Sinalização Celular

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Sinalização Celular 
➱ De modo geral, como ocorre a 
Sinalização Celular? 
• Primeiro passo: as células sinalizadoras emitem 
moléculas de sinalização para o meio o LEC, 
essas substâncias irão se difundir pelo líquido 
intersticial ou serão transportadas pela corrente 
sanguínea. 
↪ Essa molécula sinalizadora atuará como um 
ligante na proteína receptora. 
↪ Esse ligante também pode ser conhecido como 
primeiro-mensageiro, uma fez que carrega a 
informação que chegará à célula-alvo. 
! ! ! MOLÉCULAS S I NAL IZADORAS SÃO 
MED IADORES QU ÍM I COS : MOLÉCULAS 
SINTETIZADAS E LIBERADAS POR UMA CÉLULA 
QUE INDUZEM UMA RESPOSTA POR ESSA 
MESMA CÉLULA OU POR OUTRA ESPECÍFICA. 
EX: NEUROTRANSMISSORES, HORMÔNIOS, 
CÉLULAS HEPÁTICAS !!! 
• Segundo passo: as células receptoras irão 
receber essa molécula sinalizadora caso possuam 
uma proteína receptora apropriada para aquele 
sinal. 
↪ A ligação ligante-receptor ativa o receptor, que 
por sua vez ativa uma ou mais moléculas 
sinalizadoras intracelulares. 
• Terceiro passo: a última molécula sinalizadora na 
via irá gerar uma resposta na célula. 
* Uma célula só será capo de responder à um sinal 
se ela possuir um sítio de ativação específico 
(composto por proteínas receptoras apropriadas 
para aqueles estímulo) - a relação entre o sítio de 
ativação e molécula sinalizadora atua como uma 
espécie de “sistema chave-fechadura”. 
* Assim que a. molécula sinalizadora se liga a 
proteína receptora, o metabolismo celular muda 
afim de produzir uma resposta. 
* As proteínas receptoras podem estar na 
membrana plasmática ou no citosol. 
↪ mediador químico lipofílico: atravessa a MP e se 
liga à um receptor disposto no citosol. Ex: 
esteróides. 
↪ mediador químico lipofóbico/hidrofílico: não 
atravessa a MP e se agrega à um receptor disposto 
na membrana. 
➱ Tipos de Sinalização: 
→ SINALIZAÇÃO ENDÓCRINA: o percorre longas 
distâncias (insulina, hormônios endócrinos - a maioria 
dos hormônios atuam desta maneira…) 
↪ Ex: o sistema endócrino possui hormônios na 
hipófise que irão atuar no ovário - o hormônio irá 
cair na corrente sanguínea e é conduzido através da 
circulação sistêmica até a célula-alvo. ADH também 
sofre sinalização endócrina, ele é produzido por um 
neurônio do hipotálamo e é transportado pela 
circulação sistêmica até o rim. 
→ SINALIZAÇÃO PARÁCRINA: sinais são trocados 
entre células próximas (células vizinhas), o MQ 
(mediador químico) é conduzido por uma pequena 
distância até a célula-alvo. - está ligada à fatores de 
crescimento. Ex: gástrica e somatostatina. 
→ SINALIZAÇÃO AUTÓCRINA: célula libera um MQ 
que irá atuar nela mesma para manter sua própria 
sobrevivência . Ex: fatores de crescimento 
epidérmico. 
→ SINALIZAÇÃO SINÁPTICA: transmissão neuronal 
ou sináptica - mecanismo específico. 
→ SINALIZAÇÃO INTÁCRINA: MQ é sintetizado e 
atua intracelularmente na mesma célula que o 
produz. 
* Diferença entre a Sinalização Autócrina e 
Intácrina: 
↪ CONTROLE INTÁCRINO: a atuação é intracelular 
(célula sinaliza e recebe o sinal) - o DNA irá mandar 
um sinal sobre qual MQ deve ser produzido, esse 
mediador irá até o sítio receptor disposto NO 
CITOSOL da própria célula, o sinal será 
compreendido iniciando-se uma cascata sinalizadora. 
↪ CONTROLE AUTÓCRINO: o DNA da célula 
manda um sinal sobre qual MQ deve ser produzido, 
após ser sintetizado, esse MQ é mandado para fora 
da célula por exocitose e encontra na MP da célula 
que o produziu um sítio de ativação, onde ocorrerá 
a ligação entre a proteína receptora e o MQ, 
gerando uma cascata sinalizadora. 
