Farmacologia II: Neurofarmacologia

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Farmacologia II
Neuropsicofarmacologia
· Neurotransmissores no Sistema Nervoso Central
· Dopamina – Neurotransmissor envolvido com função motora (via negroestriatal), aprendizado e memória (via mesocortical), prazer (via mesolímbica), atenção, motivação, tomada de decisões, e controle neuroendócrino (regulação da produção da prolactina) . É produzida através do aminoácido tirosina. Possui 5 subtipos de receptores: D1, D2, D3, D4 e D5. Existem várias patologias associadas à dopamina: doença de Parkinson, doença de Huntigton, estresse (aumento de DA na amígdala), transtorno bipolar, THDA (liberação excesso), dependência e obesidade. 
· Noradrenalina/ Norepinefrina – A noradrenalina é sintetizada no locus coeruleus a partir da ação da enzima dopamina betahidroxilase na dopamina. Participa de várias funções, copo por exemplo, a atenção seletiva, o sistema de alarme (vigilância), coordenação de respostas neuroendócrinas e autonômas, controle da pressão arterial, controle do humor, e consolidação da memória. Entre as patologias relacionadas à noradrenalina se encontram a depressão, ansiedade, medo e distúrbio de hiperatividade. 
· Serotonina (5-HT): Sintetizada nos núcleos da rafe a partir do aminoácido triptofano, participa da regulação do comportamento alimentar, no controle do humor, no controle do sono e vigília, controle da transmissão sensorial, alucinaçãoes e alterações comportamentais e da ansiedade. Entre as patologias relacionadas com a serotonina estão a depressão, ansiedade, suicídio, TOC, transtorno afetivo bipolar e distúrbios de sono. 
· Acetilcolina: Sintetizada pela ação da enzima CAT e degradada pela ação da acetilcolinesterase. Possui funções motoras, participa do sono e concentração, regula a formação de memórias e o raciocínio, controle do aprendizado e da sinaptogênese, controle do sistema nervoso autônomo. É associada à doença de Parkinson e doença de Alzheimer.
Fármacos Ansiolíticos/ Hipnóticos 
Ansiedade
	A ansiedade é uma emoção com excelente valor adaptativo, e até certo patamar ela é benéfica e melhora o desempenho, porém após uma certa intensidade ela pode ser extremamente maléfica (ansiedade patológica). 
Classificação dos transtornos de ansiedade:
· Transtorno de ansiedade de separação (perda, morte, etc).
· Mutismo Seletivo
· Fobias específicas
· Transtorno de ansiedade social
· Transtorno de pânico (ataques de pânico com sudorese excessiva, taquicardia, pensamento de morte).
· Agorafobia (comumente associado ao transtorno de pânico, aversão a certos lugares). 
· Transtorno de ansiedade generalizada (TAG) 
· Transtorno de ansiedade induzido por substância/ medicamento 
· Transtorno de ansiedade devido à outra condição médica
· Transtorno de ansiedade não especificado
Transtorno: possui tratamento farmacológico. 
Insônia
	Se apresenta pelo prejuízo do sono-vigília, e pode levar a angústia e comprometimento de tarefas diárias.
Classificação:
· Insônia transiente – Dura até 3 dias, usualmente causada por uma breve situação estressante.
· Insônia de curto prazo – dura até 3 semanas, é causada por um fator de estresse pessoal como problemas com doença e emprego.
· Insônia de longo prazo – Mais de 3 semanas, pode não ter um estressor específico identificável. 
Tratamento da ansiedade e insônia
· Tratamento psicoterápico
	Há vários tipos de terapia, uma delas é a terapia cognitivo-comportamental. O objetivo desta abordagem é modificar as situações e pensamentos que influenciem e mantenham a insônia/ ansiedade. O tratamento psicoterápico pode minimizar o abuso de drogas psiquiatricas.
· Tratamento farmacológico
	A causa da insônia deve ser estabelecida antes de se administrarem hipnóticos. As causas comuns incluem álcool ou outro fármaco mal usado e distúrbio físico ou psiquiátrico. 
