Antilipêmicos

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Farmacologia aplicada
Antilipêmicos
⇒ Lipoproteínas plasmáticas: Existem várias lipoproteínas na corrente sanguínea,
como os quilomícrons (transportam gorduras do intestino, que derivam da dieta, ao
tecido adiposo, muscular e ao fígado), VLDL (carrega triglicerídios ao tecido adiposo
e músculo → após esse processo o VLDL volta para a corrente sanguínea menor,
recebendo o nome de IDL, que rapidamente se transforma em LDL). A gordura mais
abundante que o LDL carrega é o colesterol.
O HDL faz uma função diferente das demais (que levam gordura ao tecido), tirando
colesterol do tecido e levando ao fígado, para que este órgão junte o colesterol a
bile e a armazene na vesícula, posteriormente a bile cai no intestino e será
excretada junto com as fezes. Um paciente com dislipidemia tem aumento de
lipídios e de lipoproteínas (para facilitar fazer analogia a passageiros e transporte).
⇒ Antes de iniciar a explicação sobre a farmacologia dos antilipêmicos, deve-se
ressaltar que não é apenas o medicamento que resolve dislipidemia, mas a
orientação e a mudança no estilo de vida do paciente são necessários, por muitas
vezes o encaminhamento ao nutricionista é necessário para ajustar a dieta.
⇒ Fármacos:
1) Antilipêmicos inibidores da síntese de colesterol → estatinas
● Além do colesterol que provém da dieta, o fígado produz colesterol todo dia.
Enzimas são responsáveis por essas reações, e uma delas é alvo das
estatinas, a HMG CoA-redutase. Essa enzima participa da produção do
colesterol no fígado, portanto ao administrar uma estatina ocorre inibição
da enzima HMG CoA-redutase, dessa forma todo o restante da reação de
produção do colesterol fica prejudicada.
● O uso de estatinas é recomendado quando o colesterol está sendo produzido
em excesso, o que ocorre quando a HMG CoA-redutase é hiperativa
(tendência genética).
● Além de diminuir a produção do colesterol, as estatinas têm um efeito
complementar de diminuir LDL no sangue. No fígado, quando a produção
de colesterol diminui, ocorre ativação de fatores de transcrição que atingem o
núcleo de hepatócitos e encostam em genes que fazem com que ocorra a
produção de receptores de LDL. Esses receptores irão atrair LDL, para que o
fígado possa eliminar colesterol, e tirando LDL da corrente sanguínea
previne-se formação de placas de gordura (aterosclerose).
● Existem estatinas de 1ª e 2ª geração, as de 2ª geração possuem menos
efeitos adversos, porém o mecanismo de ação de ambas é o mesmo.
● Efeitos adversos: As estatinas podem lesar o músculo, podendo causar dor,
cansaço, e raramente pode ocorrer rabdomiólise (liberação de mioglobina do
músculo lesado). Nenhum autor afirma o porquê das estatinas lesarem o
músculo, entretanto existe uma hipótese: quando a estatina inibe a HMG
CoA-redutase, não ocorre síntese de mevalonato, que não é utilizado
apenas para a síntese de colesterol, sendo desviado pelo fígado para síntese
de ubiquinona (cadeia respiratória), dessa forma não há transporte correto
de elétrons e falta ATP para a célula, o músculo sem ATP fica fadigado,
fraco e pode até necrosar.
2) Inibidores da reabsorção de ácidos biliares → Resinas catiônicas poliméricas
● No fígado temos o colesterol, que pode ser quebrado em ácidos biliares,
como por exemplo o ácido cólico e o AQDC, que são aniônicos
(eletronegativos). O fígado precisa eliminar colesterol e ácidos biliares, então
ele os mistura a bile, que fica armazenada na vesícula e cai no duodeno,
sendo excretada pelas fezes.
● Parte dos ácidos biliares são reabsorvidos no intestino e voltam ao fígado. O
ácido biliar reabsorvido volta a ser colesterol.
● A indústria farmacêutica criou um pó repleto de drogas poliméricas, que são
resinas poliméricas. Todas essas resinas poliméricas são catiônicas
(eletropositivas). Um exemplo é a colestiramina. As resinas irão se ligar
aos ácidos biliares, formando um precipitado que será eliminado pelas
fezes, dessa forma não haverá mais reabsorção de ácido biliar e
consequentemente eles não voltam a ser colesterol.
● Os efeitos adversos mais comuns dos inibidores da reabsorção de ácidos
biliares são distensão abdominal significativa e dispepsia.
3) Inibidores da absorção de colesterol
● Fármacos mais indicados para o paciente que tem muito colesterol
proveniente da dieta.
● O ezetimibe é o fármaco mais conhecido da classe, ele bloqueia uma
proteína de canal chamada MPC1L1, que fica na membrana do enterócito. O
ezetimibe bloqueia esse canal, dessa forma o colesterol liberado pela
micela não é absorvido e é excretado nas fezes.
