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UNINTA – S5 – BRENDA AMANDA REINALDO DE SOUZA 1 Diabetes Mellitus CONCEITO “Grupo de doenças metabólicas, com etiologias diversas, caracterizado por hiperglicemias, que resulta de uma secreção deficiente de insulina pela célula beta, resistência periférica à ação da insulina ou de ambas.” CLASSFICAÇÃO DIABETES TIPO 1 • AUTOIMUNE > TIPO 1A: Anticorpos + > TIPO 1B: Anticorpos - • IDIOPÁTICO: Quando não se sabe qual anticorpo está atacando as células beta. DIABETES TIPO 2: Tem insulina, mas tem resistência à ação dela. LADA: Diabetes latente do adulto, se comporta como um DM1, tem anticorpo +, mas em vez de se iniciar na infância, inicia por volta dos 30-40 anos de idade. Diagnostico inicial de DM2 e rápido evolui para DM1. DIABETES FLATBUSH OU DM2 COM TENDÊNCIA A CETOSE: Sem anticorpo +, tem produção de insulina, mas faz muita cetoacidose. ATENÇÃO! Questão de prova: Toda vida que quero dosar a reserva de insulina do paciente solicitamos peptídeo C. Em pacientes DM1 e LADA é baixo e em pacientes DM2 é elevado ou normal. OUTROS TIPOS ESPECIFICOS DE DIABETES (NÃO SÃO COMUNS) DEFEITOS GENÉTICOS DA FUNÇÃO DA CÉLULA BETA: MODY 1 a 14 – diabetes monogênito: paciente produz insulina, mas ela é delituosa ou ele tem um problema no receptor dessa insulina. Defeito especifico do gene em formar ou secretar a insulina, ou de fazer a ligação da insulina com seu receptor. DEFEITOS GENÉTICOS NA AÇÃO DA INSULINA: 1. Diabetes hipotrófico: menos tecido adiposo, menor reserva de insulina e consequente aumento dela no sangue. 2. Resistencia insulínica tipo A 3. Leprechaunismo 4. Síndrome de Rabson-Mendehall INDUZIDO POR MEDICAMENTOS OU PRODUTOS QUÍMICOS: Glicocorticoides: Aumento da glicemia pós-prandial, agem diminuindo a expressão do GLUT-4 na membrana plástica tanto do musculo como do tecido adiposo. O GLUT-4 é responsável de captar a glicose no sangue e levar para o meio intracelular. Tiazídicos: Hidroclorotiazida e Clortalidona Inibidores da protease: Lipodistrofia (menos tecido adiposo, menor reserva de insulina e consequente aumento dela no sangue. Pentamina e Ácido nicotínico: Diminuem a secreção de insulina. Estatinas: Sinvastina e Rosuvastatina, tem o potencial de fazer com o paciente evolua para o diabetes, mas as vantagens do uso são maiores. Hormônios tiroidianos e Antipsicoticos atípicos: Aumentam o tônus simpático, aumentando a resistência insulínica. DIABETES PÓS-TRANSPLANTE: Acredita-se que as medicações usadas nessas situações, levam a um ganho de peso e posterior resistência insulínica. DOENÇAS DO PANCRÊAS EXÓCRINO: Pancreatite: Destruição das ilhotas de Langherans (células beta, alfa e delta) e dos ácinos, causando um diabetes por destruição dos pâncreas. Trauma, neoplasia, Hemocromatose, Fibrose Cística Pancreotopatia fibrocalculosa: A presença de cálculos leva a um acumulo de suco pancreático e destruição do pâncreas. É uma das piores e mais graves de tratar, porque causa tanto hipo e hiperglicemias severas, já que não tem células beta e alfa. ATENÇÃO! Hormônios produzidos pelo pâncreas: • Células beta: insulina • Células alfa: glucagon • Ácinos: suco pancreático, lipase e todas as enzimas responsáveis pelo processo de digestão. DM1 – não tem células beta, mas tem células alfa, ou seja, produção de glucagon preservada. O que é importante para quando o paciente apresentar hipoglicemia. Hormônios contrarreguladores (estimulam a liberação de glicose pelo fígado e suprimem a atividade da insulina): glucagon, GH – hormônio do crescimento, cortisol. ENDOCRINOPATIAS: Outras doenças endócrinas que levam a um aumento