➱ Um Ligante pode ter Muitos 
Receptores: 
↪ cé lu l as d i ferentes podem responder 
diferentemente a um tipo de molécula sinalizadora. 
↪ dependendo da quantidade de moléculas 
sinalizadoras liberadas e do tempo que ela fica 
disponível poderão ocorrer diferentes respostas. 
↪ a resposta de uma célula-alvo depende de seu 
receptor ou de suas vias intracelulares associadas, e 
não do ligante!!! 
↪ ex: o neuro-hormônio adrenalina dilata os vasos 
sanguíneos do m. esquelético e contrai os vasos 
sanguíneos do intestino - isso se dá pois a adrenalina 
se liga a diferentes isomorfas do receptor 
adrenérgico nos dois tecidos. 
➱ A mesma Célula pode responder a 
Vários Sinais: 
↪ as células podem exigir sinais múltiplos para 
sobreviver, sinais adicionais para crescer e se dividir 
e ainda outros sinais para se diferenciar. 
* Podem existir vários ligantes para um único 
receptor ou um único ligante para vários 
receptores. 
➱ A Transdução de Sinais: 
↪ a proteína G funciona como um transdutor de 
sinais. 
↪ molécula sinalizadora (MQ) → ativa um receptor 
de membrana → receptor ativo aciona as proteínas 
associadas → altera moléculas intracelulares, 
iniciando uma cascata de sinalização que no final vai 
gerar uma resposta.. 
↪ o segundo mensageiro da cascata atua nos alvos 
intracelulares afim de gerar uma resposta. 
↪ molécula sinalizadora extracelular (MQ) é o 
primeiro mensageiro e as moléculas intracelulares 
formam um sistema de segundo mensageiro. 
* Segundo mensageiro ocorre em receptores 
acoplados à uma proteína G. 
↪ o transdutor converte uma forma de sinal em 
uma forma diferente - converte a mensagem 
extracelular em moléculas intracelulares que iniciam 
uma resposta. 
* Após a transdução do sinal, ocorrerá a 
amplificação deste. Como? A amplificação do sinal 
transforma uma única molécula sinalizadora em 
múltiplas moléculas de segundos mensageiros. 
* A amplificação dá ao corpo maior eficiência 
promovendo um grande efeito a partir de uma 
pequena quantidade de ligante. 
➱ Os Receptores de Membrana: 
→RECEPTOR I ONOTRÓP I CO / RECEPTOR 
ACOPLADO À UM CANAL IÔNICO: 
↪ dependendo do MQ que se ligar à este canal ele 
poderá abrir ou fechar, permitindo que um íon 
entre ou saia por ele. 
↪ Ex: o receptor nicotínico de acetilcolina abre o 
canal de sódio para que Na+ entre na célula 
(passagem a favor do gradiente), essa entrada de 
sódio na célula modificará o LIC gerando uma 
resposta. 
SÓDIO ENTRA E POTÁSSIO SAI 
SE UM CANAL DE SÓDIO FOR ABERTO: SÓDIO 
ENTRA NA CÉLULA. 
SE UM CANAL DE POTÁSSIO FOR ABERTO: 
POTÁSSIO SAI DA CÉLULA. 
MAIOR [Na+] NO LEC 
MAIOR [K+] NO LIC 
POR ISSO Na+ entra e K+ sai (transporte a favor do 
gradiente) 
* A ENTRADA DE CA2+ ATIVA AS CÉLULAS DO 
RET ÍCULO SARCOPLASMÁT ICO PARA 
AUMENTAR A LIBERAÇÃO DO Ca2+ QUE ESTÁ 
“PARADO"NA CÉLULA. 
↪ Rivotril atua em um receptor ionotrópico 
acoplado diretamente a um canal iônico, quando 
o Rivotril se liga ao receptor iônico do canal que 
está fechado, esse canal é aberto e permite a 
entrada de cloreto (Cl-) na célula (a favor do 
gradiente - cloreto entra potássio sai). Os 
receptores iônicos apresentam sítios alostéricos 
ou modulatório (sítio em uma enzima que ao 
ligar-se a um modulador, leva a enzima a sofrer 
uma mudança conformacional que pode alterar 
as propriedades catalíticas ou de ligação da 
enzima). No caso do Rivotril (que é um BZD-
benzodiazepínico), ele se ligará ao GABA 
potencializando a entrada de cloreto na célula - 
alteração intracelular, o LIC já é naturalmente 
mais negativo e ainda entrará Cl- aumentando a 
quantidade de cargas negativas no LIC, com 
isso, algumas atividades do sistema nervoso 
ficam deprimidas (diminuem). 
