Anestésicos locais

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Anestésicos locais
- ligam-se reversivelmente a um receptor específico no poro dos canais de Na⁺ dos nervos e bloqueiam o transporte de íons por essa abertura.
	- quando aplicados em concentrações adequadas, podem atuar em qualquer parte do SN e em qualquer tipo de fibra, bloqueando de modo reversível os potenciais de ação da condução nervosa.
- na maioria dos casos, os efeitos em concentrações clínicas significativas são reversíveis com recuperação da função nervosa e nenhuma evidência de lesão das células nervosas.
- anestésicos locais típicos contêm componentes hidrofílicos (em geral aminas) e hidrofóbicos (composto aromático), separados por uma ligação intermediária de éster ou amida.
	- a composição do grupo de ligação intermediária determina algumas das propriedades farmacológicas.
		- ligação de éster: são hidrolisados facilmente pelas esterases plasmáticas.
- a hidrofobicidade aumenta a potência e duração dos anestésicos locais.
	- combinação do fármaco com os locais hidrofóbicos amplia a partição do anestésico aos seus locais de ação e reduz a taxa de metabolismo pelas esterases e enzimas hepáticas.
	- local do receptor do fármaco nos canais de Na⁺ parece ser hidrofóbico.
- peso molecular influencia a taxa de dissociação desses anestésicos dos seus locais receptores.
	- moléculas menores podem desprender-se mais facilmente dos seus receptores.
	- isso é importante nas células que despolarizam rapidamente → anestésicos ligam-se durante os potenciais de ação e dissociam-se no período de repolarização da membrana.
	- sua ligação rápida durante os potenciais de ação é responsável por sua ação dependente de frequência e voltagem.
· Mecanismo de ação
- atuam na membrana celular e impedem a geração e condução de impulsos nervosos.
	- bloqueiam a condução reduzindo ou impedindo o aumento transitório da permeabilidade das membranas excitáveis ao Na⁺, que normalmente é produzido pela despolarização da membrana.
	- essa ação é decorrente da sua interação direta com os canais de Na⁺ regulados por voltagem.
- à medida que a ação anestésica desenvolve-se no nervo:
- o limiar da excitabilidade elétrica aumenta gradativamente.
- velocidade de elevação do potencial de ação declina.
- condução dos impulsos fica mais lenta; fator de segurança da transmissão diminui.
- essas alterações reduzem as chances de propagação do potencial de ação e, por fim, a condução nervosa é impedida.
- os anestésicos locais podem se ligar a outras proteínas da membrana.
	- esses fármacos podem bloquear os canais de K⁺. 
- essa interação depende de concentrações mais altas do fármaco → bloqueio da condução não é acompanhado de qualquer alteração significativa do potencial de repouso.
- os análogos quaternários dos anestésicos locais bloqueiam a condução apenas quando são aplicados internamente nos axônios, mas são relativamente ineficazes quando aplicados externamente.
	- anestésicos locais aplicados externamente precisam 1° atravessar a membrana, antes que possam exercer sua ação bloqueadora.
- os canais de Na⁺ são complexos de proteínas glicosadas, compostos por subunidades específicas ɑ e 1 a 4.
	- subunidade ɑ contém 4 domínios homólogos e cada domínio parece consistir em 6 segmentos transmembrana em conformação ɑ-helicoidal e uma alça reentrante na membrana.
	- o poro transmembrana seletivo ao Na⁺ desse canal possivelmente está localizado no centro de uma estrutura formada pelos 4 domínios homólogos.
- a dependência da voltagem para a abertura do canal reflete as alterações de conformação resultantes do movimento de cargas reguladoras dentro do módulo sensor do canal de Na⁺ em resposta às alterações de potencial transmembrana.
	- as hélices são hidrofóbicas com carga positiva e contêm moléculas de lisina e arginina a cada três posições.
		- essas moléculas se movem perpendicularmente sob influência transmembrana, desencadeando alterações na conformação dos domínios que resultam na abertura do canal.
- depois que se abre, o canal de Na⁺ torna-se inativo por ms → fechamento de um acesso de inativação.	
	- acesso é formado pela alça intracelular da proteínas que conecta os domínios homólogos III e IV.