da glicemia. Síndrome de Cushing: aumento dos glicocorticoides, ou seja, um tumor na adrenal que aumenta a produção de Acth na hipófise, fazendo com haja um aumento da produção de cortisol. Distúrbio no metabolismo do carboidrato UNINTA – S5 – BRENDA AMANDA REINALDO DE SOUZA 2 Acromegalia: Aumento do GH no fígado eleva produção de IgF1. Glucagonoma: aumento da glicose no sangue Hipertireoidismo: excesso de T3 e T4, eleva glicose no sangue. Somatostatinoma: inibe a secreção de glucagon Aldosteronoma e Feocromocitoma: tumor na adrenal ou supra renais. Diabetes Mellitus Tipo 1 PATOGÊNESE: Deficiência de insulina por destruição das células beta, geralmente resultante de um processo autoimune, em individuo geneticamente predisposto. HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA: PRINCIPAIS ANTICORPOS CONTRA AS CÉLULAS BETA: ICA (anticorpos anticitoplasma das ilhotas) IAA (anticorpos anti-insulina) ANTI-GAD (anticorpos antidescarboxilase do ácido glutâmico) ANTI-IA2 (anticorpo anti-tirosina fosfatase associada ao insulinoma) ANTI-ZnT8 (anticorpo anti-proteína transportadora-8 do zinco) ATENÇÃO! IAA: só dosamos em paciente que nunca tomou insulina Anti-GAD: perdura por mais tempo e por isso são os que mais positivam. Anti-GAD e Anti-ilhota: podem ser dosados em pacientes que já tiveram ou não tiveram contato com insulina. FATOR GENÉTICO COMO RISCO EMPÍRICO PARA O DM1: GRAU DE PARENTESCO RISCO (%) POPULAÇÃO GERAL 0,4 PARENTES DE 1° GRAU 1-15 FILHO DE PAI AFETADO 6,1 FILHO DE MÃE AFETADA 2-3 FILHO DE PAI E MÃE AFETADOS 30 GÊMEOS MONOZIGÓTICOS 30-50 GÊMEOS HETEROZIGÓTICOS 5 FATORES SUPOSTAMENTE ENVOLVIDOS NA PATOGÊNESE: Em um individuo pré-disposto! • GENÉTICOS: Genes do HLA (cromossomo 6); gene da insulina (crom.11); gene do CTLA-4 (crom.2); PTPN22. • AMBIENTAIS: o Infecções virais: enteroviroses (p.ex.: coxsackie); rubéola congênita. o Outros vírus: CMV (citomegalovírus), vírus da caxumba e COVID-19 o Fatores ambientais: exposição precoce ao leite de vaca, trigo, etc. o Deficiência de vitamina D (suposição); o Alteração da microbiota intestinal (metabolismo de glicose). Lada – Latent Autoimmune diabetes of adults • Forma mais comum de DM autoimune (↑ prevalência) • Pacientes com LADA compartilham aspectos genéticos do DM1 e DM2 • Destruição das células beta é mais lenta do que a observada no DM1 • Manifesta-se em geral entre 30 – 50 anos • Principal diagnostico diferencial: DM2 • Diferenciação: Presença de Anti-GAD e ICA, níveis baixos de peptídeo C - marcadores de insulina endógena. • Prevalência entre pacientes classificados como DM2 • 1 a 2 anos precisam de insulina • 34 a 44 anos → 14%; 45 a 54 anos → 9%; 55 a 65 anos → 7%; Mody. – Maturity Onset Diabetes of the Young • DM de padrão familiar, porque tem essa herança mendeliana (pai, mãe, irmão desde cedo manifestando o diabetes) • Raro • Necessita de insulina • Tipicamente se manifesta na infância, adolescência ou adultos jovens (< 25 anos) • Ate o momento é conhecidos 14 subtipos de MODY secundários a mutação em 14 diferentes genes (MODY -1 a MODY-14) • DM familiar com surgimento precoce e transmissão autossômica dominante associado a defeitos na secreção de insulina. • Glicemia dentro dos padrões diagnósticos • Os MODY 1,2 e 3 respondem por cerca de 85% dos total dos casos. mais utilizados na prática clínica mais modernos, diabético tipo 1 tipo 1B UNINTA – S5 – BRENDA AMANDA REINALDO DE SOUZA 3 Diabetes Gestacional • Qualquer grau de intolerância à glicose, com surgimento durante a gravidez • Complicação clinica mais comum da gravidez • Em geral, surge entre 24-28 semanas de gestação. Porque nesse