Drogas para a insônia:
· Benzodiazepínicos 
· Antidepressivos (ex: imipramina (tricíclico), trazodona, doxepina – causam sonolência como efeito adverso)
· Anti-histamínicos
· Agonistas de receptor gaba A (especificidade por subunidade alfa-1)
Drogas para a ansiedade: 
· Antidepressivos (seletivos e não-seletivos) – primeira escolha
· Benzodiazepínicos
· Agonistas de receptor 5HT1A (buspirona)
· Antagonistas beta adrenérgicos (propranolol) 
· Outros: anti-histaminicos, anticonvulsivantes e antipsicóticos atípicos. 
Barbitúricos
	Já foram administrados no tratamento da ansiedade pelo seu efeito sedativo, mas hoje o seu uso é obsoleto para ansiedade, sendo utilizado para anestesia, epilepsia e casos graves de insônia. Os principais efeitos adversos incluem naúsea, sonolência, tremores, indução enzimática e interações com outras drogas, e grande potencial de abuso, além disso, os barbitúricos apresentam baixo índice terapêutico (dose letal muito próxima da dose eficaz). 
Benzodiazepínicos (BDZ)
	Possuem efeito ansiolítico com menor sedação do que os barbitúricos. O termo BDZ refere-se a porção da estrutura composta por um anel benzeno fundido a um anel diazepínico de 7 membros. 
	São fármacos importantes para tratamentos da ansiedade e agressividade, causam sedação e indução do sono (alteram o sono REM, afetando o aprendizado e memória a longo prazo). Também podem ser prescritos para doenças que provocam enrijecimento muscular, pois reduzem o tônus muscular, e por possuírem propriedades anticonvulsivantes são prescritos para o tratamento da epilepsia. 
	 
	São lipofílicos, ou seja, atravessam a BHE para atuar no SNC e atuam rapidamente, possuem alto índice de ligação a proteínas plasmáticas. A duração do efeito e tempo de meia vida é variável entre os BDZ, e todos eles sofrem excreção renal. 
Classificação dos BDZ:
· Ação curta (t ½ 3-8h) – oxazolam, triazolam, midazolam – bastante utilizados por anestesistas e para tratamento de insônia
· Ação intermediária (t ½ 10-20h) – alprazolam, lorazepam – bastante prescritos para pânico e TAG
· Ação prolongada (t ½ > 30h) – diazepam,flurazepam, quazepam – tratamento de epilepsia, espaticidade crônica e na síndrome de abstinência de outras drogas. 
Mecanismo de ação: Atuam no receptor GABAa (ionotrópico), este receptor é um canal iônico, contém 5 subunidades transmembranosas, existem numerosas isoformas das subunidades deste receptor. Quando este receptor é ativado ele permite a entrada de íons cloreto na célula, causando a hiperpolarização (ação inibitória), várias drogas além dos benzodiazepínicos também atuam como agonistas nestes receptores, como por exemplo, os barbitúricos e o etanol. O benzodiazepínico se liga em um sítio diferente do GABA, atuando de maneira alostérica (modifica a conformação do canal para aumentar a afinidade do GABA ao receptor GABAa), aumentando a frequência de abertura do canal de cloreto, de modo a reduzir a excitabilidade dos neurônios. O efeito final dependerá de onde os receptores estão localizados.
Efeitos adversos: 
· Sonolência e ressacas diurnas
· Obnublição: ofuscamento da visão
· Amnésia anterógrada: prejudica as novas memórias. Utilização de flunitrazepam para procedimentos cirúrgicos.
· Hipotensão.
· Reações paradoxais – especialmente para benzodiazepínicos de ação curta “efeito rebote: agitação, insônia”.
· Depressão das funções do SNC (não causam depressão grave como os barbitúricos, são relativamente seguros e possuem antídoto antagonista benzodiazepínico para casos de superdosagem (flumazenil).
· Tolerância farmacodinâmica: down regulation ou internalização de receptores GABA.
· Tolerância farmacocinética: indução enzimática e aceleramento do metabolismo do fármaco.
· Dependência.