	- a alça dobra-se sobre o orifício intracelular do poro transmembrana durante o processo de inativação e liga-se a um receptor do acesso de inativação.
- os aminoácidos importantes para a ligação dos anestésicos locais estão presentes no segmentos S6 dos domínios I, III e IV.
· Dependência de frequência e voltagem das ações dos anestésicos locais
- o grau de bloqueio produzido por certa concentração de anestésico local depende da forma como o nervo tenha sido estimulado e do seu potencial de membrana de repouso.
- nervo em repouso é muito menos sensível a um anestésico local do que um que está sendo estimulado repetidamente.
- frequências mais altas de estimulação e potencial de membrana mais positivo acentuam o bloqueio produzido pelo anestésico.
- esses efeitos dos anestésicos locais dependentes de frequência e voltagem ocorrem porque:
	- moléculas do fármaco em sua forma polar têm acesso ao local de ligação situado dentro do poro apenas quando o canal Na⁺ está aberto.
	- anestésico liga-se mais firmemente e estabiliza o canal em seu estado inativado.
OBS = essas propriedades em graus diferentes dependem do Pka, lipossolubilidade e peso molecular.
 a dependência da frequência da ação dos anestésicos está diretamente relacionada com a taxa de dissociação do local receptor no poro do canal Na⁺.
- a dissociação de fármacos menores e mais hidrofóbicos é mais rápida → necessária uma frequência mais elevada para conseguir bloqueio dependente dela.
· Sensibilidade diferenciada das fibras nervosas aos anestésicos locais
- tratamento com anestésicos locais causa:
	- primeiramente a supressão da sensibilidade dolorosa.
	- em seguida a perda das sensibilidades à temperatura, toque e pressão profunda.
	- por fim, a função motora é suprimida.
- em geral, as fibras dos nervos autônomos, fibras C pequenas e não mielinizadas (sensações dolorosas) e as fibras Aδ pequenas e mielinizadas (dor e temperatura) são bloqueadas antes das fibras Aγ, Aα e Aβ mielinizadas e mais grossas (sensibilidades postural, tátil e motora).
	- velocidades diferentes de bloqueio pelas fibras têm importância prática significativa para o uso dos anestésicos locais.
- acreditava-se que a sensibilidade ao bloqueio aumentaria com a redução do diâmetro das fibras nervosas.
	- mas, quando foram dissecadas, não foi possível estabelecer correlação direta entre o bloqueio e o diâmetro das fibras.
	- não é provável que o diâmetro da fibra per si determine a sensibilidade ao bloqueio anestésico local em condições de equilíbrio.
- o espaçamento dos nodos de Ranvier aumenta com o diâmetro das fibras.
- como uma grande quantidade de nodos precisa ser bloqueada para impedir a condução, as fibras pequenas, com esses nodos muito próximos uns dos outros, podem ser bloqueadas mais rapidamente.
- diferenças nas barreiras teciduais e localização das fibras C e Aδ também podem influenciar na velocidade de ação.
· Efeito do pH
- como aminas não protonadas, os anestésicos locais tendem a ser ligeiramente solúveis.
	- por essa razão, são vendidos como sais hidrossolúveis (cloridratos).
- visto que são bases fracas (pKa 8-9), seus sais de cloridrato são ligeiramente ácidos.
	- essa propriedade aumenta a estabilidade dos anestésicos locais (tipo ésteres) e das catecolaminas adicionadas como vasoconstritores.
- em condições normais de aplicação, o pH da solução do anestésico entra em equilíbrio rapidamente com o pH dos líquidos extracelulares.
· Prolongamento da ação dos anestésicos locais por vasoconstritores
- duração da ação dos anestésicos locais é proporcional ao tempo de contato com o nervo. Assim, são usadas manobras para conservar o fármaco no nervo e prolongar sua ação.
	- cocaína: inibe os transportadores de catecolaminas da membrana neuronial, potencializando o efeito da norepinefrina nos receptores α-adrenérgicos dos vasos sanguíneos → causa vasoconstrição e diminui aabsorção da cocaína no leito vascular.
	- ropivacaína e bupivacaína também causam vasoconstrição.
