosterona 
(glicocorticoides). 
Os espongiócitos são células poliédricas 
maiores que as da zona glomerulosa 
arranjadas em colunas radiais com 
espessura de uma a duas camadas de 
células levemente acidófilas. 
 Zona reticulada 
7% do volume da adrenal, com células 
semelhantes aos espongiócitos, mas 
menores e com menos gotículas, 
citoplasma acidófilo muito corado, cordões 
anastomosados, grânulos de lipofuscina. 
Quando estimuladas por ACTH, as células 
da zona reticulada sintetizam e liberam 
hormônios sexuais (ex 
desidroepiandrosterona) e um pouco de 
glicocorticoides. 
 
MEDULA: Se origina da crista neural 
ectodérmica, compreende duas populações 
de células parenquimatosas: as células 
cromafins, que produzem as 
catecolaminas (adrenalina e 
noradrenalina), e as células do gânglio 
simpático, que estão dispersas pelo tecido 
conjuntivo. 
 
ANATOMIA DAS ADRENAIS 
 
HISTOLOGIA DAS ADRENAIS 
 
SÍNTESE DE CORTISOL 
 
As células da zona fasciculada produzem 
algum colesterol de novo, mas também, 
importam o colesterol do sangue na 
forma de lipoproteína de baixa 
densidade (LDL) e lipoproteína de alta 
densidade (HDL). O colesterol livre é 
então, esterificado e armazenado nas 
gotículas de lipídio. O colesterol 
armazenado é continuamente 
transformado em colesterol livre pela 
hidrolase de éster de colesterol, um 
processo que aumenta em resposta ao 
estímulo a síntese do cortisol. 
Os hormônios esteroides compartilham 
uma etapa inicial em seu processo de 
síntese (esteroidogênese) que consiste na 
conversão de colesterol em pregnenolona. 
O colesterol utilizado na síntese dos 
hormônios esteroides podem ser 
proveniente da membrana plasmática ou 
do reservatório citoplasmático 
esteroidogênico de ésteres de colesteril. 
O colesterol livre é produzido pela enzima 
colesterol-éster-hidrolase. O colesterol 
é, então, transportado da membrana 
mitocondrial externa para a interna, onde 
será convertido em pregnenolona pela 
enzima de clivagem da cadeia lateral do 
citocromo p450. Essa membrana 
mitocondrial interna é encontrada em 
todas as células esteroidogênicas. Essa 
etapa é considerada a etapa limitadora de 
velocidade no processo de síntese dos 
hormônios esteroides e necessita da 
regulação pela proteína reguladora aguda 
de esteroides (StAR). Essa proteína é 
extremamente importante na mediação do 
transporte do colesterol para a membrana 
mitocondrial interna e no sistema 
enzimático de clivagem da cadeia lateral 
do colesterol. 
 
A conversão do colesterol em 
pregnenolona consiste em uma primeira 
etapa de uma sequência de múltiplas 
reações enzimáticas envolvidas na síntese 
dos hormônios esteroides. 
Na via de produção do colesterol, a 
pregnenolona é convertida em 
progesterona pela 3Beta-
hidroxiesteroide-desidrogenase, que é 
convertida em 17alfa-
hidroxiprogesterona pela 17 alfa 
hidroxilase que é convertida em 11-
desoxicortisol pela 21-hidroxilase, que é 
convertido em cortisol pela 11Beta-
hidroxilase. 
 
A síntese dos hormônios esteroides podem 
ser regulada de forma aguda ou crônica. 
AGUDA: Consiste na rápida produção de 
esteroides em resposta a uma necessidade 
imediata e ocorre minutos após o estímulo. 
A biossíntese de glicocorticoides para 
combater situações estressantes e a 
síntese de aldosterona para regular 
rapidamente a pressão arterial são 
exemplos desse tipo de regulação. 
 CRÔNICA:Ocorre durante uma inanição 
prolongada ou em doenças crônicas, 
requer o aumento da expressão das 
enzimas envolvidas na esteroidogênese 
para aumentar a capacidade de síntese 
pelas células 
ACTH: A liberação dos glicocorticoides é 
pulsátil e regulada pelo hormônio 
REGULAÇÃO DO CORTISOL 
 
 
 