período ocorre o aumento dos hormônios: lactogênio placentário, responsável por manter os níveis de progesterona, o que leva a uma resistência insulínica. • Implica em risco elevado para complicações maternas e fetais • Insulina é anabólico → bebê gigante → laceração da região pélvica. • Paciente diabética antes, mas só foi diagnosticada na gestação (período pré-natal) ou paciente que realmente vai desenvolver o diabetes devido a um aumento do hormônio lactogênio placentário (Hpl)que aumenta a resistência insulínica. Diabetes induzida por drogas o Qual estatina mais eleva o risco para DM? Rosuvastatina o Qual a estatina parece estar associada a menor risco para DM? Pitavastatina ATENÇÃO! Estatinas de alta potencia: são aquelas prescritas para paciente com alto risco ou muito alto risco cardiovascular. > Atorvastatina: dose de alta potencia: 40-80mg > Rosuvastatina: dose de alta potencia: 20-40mg Pitavastatina: menor potencia, menor efeito colateral Nunca esquecer! Quanto maior a potencia maior o risco para diabetes! Diabetes por endocrinopatias > Glucagonoma: hiperglicemia + anemia + eritema necrolitico migratório (tríade do Glucagonoma) > Lesões de padrões que em alguns momentos estão ativas e outras em fase de cicatrização. Diabetes Mellitus tipo 02 A produção de insulina é adequada, porém ela não consegue exercer seu papel fisiológico. DEFEITOS METABÓLICOS PRINCIPAIS: > Resistencia periférica a insulina no musculo e tecido adiposo > Secreção de insulina diminuída > Aumento da produção hepática de glicose ATENÇÃO! Glicotoxicidade: Glicemia muito elevada 500,400,600 faz com a célula beta deixe de produzir insulina, ou seja, aumenta glicose. Essa inibição da produção de insulina leva a termos que a prescrever insulina para normalizar a glicemia. FISIOPATOLOGIA – OCTETO DE DEFRONZO: 1. Células alfa da ilhota: ↑ da produção de glucagon 2. Células beta da ilhota: ↓ da produção e secreção de insulina 3. Diminuição do efeito incretínico: toda vez que entrar glicose no TGI, haverá liberação de hormônios (GLP-1 e GIP) que fazem com as células beta ↑ de produção de insulina. 4. Aumento da lipólise: dislipidemia (LDL e triglicerídeos altos) bloqueia a ação da insulina nos receptores. 5. Alteração da microbiota intestinal 6. Aumento da reabsorção tubular de glicose: a glicose passa pelo rim e é reabsorvida + do que deveria e retorna para a circulação. 7. Diminuição da captação de glicose pelo músculo e pelo fígado 8. Disfunção de neurotransmissores: a nível de hipotálamo, os centros de regulação de saciedade estão alterados, levando a um ↑ na ingestão de carboidratos e lipídios → aumento da glicemia por hiperfagia. Somatomamotropina coriônica (lactogênio placentário) Estrogênio Progesterona Cortisol Prolactina Gravidez Produção placentária de hormônios com ação hiperglicemiante Degradação da insulina por enzimas placentárias Resistencia Insulínica Menor secreção de insulina Aumento compensatório da secreção pancreática de insulina adequado normoglicemia inadequado Diabetes gestacional Hiperglicemia materna Hiperglicemia fetal Risco aumentado de abortos Malformação Congênitas Hiperinsulinemia fetal Microssomia fetal Imaturidade pulmonar fetal UNINTA – S5 – BRENDA AMANDA REINALDO DE SOUZA 4 9. Aumento da glicose hepática: ↑ da resistência insulínica ↑ da produção de glicose Diferenças entre dm 1 e dm 2 TIPO 1 TIPO 2 PREVALÊNCIA 10% DOS CASOS 0,2% DA POPUL. 