- geralmente, a epinefrina é adicionada aos anestésicos locais como vasoconstritor.
	- função dupla: retém o fármaco no local desejado e permite que a taxa com que é destruído no corpo acompanhe a taxa de absorção pela circulação (↓ efeitos tóxicos sistêmicos).
OBS = epinefrina dilata os vasos sanguíneos da musculatura esquelética (receptores β2-adrenérgicos) → pode aumentar os efeitos tóxicos sistêmicos do anestésico depositado nos tecidos musculares.
· Efeitos adversos dos anestésicos locais
- além de bloquear a condução do SNP, esses fármacos interferem nas funções de todos os órgãos em que há transmissão do impulso.
	- produzem importantes efeitos no SNC, gânglios autônomos, junção neuromuscular e músculos.
	- risco acarretado pelas reações adversas é proporcional à concentração atingida na circulação.
- SNC = 
	- depois de absorvido, os anestésicos locais podem causar estimulação do SNC, evidenciada por inquietude e tremor, que pode progredir pra convulsão clônica.
		- em geral, quanto mais potente o anestésico, menor o intervalo de tempo para iniciar as convulsões (alterações da atividade do SNC são previsíveis com base no agente anestésico e na concentração sanguínea atingida).
	- estimulação central é seguida de depressão e o óbito geralmente é causado por insuficiência respiratória.
- OBS = estimulação aparente e depressão subsequente se devem apenas à depressão da atividade neuronial.
 administração sistêmica rápida dos anestésicos locais pode levar à morte com sinais transitórios de estimulação do SNC.
	- concentração do fármaco aumenta tão rapidamente que todos os neurônios são deprimidos ao mesmo tempo.
	- controle das vias respiratórias, juntamente com suporte ventilatório e circulatório são essenciais ao tratamento em estágio avançado de intoxicação.
	- opções para profilaxia das convulsões: benzodiazepinas ou barbitúricos de ação rápida por intravenosa.
- sistema cardiovascular =
	- geralmente, os efeitos cardiovasculares adversos são observados apenas com concentrações sistêmicas altas e quando também há efeitos no SNC.
	- principal local de ação é o miocárdio → redução de excitabilidade elétrica, velocidade de contração e força de contração.
	- maioria deles causa dilatação arteriolar.
	- casos raros: doses menores levam ao colapso cardiovascular e morte → ação no marcapasso ou início súbito de fibrilação ventricular (bupivacaína).
	- lidocaína e procainamida são utilizadas como agentes antiarrítmicos.
- musculatura lisa =
	- anestésicos locais deprimem as contrações do intestino intacto e dos segmentos intestinais isolados.
	- relaxam a musculatura lisa dos brônquios e dos vasos sanguíneos (concentrações baixas podem causar vasoconstrição inicialmente).
	- instilação de anestesia epidural e espinal e anestésico local na cavidade peritoneal podem causar paralisia do SNS → aumenta o tônus da musculatura gastrintestinal.
	- podem aumentar o tônus em repouso e reduzir as contrações do músculo uterino.
- junção neuromuscular e sinapse ganglionar =
	- em concentrações nas quais o músculo normalmente responde à estimulação elétrica, a procaína pode bloquear a resposta dos músculos esqueléticos às descargas máximas dos nervos motores e Ach.
		- efeitos atribuídos ao bloqueio dos receptores nicotínicos de Ach em virtude das altas concentrações de anestésicos locais.
- hipersensibilidade aos anestésicos locais =
	- alguns poucos indivíduos são hipersensíveis aos anestésicos → dermatite alérgicas ou crise típica de asma.
	- hipersensibilidade parece ocorrer com maior frequência em anestésicos tipo éster e com os compostos de estruturas químicas semelhantes.
	- anestésicos locais com vasoconstritor também podem causar reação alérgica devido ao sulfito acrescentado como antioxidante ao vasoconstritor.
· Metabolismo dos anestésicos locais
- destino metabólico tem importância prática porque seus efeitos tóxicos dependem principalmente do equilíbrio entre as taxas de absorção e eliminação. 
	- taxa de absorção pode ser reduzida consideravelmente pelo acréscimo de agente vasoconstritor à solução anestésica.