 
adrenocorticotrófico (ACTH) liberado 
pela adeno-hipófise. O ACTH é sintetizado 
pela adeno-hipófise na forma de um 
precursor denominado pró-
opiomelanocortina (POMC). A pró-
opiomelanocortina é processada, após a 
tradução, em vários peptídeos, dentre eles 
a corticotrina, β-endorfina e β-lipotrofina. 
A secreção do ACTH é que, além de ser 
pulsátil, segue um ritmo circadiano, 
peculiarmente sensível a fatores externos 
e internos, como luz, sono, estresse e 
doença. A liberação do cortisol é maior 
durante as primeiras horas de vigília e vai 
decaindo no decorrer do dia. 
O ACTH estimula a liberação do cortisol 
por meio da ligação a um receptor de 
melanocortina 2 da membrana plasmática 
acoplado à proteína Gs nas células 
adrenocorticais. A ligação hormônio-
receptor promove ativação da adenilato 
ciclase, aumento de AMPc e ativação da 
PKA. A PKA fosforila a enzima colesteril-
éster-hidrolase, aumentando a atividade 
enzimática, com consequente aumento do 
colesterol disponível para síntese dos 
esteroides. 
Além disso, aumenta a síntese de StAR, 
que é a enzima envolvida no transporte do 
colesterol para a membrana mitocondrial 
interna. Estimulando as duas etapas 
iniciais e limitadoras de velocidade no 
processo de síntese dos hormônios 
esteroides. 
CRH: A liberação de ACTH pela adeno-
hipófise é regulada pelo peptídeo 
hipotalâmico hormônio liberador da 
corticotrofina (CRH). 
O cortisol inibe a síntese e secreção de 
ACTH e de CRH por meio de um feedback 
de retroalimentação negativa. Esse 
circuito estreitamente regulado é 
conhecido como Eixo hipotalâmico-
hipofisário-suprarrenal (HHSR). 
 
TRANSPORTE: É transportado pelo 
sangue predominantemente ligado à 
globulina ligadora de corticosteroide 
[CBG] (também conhecida como 
transcortina), que liga cerca de 90% do 
hormônio circulante e à albumina, que liga 
de 5/6 a 7/6. 
INATIVAÇÃO:O fígado é o sítio 
predominante de inativação do hormônio. 
Esse órgão inativa o cortisol e conjuga 
esteroides ativos e inativos com 
glicuronida ou sulfato, para que possam ser 
secretados mais rapidamente pelos rins. A 
meia-vida do cortisol circulante é de cercade 70 minutos. 
O cortisol é reversivelmente inativado 
pela conversão em cortisona. Esta ação é 
catalisada pela enzima 11 Beta 
hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 
(11 Beta-HSD2). A inativação do cortisol 
pela 11 Beta-HSD2 é reversível por outra 
enzima, 11Beta-HSD1, que converte a 
cortisona, novamente, em cortisol. Esta 
conversão ocorre em tecidos que 
expressam o receptor glicocorticoide 
(GR), incluindo o fígado, tecido adiposo e 
SNC, bem como a pele. 
RECEPTORES: Os níveis plasmáticos de 
glicocorticoides são muito maiores que os 
níveis plasmáticos da aldosterona e existe 
uma alta afinidade dos receptores de 
mineralocorticoides pelos 
glicocorticoides, mais isso não ocorre 
porque o receptor tem afinidade maior 
pela aldosterona , o cortisol é 
transportado maior parte ligado a 
albumina, as células alvos da aldosterona 
tem atividade da enzima que converte 
cortisol em cortisona. 
TRANSPORTE, RECEPTOR E AÇÃO 
 
 
 
 
MECANISMO DE AÇÃO: O cortisol atua 
primariamente por meio do receptor 
glicocorticoide, que regula a transcrição 
genética. A ligação cortisol-GR promove a 
dissociação das proteínas chaperonas 
seguida por: 
1. Translocação rápida do complexo 
cortisol-GR para o núcleo. 
 2. Dimerização e ligação aos elementos de 
resposta glicocorticoides (GREs), 
próximos aos promotores basais de genes 
regulados pelo cortisol. 
3. Recrutamento de proteínas 
coativadoras e associação de fatores 
gerais de transcrição levando a aumento 
da transcrição dos genes-alvo. 
 
METABÓLICAS: Regula a glicose 
sanguínea. Ele aumenta a glicose 
sanguínea por estimular a gliconeogênese. 
O cortisol, também, diminui a captação de 
glicose, mediada por Glut4, no músculo 
esquelético e tecido adiposo. Durante o 
período interdigestivo (baixa razão 
insulina-glucagon), o cortisol promove a 
poupança de glicose potencializando os 
efeitos das catecolaminas sobre a lipólise, 
disponibilizando, assim, os FFAs como 
fonte de energia. 
O cortisol inibe a síntese de proteínas e 
aumenta a proteólise, especialmente no 
músculo esquelético, deste modo 
fornecendo uma rica fonte de carbonos 
para a gliconeogênese hepática. 
 Adequações feitas pelo cortisol: 
Durante o estresse, o cortisol sinergiza 
com catecolaminas e glucagon para 
promover uma resposta metabólica 
lipolítica, gliconeogênica, cetogênica e 
glicogenolítica, enquanto sinergiza com as 
catecolaminas para promover uma 
resposta cardiovascular adequada. 
Quando o cortisol está elevado 
cronicamente, secundário à super-
produção patológica, o cortisol sinergiza 
com a insulina no contexto de níveis 
elevados de glicose (do apetite 
aumentado) e hiperinsulinemia (de glicose 
elevada e intolerância à glicose) 
promovendo lipogênese e adiposidade 
troncular (abdominal, visceral). 
CARDIOVASCULARES: O cortisol 
reforça seus efeitos sobre a glicose 
sanguínea pelos seus efeitos positivos 
sobre o sistema cardiovascular. O cortisol 
tem ações permissivas para as 
catecolaminas e, assim, contribui para o 
débito cardíaco e a pressão sanguínea. O 
cortisol estimula a síntese de 
eritropoietina e, assim, aumenta a 
produção de células vermelhas. Ocorre 
anemia quando há falta de cortisol e 
policitemia quando os níveis de cortisol 
são excessivos. 
AÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIA: O 
cortisol, juntamente com a epinefrina e a 
norepinefrina, reprime a produção de 
citocinas pró-inflamatórias e estimulam a 
produção de citocinas anti-inflamatórias. 
O cortisol inibe a fosfolipase A2, uma 
enzima chave na síntese de 
prostaglandinas, leucotrienos e 
tromboxanos. 
REPRODUTOR: A reprodução exige um 
considerável custo anabólico do organismo. 
Em humanos, o comportamento e a função 
reprodutores são diminuídos em resposta 
ao estresse. O cortisol diminui a função 
do eixo reprodutor nos níveis 
hipotalâmico, pituitário e gonadal. 
OSSO: Os glicocorticoides aumentam a 
reabsorção óssea, têm ações múltiplas que 
alteram o metabolismo ósseo. Os 
FUNÇÕES DO CORTISOL 
 