90% DOS CASOS -10% DA POPUL. IDADE USUAL DE INICIO < 20 >40 PESO MAGROS 80% GORDOS ICA, ANTI-GAD PRESENTES AUSENTES PEPTIDEO C BAIXO NORMAL OU ALTO CONCORDANCIA EM GEMEOS MONOZIGÓTICOS 50% 90% • POR CONTA DA GLICONEOGÊNESE: QUEBRA DA GORDURA (LIPIDIO) E PROTÉINA FORMANDO GLICOSE PARA O FUNCIONAMENTO DO SNC. • DESTRUIÇÃO DAS CELULAS BETA • ↑ DISLIPIDEMIA ↑DA RESISTÊNCIA INSULINICA ATENÇÃO! Glicogênese: formação de glicose no fígado. Estou guardando glicose na forma de glicogênio. Glicogenólise: quebra do glicogênio que estava no fígado para liberar glicose para a corrente sanguínea. DM1 DM2 SINTOMATOLOGIA PRESENTE (100%) AUSENTE (50%) COMPLICAÇÃO AGUDA + CARACTERISTICA CETOACIDOSE SHH TRATAMENTO DIETA + INSULINA DIETA + ADOs, GLP1-1 Ras, insulina ADOs = antidiabéticos orais GLP1-1 Ras = Agonistas do receptor de GLP-1 SHH = Síndrome hiperosmolar glicêmica Sintomatologia clássica • POLÚRIA: Excesso de glicose na urina - ↑ glicose ↑ osmolaridade ↓ água – diurese osmótica, levando a uma desidratação. • POLIDIPSIA: sede excessiva para compensar a diurese • POLIFAGIA: como a glicose não entra na célula, o cérebro (SNC) entende que está tendo uma privação de alimentos e ↑ a fome para tentar conseguir carboidratos. Ele até consegue, mas o carboidrato fica no sangue e não entra na célula. • PERDA DE PESO: gliconeogênese, quebra de gordura e proteína no fígado para obtenção de glicose para o cérebro não entrar em hipo. Critérios para diagnóstico ATENÇÃO! Somente 1 teste não fecha diagnóstico, geralmente se pede 2 testes com metodologias diferentes para fechar diagnostico. Teste de intolerância a glicose fecha diagnóstico, não é necessário repetir. Além disso, só serve como diagnóstico! CRITÉRIO DE DIGNÓSTICO É DIFERENTE DE META DE TRATAMENTO! Critérios para diagnóstico de pré- diabetes • Glicemia de jejum (GJ) maior ou a 100 e menor que 126mg/dl: glicemia de jejum alterada • Glicemia de 2h no TOTG 75G maior ou igual a 140 e menor que 200 mg/dL: tolerância diminuída a glicose • HbA1c de 5,7 a 6,4%: hemoglobina glicada • Tem que tratar paciente com pré-diabetes, pois eles têm maior risco de desenvolver diabetes branda e lesão microvascular. • Repetir nesses pacientes glicemia e testes de rastreio todos os anos. • Glicemia pós-prandial: glicemia 2h após as refeições. ATENÇÃO! Quais são os testes para saber perfil glicêmico? Glicemia em jejum, hemoglobina glicada e glicemia pós-prandial. > Critérios para diagnóstico > (Hemoglobina glicada) • Dosagem de hemoglobina glicada: dosagem da quantidade de glicose clivada na hemácia. • As hemácias se ligam a glicose, elas são glicosadas e clivadas em hemoglobina glicada (HbA1c). • Para avaliar se a intervenção está sendo benéfica ou suficiente, deve-se dosar a glicada a cada 3 meses, 120 dias, que é o tempo de meia vida da hemácia. • Correlação entre o nível de HbA1c e a glicemia: Quando maior a glicada maior os níveis médios de glicemia. UNINTA – S5 – BRENDA AMANDA REINALDO DE SOUZA 5 HbAc1 % Média da glicemia 6 126 7 154 8 183 9 212 10 240 11 269 12 298 • Correlação entre o nível de HbA1c e desfechos cardiovasculares: Quando maior a glicada maior o desfecho de lesões microvasculares. Lesões macrovasculares (acomete órgãos de grande de médio calibre): AVC, IAM e doença arterial periférica (amputação). Lesões microvasculares (acomete vaso de pequeno calibre ou capilares): neuropatia diabética, retinopatia e nefropatia. • Condições que elevam falsamente a glicada: > Insuficiência renal crônica: porque a hemoglobina passa mais tempo circulando > Hipertrigliceridemia > Álcool > Esplenectomia: Sem baço, não hemocaterese, hemácia circulando por mais tempo. > Deficiência de ferro > Toxicidade a chumbo > Toxicidade por opiáceos • Condições que diminuem falsamente a glicada: > Qualquer condição que diminua a meia-vida das hemácias (anemia