· Não retirar BDZ de forma abupta: síndrome de abstinência caracterizada por insônia, ansiedade, irritabilidade, anorexia, tremores, convulsão e delírios. Necessário uma redução gradual da dose. 
Uso no tratamento de transtornos de ansiedade: A principal estratégia é a prescrição no início do tratamento concomitante com o uso de antidepressivo devido a ação rápida do DBZ, e depois de 4 semanas costuma ser feita a retirada gradual do benzodiazepínico. 
Uso no tratamento da insônia: quando ocorre a interrupçãocausa insônia rebote, não curam a insônia, por isso o paciente deve procurar saber a causa da insônia. Seu uso deve ser apenas para tratar insônia grave devido ao potencial de dependência. 
Agonistas de receptores GABAa (especificidade para subunidade alfa-1)
	Considerados hipnóticos mais novos (Zolpidem foi aprovado em 2007), possuem rápida indução do sono (~30minutos), aumento adicional do tempo total de sono, não tem efeitos residuais pela manhã, não causa tolerância muito rapidamente e parece não alterar o sono REM. Menos efeitos adversos do que os benzodiazepínicos. 
	Possuem como efeitos adversos: sonolência, tonturas, dor de cabeça, transtornos gastrointestinais e dependência. Zolpidem - Imidazopiridina
Agonistas de receptores 5-HT1A (Azaspironas)
	Atuam como agonistas pleno nos receptores pré-sinápticos (diminuição da liberação da serotonina), e agonistas parciais em receptores pós-sinápticos (ação ansiolítica), o protótipo da classe é a buspirona. Os receptores 5-HT1A são auto-receptores inibitórios e diminuem a liberação de serotonina. Possui efeito ansiolítico que leva cerca de dias ou semanas para iniciar. São drogas bem absorvidas, possuem meia vida variável e sofrem excreção renal. 
	A serotonina tem um papel ansiolítico ou ansiogênico dependendo do local onde atua, por exemplo, agonistas de receptores 5ht1a quando atuam na PAG e na amigdala aliviam a ansiedade, e agonistas de receptores 5ht2 aumentam a ansiedade. 
	As azospirinas só são eficazes no TAG leve a moderado e possuem poucos efeitos colaterais (tontura, dor de cabeça e náuseas). 
Antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos
	Tratar formas de ansiedade com sintomas físicos como sudorese, tremor e taquicardia (ansiedade aguda), levando ao bloqueio das respostas simpáticas. São indicados principalmente para tratar ansiedade social (TAS). O propanolol é o mais indicado para ansiedade, e é um antagonista de receptores beta adrenérgico não seletivo, porém devido a broncoconstrição causada em receptores B2 este fármaco não deve ser utilizado por asmáticos, diabéticos e pacientes com ICC, devido aos efeitos de broncoconstrição, hipoglicemia e redução do débito cardiáco, respectivamente. 
Anti-histamínicos (H1)
	Possui efeito ansiolítico e sedativo leve, são utilizados em casos mais brandos de ansiedade. Antagonistas de receptores H1 de primeira geração causam sono por ultrapassarem a BHE (difenidramina, doxilamina). 
Modulador de canal de cálcio (Pregabalina)
	Em casos graves de TAG pode ser utilizado o anticonvulsivante pregabalina. A pregabalina é considerada como um estabilizador de membrana, mostrando efeito modulador quando ocorre hiperativação dos canais de cálcio, ela liga-se a subunidade alfa-2-delta dos canais de cálcio voltagem dependentes controlando o disparo de neurônios pré-sinápticos para evitar a liberação de neurotransmissores. 
Antipsicóticos atípicos (Quetiapina, risperidona – ação antagonista em receptores 5-HT2)
	São indicados para tratar ansiedade ou depressão associada à esquizofrenia, e para tratar pacientes resistentes a outros tratamentos para ansiedade. O mecanismo de ação envolve o antagonismo dos receptores D2 (ação antipsicótica), 5-HT2 (ação ansiolítica), alfa-1 e alfa-2, e H1 (sonolência e sedativo).
	A quetiapina em doses menores (25mg) possui ação hipnótica, e em doses maiores (300 a 900mg) possui ação antidepressiva e antipsicótica. 