- como a toxicidade está relacionada à concentração livre do fármaco, a ligação do anestésico às proteínas plasmáticas e aos tecidos diminui os efeitos tóxicos.
- alguns anestésicos locais são ésteres hidrolisados e inativados por uma esterase plasmática (colinesterase plasmática).
	- fígado também participa da hidrolise de anestésicos locais.
	- como no LCE contém pouca ou nenhuma esterase, injeção intratecal de anestésico persistirá até que o fármaco seja absorvido na circulação.
- anestésicos locais ligados a grupo amida geralmente são decompostos pelas CYP hepáticas → reações envolvem desalquilação, seguida de hidrólise.
	- prilocaína: reação hidrolítica com formação de metabólitos o-toluidínicos que causam metemoglobinemia.
	- anestésicos desse tipo apresentam-se quase que totalmente ligados a proteínas plasmáticas (glicoproteína α1-ácida).
		- muitos fatores (câncer, cirurgia, infarto, tabagismo e uremia) afetam o nível dessa glicoproteína e, assim, alteram a quantidade de anestésico apresentado ao fígado para o metabolismo e afetam a toxicidade sistêmica.
- recém-nascidos apresentam deficiência relativa de proteínas plasmáticas que se ligam aos anestésicos locais → mais suscetíveis aos efeitos tóxicos.
- captação pulmonar também pode desempenhar papel na distribuição dos anestésicos do grupo amida no corpo.
- redução do débito cardíaco retarda a liberação dos compostos amídicos ao fígado → diminui o metabolismo (prolonga meia-vida plasmática).
· Cocaína
- ácido de éster benzoico e metilecgonina (base aminoalcoólica semelhante à tropina – mesma estrutura fundamental dos anestésicos locais sintéticos).
- ações clinicamente desejáveis: bloqueio dos impulsos nervosos e vasoconstrição local secundária à inibição da recaptação local de norepinefrina.
	- efeitos tóxicos e eufóricos devem-se à diminuição da recaptação das catecolaminas no SNC e SNP.
- OBS = outros anestésicos locais não bloqueiam a captação de norepinefrina e não causam sensibilização às catecolaminas, vasoconstrição e midríase.
- usada principalmente como anestésico tópico para procedimentos no trato respiratório superior (concentração de 1-4%) → retração da mucosa.
· Lidocaína
- é uma aminoetilamida e protótipo dos anestésicos locais amídicos.
	- opção alternativa para alérgicos a anestésicos locais do tipo éster.
- produz anestesia mais rápida, intensa, prolongada e ampla do que concentrações equivalentes de procaína.
	- utilizada em quase todas as situações onde for necessário produzir anestesia local de duração intermediária; utilizada como agente antiarrítmico.
- absorvida rapidamente depois da administração parenteral e pelos trato respiratório e gastrintestinal.
- embora seja eficiente sem vasoconstritor, a epinefrina reduz a taxa de absorção → permite reduzir os efeitos tóxicos e prolonga a duração da ação anestésica.
- além das preparações injetáveis, ela é formulada para uso tópico, oftálmico, mucosa e transdérmico.
	- adesivo transdérmico de lidocaína é utilizado para aliviar a dor na neuralgia pós herpética.
	- lidocaína (2,5%) + procaína (2,5%): usadas como anestésico antes de punção venosa, remoção de enxertos cutâneos e infiltração dos anestésicos na região genital.
	- lidocaína + tetracaína: utilizada para analgesia tópica antes de procedimentos dermatológicos superficiais.
		- em algumas formulações elas geram calor sob exposição ao ar → aumento da temperatura tem objetivo de aumentar a distribuição do anestésico na pele.
- lidocaína é desalquilada no fígado pelas CYP em monoetilglicina xilidida e glicina xilidida (conservam a atividade anestésica local).
	- cerca de 75% da xilidida são excretados na urina.
- efeitos colaterais da lidocaína com o aumento da dose: sonolência, tinido, disgeusia, vertigem e tremores.
	- em doses muito altas, o paciente apresenta convulsões, coma, depressão e paradarespiratória.
	- metabólitos monoetilglicina xilidida e glicina xilidida podem contribuir para os efeitos colaterais.