hemolítica, esferocitoese, eliptocitose, lise desencadeada por deficiência de G6PD) > Perda de sangue aguda ou crônica > Transfusão de sangue recente > Gravidez ou parto recente > Altas doses de vitamina c e E (1g/dia) > Hemoglobinopatias (não com HPLC) > Hemoglobina F (imunodetecção) – anemia falciforme > Dapsona A quem devemos solicitar testes para diabetes mellitus? Acantose nigricans: manifestação clinica do acumulo de insulina, principalmente em região de dobras. Tratamento farmacológico no Diabetes tipo 02 Fisiopatologia do DM2 Mecanismo fisiológico da insulina em um paciente normal: Insulina conecta-se com o seu receptor transmembrana, esse receptor é fosforilado e a partir dessa fosforilação começa o processo de gliconeogênese (formar glicosea partir de proteína e lipídio), síntese de glicogênio (armazenar glicogênio no fígado) e transporte de glicose, a insulina quer guardar. Com isso tudo tem a formação do GLUt-4, que é quem tira a glicose do sangue para dentro da célula via tirosinaquinase. Em um paciente DM2 todo esse processo está modificado e em vez de ocorrer pela via da tirosinaquinase, ocorre pela via da serina, dificultando a formação de glut-4 e levando a uma resistência a insulina. ATENÇÃO! PARA A PROVA! Via da Serina é ruim, pois não tem a formação de GLut-4. E a vida da tirosinaquinase é uma via boa que forma GLUT-4 e permite a captação de glicose do sangue! PATOGÊNESE DO DIABETES TIPO 2: com ênfase para Lipotoxicidade e a Glicotoxicidade, as quais agravam a resistência insulínica e disfunção das células beta. FARMACOTERAPIA DO DM2 PRINCIPAIS PROPOSTAS: • REPOSIÇÃO DA INSULINA: INSULINA • MELHORA DA SECREÇÃO DE INSULINA: SULFONILUREIAS, INIBIDORES DO DDP-4 E ANALÓGOS DO GLP-1 • REDUÇÃO DA RESISTENCIA INSULÍNICA: METFORMINA E GLITAZONAS • AUMENTO DA GLICOSÚRIA: INIBIDORES DO SLGT-2 (CO- TRANSPORTADOR DE SÓDIO E GLICOSE TIPO 2). METAS TERAPÊUTICAS LABORATORIAIS PARA O TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2 PARÂMETROS METAS LABORATORIAIS TERAPÊUTICAS TOLERÁVEIS HEMOGLOBINA GLICADA - MENOR OU IGUAL A 7% - ENTRE 7,5 E 8,5% EM IDOSOS, DEPENDENDO DO ESTADO DE SAÚDE AS METAS DEVEM SER INDIVIDUALIZADAS DE ACORDO COM: DUARAÇÃO DO DM, IDEADE/EXPECTATIVA DE VIDA, DOENÇA CARDIOVASCULAR, COMORBIDADES, COMPLICAÇÕES MICROVASCULARES, HIPO NÃO PERCEBIDA GLICEMIA DE JEJUM < 100mg/dL < 130mg/dL GLICEMIA PRÉ- PRANDIAL < 100mg/dL < 130mg/dL GLICEMIA PÓS- PRANDIAL < 160mg/dL < 180mg/dL UNINTA – S5 – BRENDA AMANDA REINALDO DE SOUZA 6 Metformina • É um sensibilizador, deve ser administrado após as refeições • Faz parte do grupo das biguanidas • Como tem ação hepática, quando vamos iniciar o tratamento sempre começamos com a dose da noite. MECANISMO DE ACÃO PRINCIPAL DIMINUI A PRODUÇÃO HEPÁTICA DE GLICOSE DOSE 500 A 2550 mg/dia EFEITOS COLATERAIS Náusea, epigástria e diarreia RISCO PRINCIPAL Acidose lática (rara) CONTRA-INDICAÇÕES Insuficiência renal ou hepática grave, hipóxia PRODUZ HIPO EM MONOTERAPIA? não Em pacientes que vão ser submetidos a exames com contraste suspender 48h antes e retomar a administração 48h depois. • Dose máxima em bula – 2550 mg/dia: 3 comprimidos de 850 mg (pós café, almoço e jantar) • Dose máxima mais efetiva – 2000 mg/dia: 4 comprimidos de 500 mg (2 comprimidos após almoço e 2 após o jantar) • Dose terapêutica: a partir de 1000mg Se o paciente chegar com essa prescrição mais com queixas de dores e alterações do TGI, devemos mudar para Metformina de liberação prolongada (GlfageR XR), por pelo menos 1 mês. Se mesmo assim não melhora diminui a dose. Com o GlfageR XR, o paciente pode tomar até os 2000mg de uma vez, porque ele é