Esquema para tratamento da ansiedade
Antidepressivos
	Segundo a IMS a depressão é a doença mais incapacitante do mundo, em 2019 a depressão afetava um total de 11,5 milhões de brasileiros. Existem várias teorias neurobiológicas para explicar esta patologia, dentre elas:
· Teoria monoaminérgica – Proposta por Joseph Schildkraut em 1965 é a teoria mais bem consolidada, foi observado que pacientes com depressão apresentavam uma deficiência de neurotransmissores monoaminérgicos (serotonina, noradrenalina e dopamina). 
· Alteração do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal – O estresse liberação exacerbada de cortisol que acarreta no prejuízo da transcrição de alguns genes e apoptose neuronal. Vários estudos mostram também que o stress exacerba a liberação de glutamato levando a morte de neurônios. 
· Hipótese neurotrófica – Prejuízo da conexão sináptica entre os neurônios e neurodegeneração. Redução do fator neurotrófico BDNF que atuam em TrkB acarreta na diminuição da neurogênese. 
· Hipótese inflamatória – Aumento de neuroinflamação em várias regiões de encéfalo. 
· Hipótese da vulnerabilidade cognitivas – eventos adversos ocorridos precocemente.
· Outras – Disregulação dos ritmos biológicos como sono/ vigília. 
	A depressão é distinta da tristeza por apresentar cognições depressivas (sentimento de menos-valia, pessimismo, culpa), isolamento social, retardo psicomotor ou agitação, ansiedade e irritabilidade. 
Classificação da depressão:
· Unipolar – Humor puramente depressivo. 
· Bipolar – Mania e depressão.
Transtornos depressivos: é comumente não familiar e o agente causal principal parece ser eventos estressantes, 25% dos casos parece estar associado à genética (depressão endógena)
· Transtorno depressivo maior – Pode ser classificado como único ou recorrente. Devem estar presente no mínimo 5 sintomas, incluindo o humor deprimido e perda do interesse, por mais de duas semanas. Os sintomas incluem:
1. Humor deprimido na maior parte do dia
2. Diminuição do interesse ou prazer nas atividades diárias
3. Perda ou ganho de peso
4. Insônia ou hipersonia
5. Agitação ou retardo psicomotor
6. Perda de energia
7. Sentimento de culpa
8. Redução da capacidade de pensar 
9. Pensamentos recorrentes de morte, ideação suicida, tentativa de suicídio. 
· Transtorno depressivo distímico – Sintomas menos severos, porém presentes e crônicos. 
Tratamento da depressão
Abordagem psicoterápica
	A terapia cognitivo comportamental é excelente para ajudar o paciente a lidar com o estresse, o objetivo da abordagem é modificar as situações e pensamentos que influenciem nas mudanças de humor, existem estudos que mostram grande eficácia de tipo de terapia.
Abordagem farmacológica
	O efeito terapêutico dos antidepressivos ocorrem depois de no mínimo 2 semanas de uso contínuo, por isso costumam ser associados a outras drogas inicialmente. 
1. Inibidores da receptação de monoaminas – Estas drogas irão inibir a receptação de monoaminas aumentando a disponibilidade de neurotransmissores na fenda sináptica. Classificados em tricíclicos - não são seletivos, podem aumentar serotonina, dopamina e noradrenalina –, e atípicos ou de segunda geração (seletivos). 
2. Inibidores da MAO – A inibição da MAO impede que ela degrade as monoaminas, podem ser seletivos ou não seletivos. 
Vias monoaminérgicas
Neurônios serotonérgicos pré-sinápticos: localizados nos núcleos da rafe
Neurônios noradrenérgicos pré-sinápticos: localizados no lócus ceruleus
Neurônios dopaminérgicos pré-sinápticos: localizados principalmente na substância negra (via nigroestriatal) e na área tegmental ventral (vias mesocortical e mesolimbica).
Inibidores da monoamina oxidase (iMAO)
	Os inibidores da monoamina oxidase (iMAO) podem ser utilizados no tratamento da depressão, transtorno do pânico, transtornos alimentares, transtorno de ansiedade social, transtorno do estressa pós-traumático e doença de Parkinson. Na atualidade são menos utilizados para transtornos de humor pelos efeitos adversos e inespecíficos. 