● Efeitos adversos do ezetimibe: dor abdominal, diarreia, flatulência e sensação
de cansaço em decorrência da diarreia frequente. Pode agredir fígado e
causar dor na musculatura, além de outros sintomas
● Também existe uma gordura muito parecida com o colesterol, chamada de
fitosterol. Atualmente o fitoesterol é conhecido como uma gordura saudável
(óleo de plantas, flores, nozes...). Quando há colesterol e fitosterol ao mesmo
tempo no intestino, ambos fazem parte da micela, mas o fitoesterol é mais
hidrofóbico, e por isso entra primeiro na micela, dessa forma o
colesterol é retirado. O colesterol cai no lúmen e é excretado pelas
fezes, e quem é absorvido é o fitosterol.
● O fitosterol normalmente é associado a drogas mais potentes. O fitosterol não
pode ser usado em excesso pois tem capacidade vasoativa (mas não é
aterogênico como o colesterol).
● Efeitos adversos do fitoesterol: causa vasodilatação na pele, então muitas
pessoas ficam com a pele vermelha e quente (aumento da irrigação),
principalmente quando associado à niacina. Pode ocorrer prurido, exantema,
ressecamento de pele e mucosas e acantose nigricans (hiperpigmentação
das dobras cutâneas), que indica resistência à insulina (os fitosteróis podem
deixar adipócitos e miócitos resistentes ao sinal da insulina, não captando
glicose corretamente). Alguns pacientes apresentam náuseas e desconforto
abdominal.
4) Fibratos
● Uma das classes que trabalha para diminuir o transporte de triglicerídeos
(diminuir VLDL) e aumentar HDL.
● Quando o fibrato entra na célula, principalmente no hepatócito, ele ativa o
receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (PPARα), um fator de
transcrição. Esse fator de transcrição vai para o núcleo e encosta no DNA,
que ativa um gene que transcreve RNAm, para que ocorra o processo de
síntese de novas proteínas, esse fator de transcrição induz a síntese de
proteínas que fazem parte do HDL (APOA1 e 2). Concomitantemente, o
fator de transcrição encosta num outro gene e inibe-o, para que a
expressão da APOC3 diminua, essa proteína faz parte do VLDL.
● Se o fígado produz mais componentes do HDL e menos componentes
do VLDL, a concentração de HDL aumenta e a concentração de VLDL
diminui. Se há menor concentração de VLDL o transporte de triglicerídeos
diminui, secundariamente há diminuição de LDL.
● Preconiza-se que o fibrato é efetivo na diminuição de triglicerídeos e aumento
de HDL, mexendo muito discretamente no LDL, havendo outros antilipêmicos
mais eficientes para atuação no LDL.
● Efeitos adversos dos fibratos: Exantemas, sintomas gastrointestinais,
miopatias, arritmias, hipopotassemia, níveis elevados de aminotransferases
ou fosfatase alcalina (indicativo de lesão hepática). Alguns pacientes podem
ter queda de leucócitos ou o HT total (podem agredir medula óssea).
Potencializam o efeito de anticoagulantes (muito cuidado em receitar para
pacientes anticoagulados, a dose deve ser ajustada). Raramente pode
ocorrer rabdomiólise. A miopatia aumenta quando o fibrato é utilizado com
inibidores de redutase. O fenofibrato geralmente é o fármaco de escolha
para ser utilizado junto com uma estatina (no caso de uma dislipidemia mista,
por exemplo). Pensar bem ao prescrever para hepatopatas e nefropatas.
Aumenta o risco do paciente desenvolver cálculos biliares de colesterol.
5) Niacina
● A niacina é a vitamina B3.
● A niacina atua no tecido adiposo, diminuindo a lipólise. Além disso, ela é
hidrossolúvel. Ela diminui a lipólise ao diminuir os níveisplasmáticos de
ácido graxo.
● O tecido adiposo armazena triglicerídeos, que é formado por três ácidos
graxos e um glicerol. Ao diminuir a lipólise não há tanta quebra de
triglicerídeos, e não há tanto ácido graxo no sangue. Se não há tanto ácido
graxo no sangue, o fígado não produz novo triglicerídeo.
● Um contra do uso de niacina é a dificuldade para perder peso. Se o fígado
está produzindo menos triglicérides, o VLDL diminui. Se VLDL diminui
também há diminuição (discreta) de LDL.
● A niacina também vai interferir num processo de depuração da APOA1. Não
se sabe ao certo como, mas a niacina envia sinais ao fígado para diminuir
a excreção da APOA1. Ao diminuir a excreção urinária de APOA1 essa
proteína volta para o sangue, chega ao fígado e é reutilizada para
sintetizar mais HDL.
● Devemos ter cuidado com a dose da niacina. Sua potência também não é
boa, podendo ser utilizada de forma isolada em dislipidemias brandas.
● Efeitos adversos: A niacina mexe com tônus de vaso, causando espasmos
vasculares, rubor, prurido, aumento de ácido úrico, aumento de resistência à
insulina e pode causar lesões musculares (principalmente quando associada
a estatinas).
Resumo feito por:
Vinicius José Perri Dias