liberado ao longo das 24h. • Metformina e Doença renal crônica: Está contraindicada em pacientes com clearance de creatina menores que 30. • Clearance de creatina 38-42 – não faz • Clearance de creatina maiores que 45 pode administrar OUTRAS UTILIZAÇÕES: • Pré-diabetes (glicada 5,7 – 6,4%): Paciente jovem (menor 65 anos) o tratamento Metformina, para progressão. • Diabetes Mellitus: Só em último caso! Tratamento é insulina. • Sd. dos ovários policísticos: causam alterações glicêmicas, geralmente é dectado no teste de intolerância oral a glicose. Glitazonas ou Tiazolidinedionas • Representante: Pioglitazona • Como se liga ao receptor demora um pouco para começar a fazer efeito. • É segura para usar em pacientes em dialise. • Contra indicada para pacientes com ICC grau III e IV. Pacientes com osteoporose, idoso com maior fragilidade óssea. MECANISMO DE ACÃO PRINCIPAL Aumenta a resposta tissular a insulina (músculo e gordura) DOSE 500 A 2550 mg/dia EFEITOS COLATERAIS Edema: aumento de peso, anemia/ fraturas RISCO PRINCIPAL Falência hepática CONTRA-INDICAÇÕES Insuficiência cardíaca congestiva PRODUZ HIPO EM MONOTERAPIA? não • Anemia: hemodilui as hemácias • Falência hepática: porque é metabolizada pelo fígado, paciente pode entrar em cirrose. • ICC porque aumenta a reabsorção renal de liquido, pode levar a descompensação. Grau II se cansa para caminhar e Grau IV cansaço aos mínimos esforços. • Fraturas: em uma fratura desvia a formação do osteocito para a formação de adipócito, formando um osso com mais gordura. • Dose máxima em bula – 45mg/dia: recomendado iniciar com essa dose em pacientes diabéticos e com cirrose hepática. • Dose mais efetiva para reduzir glicada – 30 mg/dia: pacientes diabéticos e sem Esteatose hepática. Não recomendado Se ATL > 2,5% , valor superior da normalidade Se ICC presente (graus III e IV) Dose inicial Pioglitazona 15 - 30 mg, 1x/dia com alimento Método de monitorização ALT bimestral por 12meses e depois periodicamente, Automonitorização glicêmica Para tratamento ALT maior ou igual a 3x o valor superior da normalidade. ALT ou TGP (TGO e TGP) = alanina aminotransferase, exame para ver lesões no fígado. O limite normal da ALT é 50, se 160 a 170 suspende. OUTRAS UTILIZAÇÕES: • Pré-diabetes (glicada 5,7 – 6,4%): mesmo objetivo da Metformina. • Esteatose hepática Secretagogos • Representantes: SULFONIURÉIAS e Glinidas (não tem no Brasil) • Administrar antes das refeições • Glimepirida: Dose máxima – 8mg (4mg antes do café e 4mg antes do jantar) • Gliclazida NR: tem comprimidos de 60mg e pode chegar a dose máxima em bula de 120mg. Dose mais efetivas 90 mg. • São seguras para clearances menores que 30. UNINTA – S5 – BRENDA AMANDA REINALDO DE SOUZA 7 • Começar sempre com a dose mais baixa e ir aumentando por conta do risco de hipoglicemia. • Mecanismo de ação da Sulfoniuréias: aumento da liberação e insulina do pâncreas. Ao se ligar inibe o efluxo de íons potássio através dos canais, levando a uma despolarização celular. Essa despolarização celular, abre os canais de cálcio regulados por voltagem, resultando em maior influxo de cálcio e liberação de insulina, independente de carboidrato. • Efeito colateral: hipoglicemia e aumento de peso • Receptores de Sulfoniuréias: o SUR 1 – pâncreas (células beta) - ↑ secreção de insulina o SUR 2A – músculo cardíaco o SUR 2B – músculo liso • Ideal são medicamentos que atuem somente no SUR-1, quando mais especifico melhor: Glimepirida e a Gliclazida (menos efeitos colaterais) e não aumentam pré condicionamento cardíaco. • Glibenclamida e Clorpropamida agem no SUR 1 e SUR 2A e B, por isso não são recomendados