	Existem duas isoformas desta enzima: a MAO-A que possui maior afinidade por noradrenalina e serotonina, e a MAO-B com maior afinidade por dopamina. A MAO inativa as monoaminas que vazam da vesícula sináptica, com a inibição dessa enzima evitamos a inativação das monoaminas no interior do neurônio, causando a difusão de um excesso de neurotransmissores na fenda.
RIMA Inibidores reversíveis da MAO-A (moclobemida,toloxatona):preferencial para tratamento de depressão e ansiedade como terapia de terceira linha.
Seletivos MAO-A e irreversíveis (clorgilina): ligação muito forte, necessário síntese de novas enzimas e efeitos adversosmais marcantes.
Não-seletivos e irreversíveis (iproniazida, fenelzina): pouco utilizados para o tratamento de depressão e ansiedade.
Seletivo para MAO-B (Seleglina): Utilização no tratamento da doença de Parkinson.
Efeitos adversos iMAOs
· Frequentes: hipotensão ortostática, insônia, ganho de peso, boca seca, cefaleia, edema, disfunção sexual.
· Menos frequentes: alterações musculares.
· Interação com monoaminas presentes em alimentos “reação do queijo”: a ingestão de alimentos ricos em tiraminas impede a degradação desta levando a uma potencialização adrenérgica, podendo causar crise hipertensiva, hipertemia e hemorragia intracraniana. 
Inibidores não-seletivos da receptação de monoaminas (ADTs – Tricíclicos)
	Os principais representantes da classe são a imipramina, desipramina, clomipramina e amitriptilina, possuem preferencia pela receptação de NE e 5-HT. O uso clínico é bastante vasto, são indicados no tratamento de depressão, TAG, dor crônica, transtorno do pânico e enxaqueca.
	São chamados de tricíclicos devido a sua estrutura química, que consiste em três anéis mais uma cadeia lateral. A descoberta ocorreu em 1951 quando R. Kuhn observou que a imipramina não apresentava ação antipsicótica, mas possuia ação antidepressiva. 
	O mecanismo de ação se baseia na inibição da proteína transportadora, de modo a impedir a receptação de neurotransmissores, no caso da noradrenalina a proteína inibida é a NET e no caso da serotonina é a SERT. Além disso, os ADTs atuam como antagonistas em receptores de histamina, o que causa o efeito sedativo e ganho de peso, e em receptores muscarínicos colinérgicos M1, o que causa boca seca, constipação e visão turva. Alguns antidepressivos tricíclicos também atuam em receptores alfa-1 adrenérgicos (hipotensão e tontura). Após quatro semanas de uso os efeitos adversos diminuem pela tolerância. 
	Em doses elevadas, os antidepressivos podem causar a síndrome serotonérgica, um conjunto de sintomas resultante da estimulação excessiva de receptores serotoninérgicos centrais e periféricos, caracterizada pela tríade de sintomas: mudança do estado mental, anormalidades neuromusculares e hiperatividade autonômica.
Inibidores seletivos da receptação de serotonina (ISRS)
	Primeira escolha no tratamento de depressão, os mais utilizados da classe são a fluoxetina, paroxetina, escitalopram, fluvoxamina, sertralina e citalopram. São utilizados também para o TAG, transtorno do pânico, TOC, transtorno do estresse pós-traumático, bulimia, síndrome pré-menstrual e síndrome do intestino irritável. 
	O mecanismo de ação se baseia na potencialização serotoninérgica através do bloqueio do transportador de serotonina (SERT), impedindo a receptação deste neurotransmissor. São drogas metabolizadas no fígado e inibem algumas enzimas hepáticas, podendo comprometer o metabolismo de outras drogas. 
	Entre os efeitos adversos se encontram naúsea, ansiedade, sonolência, insônia, disfunção sexual e interação com fármacos, estes efeitos tendem a melhorar após quatro semanas. A bupropiona e a mirtazapina possuem menos efeitos adversos sexuais. Em altas doses também pode causar síndrome serotoninérgica. 