 
 
 
glicocorticoides diminuem a absorção 
intestinal de Ca2+ e a reabsorção renal de 
Ca2+. 
RINS: O cortisol inibe a secreção e ação 
do hormônio antidiurético (ADH) e, desta 
forma, é um antagonista do ADH. Na 
ausência do cortisol, a ação do ADH é 
potencializada, o que torna difícil 
aumentar a liberação de água livre em 
resposta a uma sobrecarga de água, 
aumentando a probabilidade de 
intoxicação hídrica. O cortisol aumenta a 
taxa de filtração glomerular tanto por 
aumentar o débito cardíaco quanto por 
agir diretamente nos rins. 
MÚSCULOS: Quando os níveis de cortisol 
são excessivos, a fraqueza muscular e dor 
são sintomas comuns. A fraqueza tem 
múltiplas origens. Em parte, é resultado da 
proteólise excessiva que o cortisol induz. 
Altos níveis de cortisol podem resultar em 
hipocalemia (via ações 
mineralocorticoides), que podem produzir 
fraqueza muscular por hiperpolarizar e 
estabilizar a membrana celular muscular e, 
assim, tornar sua estimulação mais difícil. 
 
DEPENDENTE DE ACTH: Caracteriza-se 
por níveis elevados de glicocorticoides em 
decorrência da estimulação excessiva pelo 
ACTH produzido por tumores hipofisários 
ou ectópicos, desencadeada por liberação 
excessiva de ACTH por tumor hipofisário 
e consiste na forma mais comum da 
síndrome. A doença de Cushing (DC), que 
é causada por um adenoma hipofisário 
produtor de ACTH, corresponde a 
aproximadamente 70% dos casos de SC. 
EM RESUMO – ECTÓPICO OU ADENOMA 
(EX:HIPOFISÁRIO) 
INDEPENDENTE DE ACTH: o excesso 
de glicocorticoides ocorre devido a uma 
anormalidade na produção adrenocortical 
de glicocorticoides, independentemente 
da regulação pelo ACTH. Nesse caso, os 
níveis plasmáticos de glicocorticoides 
estarão aumentados, porém os níveis 
plasmáticos de CRH e de ACTH estarão 
diminuídos, devido à supressão pelo 
cortisol. Destacam-se os adenomas e 
carcinomas do córtex suprarrenal 
produtores de glicocorticoide e, mais 
raramente, as hiperplasias (hiperplasia 
adrenal nodular pigmentada primária 
bilateral e hiperplasia adrenal macro 
nodular bilateral. RESUMO- ADENOMA 
(ADRENAL) OU ADENOCARCINOMA. 
SINAIS E SINTOMAS: Pacientes 
obesos e diabéticos, como fraqueza 
muscular proximal, atrofia cutânea, 
fragilidade capilar, estrias violáceas, 
rubicundez facial e acúmulo central de 
gordura, principalmente nas fossas supra-
claviculares e na região cervical posterior 
(“giba”). 
Por outro lado, distúrbios metabólicos 
graves como hipocalemia associados a 
fraqueza muscular e fadiga intensa, 
mesmo na ausência dos sinais clássicos, 
devem chamar atenção para a síndrome do 
ACTH ectópico. 
SÍNDROME DE CUSHING E HAS: 
Ativação do sistema renina angiotensina – 
resistência periférica, aumento da 
reatividade cardiovascular a 
vasoconstrictores, aumento da 
sensibilidade dos receptores Beta 
adrenérgicos á catecolaminas, supressão 
de sistemas vasodilatadores. 
DIABETES SECUNDÁRIO A 
HIPERCORTISOLEMIA: Diminuição da 
sensibilidade á insulina- diminuição da 
fosforilação de proteína e queda de glut 4. 
Aumento de ácidos graxos livres. 
DIAGNÓSTICO SINDRÔMICO: Cortisol 
urinário e dexametasona, ritmo circadiano. 
DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO: ACTH, 
exames de imagem. 
SÍNDROME DE CUSHING