· Bupivacaína
- anestésico local amplamente utilizado; estrutura semelhante à lidocaína (grupo contendo amina é butilpiperidina).
- fármaco potente capaz de produzir anestesia prolongada + tendência de produzir mais bloqueio sensorial do que motor = analgesia prolongada durante o parto ou pós-operatório.
- bupivacaína é mais cardiotóxica que a lidocaína em doses equivalentes.
	- evidenciado por arritmias ventriculares e depressão miocárdica grave depois de administração intravascular acidental.
- OBS = embora bloqueiem os canais de Na⁺ do coração na sístole, a bupivacaína dissocia-se mais lentamente que a lidocaína durante a diástole → parte significativa dos canais de Na⁺ permanece bloqueada pelo anestésico ao fim da diástole.
		- tem efeito cumulativo e significativamente maior do que seria previsto por sua potência como anestésico local.
- toxicidade cardíaca pode ser difícil de tratar e sua gravidade aumenta se houver acidose, hipercapnia e hipoxemia.
· Outros anestésicos locais sintéticos
- alguns são muito tóxicos para serem administrados por injeção e sua utilização fica restrita à aplicação tópica nos olhos, mucosa ou pele.
- outros são convenientes por infiltração ou injeção para produzir bloqueio nervoso.
· Anestésicos próprios para injeção
· Articaína
- usado nos EUA para procedimentos dentários e periodônticos.
- anestésico amida, porém contém grupo éster, cuja hidrolise interrompe sua ação.
	- ação da articaína começa rapidamente (1 – 6min) e dura por cerca de 1 hora.
· Cloroprocaína
- derivado clorado da procaína, cujas principais propriedades são:
	- ação de início rápido, duração de ação curta e menor toxicidade aguda atribuída a seu metabolismo rápido (vida curta plasmática de 25s).
- em grandes doses, tem-se o bloqueio sensorial e motor prolongado depois da administração epidural ou subaracnoidea.
	- essa toxicidade parece ter sido causada pelo baixo pH e pelo uso do metabissulfeto de sódio como conservante.
	- OBS = o uso de EDTA como conservante não apresentou relato de neurotoxicidade (essas preparações mais modernas também não são recomendadas para administração intratecal).
- alguns autores descrevem dor lombar muscular maior do que a esperada depois de anestesia epidural.
	- a dor lombar parece ser decorrente de tetania dos músculos paraespinais, que pode ser causada pela ligação do Ca⁺² ao EDTA.
	- incidência está relacionada ao volume do fármaco injetado e sua infiltração cutânea.
· Mepivacaína
- aminoamida de ação intermediária; propriedades farmacológicas semelhantes à lidocaína.
- mais tóxica em recém-nascidos (não é utilizado como anestesia obstétrica).
	- essa toxicidade está relacionada com a retenção iônica, que é atribuída ao pH mais baixo do sangue dos recém-nascidos e ao pKa da mepivacaína.
	- nos adultos, aparentemente ela tem maior índice terapêutico que a lidocaína.
		- início da ação é semelhante e a duração mais prolongada desde que não seja administrado um agente vasoconstritor simultaneamente.
- não é eficaz como anestésico tópico.
· Prilocaína
- anestésico amino-amídico de ação intermediária; propriedades farmaclogicas semelhantes às da lidocaína.
	- prilocaína causa pouca vasodilatação → pode ser usado sem vasoconstritor caso seja desejável e seu volume de distribuição mais amplo causa menos toxicidade no SNC (bloqueios regionais intravenosos).
- seu uso geralmente é limitado a uso odontológico → único entre os anestésicos locais com propensão a causar metemoglobinemia (metabolismo do anel aromático o-toluidina).
	- essa complicação depende da dose total administrada (acima de 8mg/kg).
	- tratada pela administração intravenosa de cloreto de metiltionínio (1 - 2mg/kg).
- metemoglobinemia é mais comum em recém-nascidos → resistência reduzida da hemoglobina fenal a estresses oxidativo e imaturidade fetal das enzimas que convertem metemoglobina de volta ao estado ferroso.
	- uso obstétrico limitado de prilocaína.
· Ropivacaína
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