para paciente que acabou de enfartar por aumentar o pré condicionamento cardíaco. • Gliclazida mais segura do ponto de vista cardiovascular e menor hipoglicemia. Inibidores do Slgt-2 • Dapagliflozina (ForxigaR ) – 10 mg/dia • Empagliflozina (JardianceR ) – 125 mg/dia e 10mg – qualquer horário • Canagliflozina (InvokanaR) – 300 mg, 1x ao dia Mecanismo de ação: • Bloqueio da reabsorção renal de glicose, aumentando a glicosúria (promove uma diurese osmótica) • Outros efeitos túbulo-glomerulares ou efeitos extra glicêmicos. Reabsorção renal de glicose em pacientes sadios: Praticamente toda a glicose é filtrada e reabsorvida dos túbulos proximais através dos co-transportadores de sódio e glicose SLGT-1 e SLGT-2. Reabsorção renal de glicose em pacientes diabéticos: Quando a glicemia excede o limiar renal (-10mmol/L ou 180mg/dL) a capacidade dos transportadores é saturada, resultando em excreção urinaria de glicose. O que o medicamento faz é antecipar isso a partir de uma glicemia de 130mg/dL. Ele aumenta a diurese osmótica, diminuindo a retenção de liquido (funciona como um diurético), além de fornecer uma proteção glomerular (diminui a hipertensão glomerular) através da vasoconstricçãoda arteríola aferente. • Empagliflozina e Dapagliflozina – SLGT-2 • Canagliflozina – SLGT-1 e SLGT-2 VANTAGENS DESVANTAGENS BOA TOLERABILIDADE CUSTO ELEVADO NÃO CAUSA HIPO INFECÇÕES GENITURINÁRIAS ↓ PESO, CIRC. ABDOMINAL E PA ↑RISCO DE CAD EUGLICÊMICA ↓MORTALIDADE CARDIOVASCULAR ↑RISCO FRATURAS E AMPUTAÇÕES ↓ ICC ↑LDL ↓ MACE ↑ CREATININA (TRANSITÓRIO) EFEITO RENOPROTETOR MACE = INFARTO, AVC, AMPUTAÇÃO DE MEMBROS CAD EUGLICÊMICA = CETOACIDOSE SEM OS NIVEIS ELEVADOS DE GLICOSE COMO UTILIZAR O ISLGT-2? 1. MONOTERAPIA 2. EM ASSOCIAÇÃO COM: • Metformina • Pioglitazona • Sulfonilureia • Inibidor da dpp-4 ou análogo do glp-1 • Combinação dupla ou tríplice (incluindo insulina) ATENÇÃO! GLIFOZINAS NÃO DEVEM SER UTILIZADAS EM PACIENTES COM: TFGl < 30 mL/min (Empagliflozina) TFGl < 45 mL/min (Canagliflozina e Dapagliflozina) Inicrenomiméticos – Iddp-4 e Aglp-1 Agem no sistema incretínico! AGONISTAS DO RECEPTOR DE GLP-1 INIBIDORES DO DPP-4 Ação curta (antes das refeições, 2x ao dia): Exenatida, Liraglutida, Lixisenatida Ação longa: Exenatida semanal, Dulaglutida, Albiglutida, Semaglutida. Vildagliptina Sitagliptina Saxagliptina Linagliptina Alogiptina Mecanismo de ação: Quando há a ingestão de carboidratos as células L do íleo liberam GLP-1 ou GIP, que estimula a célula beta a produzir e liberar insulina, a célula alfa a liberar glucagon e retarda o esvaziamento gástrico, fazendo que haja uma diminuição dos níveis glicêmicos. Porém o GLP-1 tem um tempo de ação curto (1 a 2 min) e logo é inativado pelo DPP-4. O que o remédio faz é inibir a DPP-4 (gliptinas) , aumentando o tempo de exposição do GLP-1 ou GIP (análogos do GLP-1). UNINTA – S5 – BRENDA AMANDA REINALDO DE SOUZA 8 Inibidores da DPP-4: podem ser usados em todos os clearances só é necessário fazer ajuste de dose, a partir de um clearance de 60, exceto a Linagliptina (Trayenta) que não necessita de ajuste. Trayenta, pode ser usado em todos os clearances. É boa para pacientes que estão em dialise ou tem uma insuficiência renal mais pronunciada. Usar 5mg sempre! Análogos do GLP-1: são moléculas parecidas com o GLP-1 (hormônio liberado quando há ingestão de carboidratos por via oral, não adianta ser na veia, tem que ter contado com o intestino), eles promovem a liberação de insulina-glicose dependente, diminuindo a chance de hipoglicemia. Potenciais efeitos benéficos do GLP-1: • SNC: aumenta saciedade e reduz apetite • Estômago: Retardo