S Ã O E X E M P L O S D E R E C E P T O R E S 
IONOTRÓPICOS: 
* O Nach é um receptor de acetilcolina que irá 
abrir um canal de sódio. 
* GABA atua na abertura de canais iônicos. 
* Nmda: é um receptor de glutamato, principal 
neurotransmissor excitatório do SNC - ele é 
capaz de abrir um canal iônico, permitindo a 
entrada de Ca2+ e Na+ na célula, gerando 
uma resposta intracelular. 
→RECEPTOR METABOTRÓPICO/RECEPTOR 
ACOPLADO À UMA PROTEÍNA G: 
↪ existência de um receptor que é uma proteína 
transmembranar ligada à uma proteína G 
↪ a proteína G é uma proteína periférica que 
quando ativada gera uma cascata de sinalização 
intracelular, fazendo com que um substrato se 
transforme em um segundomensageiro, que irá 
promover uma série de modificações dentro da 
célula para que ao final do processo ocorra uma 
resposta celular. 
↪ devido a grande quantidade de etapas essa 
resposta é mais demorada. 
↪ exemplo de atuação da proteína G: um NT é 
liberado em uma fenda sináptica (é o MQ = 
primeiro mensageiro), esse NT se liga à um 
receptor metabotrópico que está associado à uma 
proteína G, a proteína G por sua vez ativa uma 
enzima que irá converter ATP em AMPcíclico 
(AMPc). O AMPc atua como segundo mensageiro 
ativando a cascata de sinalização, neste caso serão 
ativadas proteínas quinases que poderão abrir ou 
fechar um canal iônico. 
↪ existem diversos tipos de proteína G que são 
formadas por diferentes subunidades e funcionam 
como transdutor de sinais. Quando a proteína não 
está ativada (isso significa que nenhum receptor 
chegou até ela), todas suas subunidades estão 
acopladas - assim que ela for ativada (algum MQ se 
liga ao receptor metabotrópico), a subunidade α da 
proteína G se desloca lateralmente em direção à 
enzima adenilato ciclase, que é a enzima 
responsável por produzir o AMPc (segundo 
mensageiro). 
↪ para proteína G poder se deslocar lateralmente 
quando ativada ela precisa de de energia - essa 
energia é proveniente do GTP (guanina trifosfato), 
que será responsável pro transportar a subunidade 
α até a enzima adenilato ciclase para produção de 
AMPc. 
- AUSÊNCIA DE MQ → SUBUNIDADES DA 
PROTEÍNA G ACOPLADAS → GDP (guanina 
difosfato) LIGADO AS SUBUNIDADES. 
- PRESENÇA DE MQ → ATIVAÇÃO DA 
SUBUN IDADE α DA PROTEÍNA G → 
MOLÉCULA DE GTP (guanina trifosfato) SE 
LIGA À SUBUNIDADE α DA PROTEÍNA G 
F O R N E C E N D O E N E R G I A À E L A → 
SUBUNIDADE α SE DESLOCA EM DIREÇÃO A 
ENZIMA ADENILATO CICLASE AFIM DE 
PRODUZIR AMPc. 
* Transformação de GDP → GTP: molécula ganha 
um fosfato através de uma reação de fosforilação 
- a molécula de GTP tem mais energia para 
descolar a enzima adenilato ciclase para produzir 
AMPc. 
* O AMPc é um nucleotídeo sintetizado no interior 
das células a partir do ATP, sob ação de uma 
enzima ligada à membrana, a adenilato ciclase ∴ 
ATP na presença de adenilato ciclase é capaz de 
produzir o segundo mensageiro AMPc, 
responsável pela cascata de sinalização. 
* mAch é um receptor de acetilcolina ligado à uma 
proteína G. 
• A Proteína Gs: 
↪ assim que ativada estimula a formação do 
segundo mensageiro (AMPc) - tem ação excitatória. 