Inibidores da receptação de noradrenalina e serotonina (IRSN)
	Bloqueio da proteína NET e SERT para aumentar a disponibilidade da serotonina e noradrenalina, os principais representantes da classe são a venlafaxina, desvelafaxina, duloxetina e mirtazapina. É indicado para transtornos de humor, fibromialgia, dor crônica, enxaqueca e sintomas vasomotores da menopausa. Também podem atuar como agonista de receptor H1 e muscarínicos.
	Os efeitos adversos incluem náuseas, vômitos, ansiedade, hipertensão, disfunção sexual, efeitos anticolinérgicos, retenção urinária e constipação intestinal. 
Inibidores seletivos da receptação da dopamina (ISRDs)
	Bloqueio da proteína DAT para impedir a receptação de dopamina, o mais utilizado é a bupropiona. Esta classe de fármaco é utilizado no transtorno depressivo, cessação do tabagismo, ajuda no emagrecimento e TDAH. 
	Os efeitos colaterais ocorrem principalmente no início do tratamento e incluem irritabilidade, ansiedade e insônia, além disso, pacientes com algum tipo de neuropatia podem ter crises convulsivas. 
Antagonistas de alfa-2 adrenérgicos
	Bloqueio de auto-receptores alfa-2 inibitórios para impedir que estes diminuam o disparo neuronal, levando assim a um aumento de neurotransmissores na fenda sináptica. Os principais antidepressivos atípicos são a mirtazapina e a mianserina. Como estes receptores inibitórios estão tanto em neurônios noradrenérgicos quanto serotoninérgicos (hetero-receptor), o bloqueio destes acarretará no aumento da liberação da serotonina e da noradrenalina, induzindo efeito antidepressivo e ansiolítico. 
	A nefazodona e a trazodona possuem um mecanismo diferente, pois além de bloquearem os receptores alfa-2 adrenérgicos são antagonistas de receptores 5HT2, inibem a proteína SERT e são antagonistas de receptores H1, o que adiciona um maior efeito ansiolítico, antidepressivo e sedativo nestes dois fármacos. 
	São indicados no tratamento da ansiedade associadas à depressão, TAG e insônia. Entre os efeitos adversos mais comuns se encontram a sedação, aumento de peso e hipotensão. 
	
Agonistas de receptores de melatonina
	Com a hipótese da depressão ser relacionada a alteração do sono/ vigília, a agomelatina é uma alternativa a ser considerada no tratamento da depressão, por restaurar os ritmos biológicos atuando como agonistas nos receptores M1 e M2 da melatonina, e por atuar como antagonista de receptor 5-HT2.
Outras opções
· Antagonista de receptores glutamatérgicos NMDA: Ketamina, tianeptina.
· Multimodal: agonista 5ht1a + antagonista 5ht3 + antagonista 5ht22 + inibidor do sert -> vortioxetina 
Latência para que ocorra efeito terapêutico
	No ínicio do tratamento com antidepressivos que inibem a SERT, aumenta-se a disponibilidade de serotonina, porém este aumento momentâneo não é eficaz devido ao mecanismo de auto-regulação pelos auto-receptores inibitórios (5-HT1A E 5-HT1B), por isso pode haver até piora na depressão. 
	Após quatro semanas os auto-receptores continuamente estimulados se tornam dessensibilizados, não respondendo mais ao excesso de serotonina, o que permitirá finalmente o aumento do disparo neuronal e aumento de serotonina na fenda. Após estas quatro semanas também haverá hiper-responsividade dos receptores 5HT1-A nos neurônios pós sinápticos, e hipo-responsividade dos receptores 5HT2-A (efeito ansiolítico), estas alterações são chamadas de neuroplásticas e são vantajosas para o organismo, minimizando os danos por stress. O uso crônico em pessoas com transtornos psiquiátricos favorece a neurogênese, aumenta o BDNF, melhoram a conexão neuronal, diminuem o glutamato, aumentam a atividade antioxidante e anti-inflamatória. 
Natalia Petry
Natalia Petry