do esvaziamento gástrico • Fígado: diminui a secreção de glucagon pós-prandial, reduzindo o debito hepático de glicose. Comanda as células beta, secreção de insulina glicose-dependente. Análogos do GLP-1 disponíveis no Brasil: • Ação curta (todos os dias): Liraglutida (Victoza e o Saxenda) – via subcutânea e Semaglutida (Rybelsus) – via oral • Ação longa (1x por semana): Semaglutida (Ozempic) – Subcutânea e Dulaglutida (Trulicity) – Subcutânea. VICTOZA: • Todos os dias, antes do café da manhã • Dose máxima de até 1,8 mg/dia • Recomendado para a população diabética • Doses menores que 1,8 ajudam a manter o peso, sem influenciar na Hba1c SAXENDA: • Todos os dias • Dose máxima de até 3,0 • 0,6 mg na primeira semana • 1,2 na segunda semana • 1,8 na terceira semana • 2,4 na quarta semana • 3 mg na quinta semana e manter Estudo leader: • Reduzem desfechos cardiovasculares compostos em 13% (IM, AVC e Morte Vascular) • Reduzem morte vascular e desfechos renais • Reduzem IM e AVC não fatais • Reduzem casos de microalbuminúrias ATENÇÃO! QUAIS SÃO AS CLASSES COM BENFICIO DE REDUÇÃO CARDIOVASCULAR (REDUZEM A CHANCE DE INFARTO, AVC E AMPUTAÇÃO)? - Inibidores de SLGT-2 e Análogos do GLP-1 (Liraglutida e Semaglutida) SEMAGLUTIDA (OZEMPIC): • 0,25mg/semana da 1 a 4 semana • 0,5 mg/semana • 1mg/semana caso a HbA1c ainda esteja fora da meta (isso para pacientes diabéticos) • Pacientes diabéticos a dose será entre 0,5mg e 1mg • Pacientes obesos 2,4mg/semanal, mas a partir de 1mg já se tem uma perda de peso significativa. • Começar sempre com a dose mais baixa para evitar efeito colateral. Estudo sustain-6: Em pacientes diabéticos a queda rápida da glicada pode levar a uma piora da visão (retinopatia diabética). Resumindo: Inibidores do DPP-4: • Ingesta oral • Aumentam o efeito fisiológico do GLP-1 /GIP • Efeitos na glicemia: o Aumentam a secreção de insulina glicose- dependente o Diminui a secreção de glucagon o Não tem efeitos na questão da saciedade e apetite (não tem efeito sobre o peso) • Reduzem a glicada em torno de 0,4-0,9% • Baixo risco de hipo • Se efeito colateral: Nasofaringite ou dor de cabeça • É uma boa classe para se prescrever para pacientes idosos por que não da hipo, não perde muito peso e nem ganha. É neutro! Análogos do GLP-1: • Injeção subcutânea • São resistentes a degradação do DPP-4 • A sua farmacologia é ser agonista do GLP-1 • Efeitos na glicemia: o Aumento da saciedade o Menor ingesta calórica o Retardo do esvaziamento gástrico • Reduzem a glicada em torno de 0,4-1,5% • Baixo risco de hipo • Principais efeitos colaterais: eventos do TGI (náusea, diarreia, constipação) esses efeitos são mais pronunciados no inicio do tratamento e vão melhorando com o passar do tempo. Em relação ao peso: METFORMINA: Sensibilizador – sem ganho de peso PIOGLITAZONA: aumenta o peso – aumenta gordura subcutânea e retenção hídrica. ACARBOSE: UNINTA – S5 – BRENDA AMANDA REINALDO DE SOUZA 9 • inibidores da alfa-glicosidade, praticamente não se usa, tem efeito neutro e é utilizado junto com as refeições. Prescrito para pacientes bariátricos para evitar dumping. • O carboidrato não é absorvido pelo TGI e acaba sendo fermentado pelas bactérias. Da bastante gases (distensão abdominal, diarreia) • Diminui a absorção de carboidratos • Menores glicemias pós-prandiais • Menor efeito cardiovascular • Não induz hipo • Discreta redução de glicada • Aumento efeitos no TGI INIBIDORES DA DPP-4: efeito neutro sobre o peso ANALOGOS DO GLP-1: reduz peso (bom para o tratamento da obesidade) INSULINAS: hormônio anabólico – aumenta o peso.
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