↪ Porque administrar noradrenalina durante a 
parada cardíaca? A proteína Gs possui um receptor 
α-noradrenérgico acoplado - a noradrenalina se liga 
ao receptor metabotrópico que está ligado à uma 
proteína Gs (excitatória) , isso ocasiona o 
deslocamento da subunidade α ativando a enzima 
adenilato ciclase que transforma ATP em AMPc 
(segundo mensageiro). O AMPc por sua vez ativará 
a proteína quinase (que atua como uma enzima) 
abrindo os canais de Ca2+ através de uma reação 
de fosforilação, permitindo a entrada de Ca2+ na 
célula muscular cardíaca estimulando a contração 
celular e consequentemente o aumento da 
frequência cardíaca. 
• A Proteína Gi: 
↪ assim que ativada diminui a formação do 
segundo mensageiro (AMPc) - tem ação inibitória. 
↪ ex: noradrenalina se liga ao sítio receptor e ativa 
a proteína Gi que irá inibir a atividade da adenilato 
ciclase - inibindo a ação desta enzima todo resto da 
cascata de sinalização é interrompida! Consequência: 
o potássio fica preso dentro da célula devido a não 
abertura dos canais de potássio. Isso leva à uma 
alteração intracelular devido ao impedimento da 
saída dessa substância (célula fica muito positiva no 
meio intracelular devido ao impedimento da saída do 
íon K+). 
• A Proteína Gq: 
↪ assim que ativada gera duas cascatas 
sinalizadoras IP3 e DAG - gera a ativação celular. 
↪ ex: um NT se liga ao sítio receptor acoplado à 
proteína Gq, que ativa a subunidade α deslocando-
se e ativando a enzima fosfolipase do tipo c, essa 
fosfolipase c hidrolisa os fosfolipídeos de membrana 
transformando-os em dois mensageiros distintos: o 
IP3 e o DAG (atuam como segundos mensageiros) 
∴ teremos duas cascatas de sinalização distintas. 
↪ O IP3 atua no retículo endoplasmático (que é 
nosso reservatório intracelular de Ca2+) da célula 
abrindo os canais de Ca2+ do R.E - cálcio sai a 
caminho do citoplasma mas não sai da célula. 
* Quando o Ca2+ está livre no citoplasma ele ativa 
as enzimas lipase e protease, podendo gerar uma 
série de alterações intracelulares, por isso ele 
permanece preso dentro do R.E. 
↪ O DAG é uma proteína quinase do tipo c que 
gera uma série de eventos na célula. 
* Vantagem em ter dois mensageiros: mais 
proteínas g’s serão ativadas → maior ativação de 
adenilato ciclase → maior produção de segundos 
mensageiros → maior ativação da proteína 
quinase → maior abertura/fechamento de vários 
canais iônicos, ou seja, O SINAL É AMPLIFICADO. 
→ RECEPTOR ENZIMÁTICO: 
↪ possuem duas regiões: uma receptora, voltada a 
face extracelular da MP e uma região enzimática 
voltada ao citoplasma da célula. 
↪ a ligação do MQ ao receptor ativa a enzima dos 
receptores, que são proteínas quinases, como por 
exemplo a tirosina-quinase ou guanilato-quinase que 
são enzimas amplificadoras que convertem GTP em 
GMPc (atua como segundo mensageiro assim como 
o AMPc) - a tirosina quinase (TK) transfere o grupo 
fosfato do ATP para uma tirosina de uma proteína 
↪ alguns receptores de hormônios peptídicos, 
como os da insulina tem atividade tirosina-cinase 
para produção de GMPc. (segundo mensageiro). 
→ RECEPTOR INTEGRINA: 
↪ I N T E G R I N A S = P R O T E Í N A S 
TRANSMEMBRANARES que medeiam a coagulação 
do sangue, o processo de cicatrização, o 
reconhecimento de respostas imunes e o 
movimento celular durante o desenvolvimento. 
↪ No lado extracelular da membrana, os 
receptores integrina ligam-se às proteínas da matriz 
extracelular ou a MQ como anticorpos e moléculas 
envolvidas na coagulação sanguínea. 
↪ Dentro da célula, as interinas atuam como 
proteínas de ancoragem. 
↪ Os MQ que se ligam ao sítio ativo dos 
receptores integrinas fazem com que estas ativem 
enzimas intracelulares ou a alterar a organização do 
citoesqueleto (por serem proteínas de ancoragem). 
↪ A importância dos receptores integrina é 
ilustrada por doenças herdadas, nas quais o receptor 
está ausente. Em uma dessas doenças, as plaquetas 
– fragmentos celulares que desempenham um 
papel-chave na coagulação sanguínea não possuem 
um receptor integrina. Consequentemente, a 
coagulação sanguínea torna-se defeituosa nesses 
indivíduos.