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ANTI INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS E ESTEROIDAIS

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14.08.2019
FARMACOLOGIA
ANTI INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS E ESTEROIDAIS
Caso clínico 1: SC, sexo masculino, 38 anos. Paciente trazido por colegas de trabalho, informa início de dor torácica acompanhada de palpitação nos últimos 20 minutos.  Na primeira avaliação mostra-se consciente e orientado, queixando-se de dor no lado esquerdo do peito, em aperto, acompanhada de falta de ar e sensação de formigamento no braço esquerdo.
Nega uso de medicamentos rotineiros.  Relata torção do tornozelo há 4 dias, melhor após uso de medicamentos.
Antecedentes Pessoais:  Não tabagista, nega uso de bebidas alcoólicas ou drogas ilícitas, não sedentário.
Exames recentes mostraram glicemia, colesterol e triglicerídeos normais.
Apresentou episódio de fortes dores epigástricas após uso de diclofenaco no passado. Desde então passou a utilizar apenas AINEs modernos, como eterocoxibe (Arcoxia ®) que não lhe causam dor de estômago.  Vem em uso de eterocoxibe há 5 dias devida torção de tornozelo durante prova de atletismo.
PA: 122 x 72 mmHg          / FC: 112 bpm             / FR: 22 irpm
Submetido a eletrocardiograma (ECG): sinais de infarto agudo do miocárdio
1. Qual o diagnóstico deste paciente? Infarto agudo
2. Há fatores de risco para o desenvolvimento da doença? Não.
· Idade?  
· Sedentarismo?  
· Diabetes?  
· Como este paciente infartou?
· Dislipidemia?  
· Tabagismo?  
Como este paciente infartou?
- AINEs não seletivos X AINEs Inibidores seletivos da COX2
- O uso de inibidores seletivos de COX-2, reduzem a produção de prostaciclina vascular afetando o equilíbrio entre o Tromboxane A2 e prostaciclinas, levando a um aumento de eventos trombóticos e cardiovasculares. 
Um pouco da história…
· Entre os anos de 2002 e 2008, ocorreram crescentes debates sobre a segurança de uso dos inibidores específicos da COX2.
· Em outubro de 2008 a ANVISA informou restrição de comercialização  do eterocoxib de 120 mg, permanecendo disponíveis apenas as apresentações de 60 e 90 mg.
· Lumiracoxibe (Prexige), Rofecoxib e outros se retiraram ou foram retirados do mercado.
· Atualmente estão disponíveis como genéricos: etoricoxib 60 e 90 mg e celecoxib 200 mg e parecoxib (Bextra ® IM / EV)
Contraindicações para inib. COX2?
1. Insuf. Cardíaca de qualquer grau
2. Infarto miocárdico prévio
3. Revascularização miocárdica prévia
4. Angina de peito
5. Acidentes isquemicos cerebrais, permanentes ou não
6. Doenças arteriais periféricas
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ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAS E ESTEROIDAIS
· NÃO ESTEROIDAIS
Quando falamos de processo inflamatório temos 2 exemplos importantes: vasculares (vasodilatação, aumento do fluxo sanguíneo) e celulares ().
5 sinais cardinais da inflamação: dor, calor, rubor e perda de função. 
Os nociceptores quando tenho um processo inflamatório é muito mais fácil dele despolarizar e isso é enviado para um nervo e isso vai até o córtex parietal onde a gente identifica que aquilo é dor. Quando tenho um processo inflamatório a prostaglandina vai facilitar as mensagens de dor.
MECANISMO DA DOR INFLAMATORIA
- Tenho uma Hiperalgesia, entra mais cálcio nos nociceptores e vai aumentar o AMPc, facilitando os impulsos de dor. 
Quando tenho uma lesão tecidual esse ac araquidônico esta na membrana da célula e tenho uma enzima fosfolipase A2. O ac araquidônico agora no citoplasma ele vai sofrer ação da COX (cicloxigenase) e via LOX (lipoxigenase). COX 1 é constitutiva, faz parte das nossas células fisiologicamente e a COX 2 só aparece no processo inflamatório então chamamos de induzida. 
COX 1: quando o ac araquidônico sofre ação dessa enzima ele produz prostaglandinas e tromboxano e a prostaglandina é importante no trato intestinal, nosso estomago tem uma barreira de muco e quem induz o muco é a prostaglandina, por isso que quando tomamos anti-inflamatórios algumas pessoas têm dor de estomago. Tromboxano faz a agregação plaquetária. 
COX 2: converte ac araquidônico em prostaglandina também. Quanto tenho uma inflação ela vai ser induzida. A prostaglandina aqui causa vasodilatação e isso aumenta permeabilidade e assim os leucócitos conseguem sair dos vasos e ir para os tecidos.
Resuminho.
Temos essa outra via, ela vai formar os leucotrienos e eles atraem leucócitos, ajudam na lesão dos leucócitos.
Medicamentos que podem inibir o processo inflamatório inibem a enzima COX 1 e 2, se ela não funciona então não produzo prostaglandina, e por inibir as duas é que acaba causando os efeitos colaterais de dor no estomago etc e se usado por muito tempo posso causar lesão renal. 
Na época de dengue pedem cuidado com esses remédios porque a dengue em si já causa diminuição das plaquetas e + o remédio eu estou facilitando uma hemorragia já que além de não produzir prostaglandina também não produz tromboxano. Criaram um medicamento que apenas inibe a COX 2 e não deu certo, pois a sociedade americana de cardiologia fez um experimento e viu que ele aumentava a chance de infarto se usado continuamente então só é usado para tratamentos de curta duração.
FORMAÇÃO DAS PROSTAGLANDINAS
A imagem mostra uma célula e ela sofre ação da fosfolipase A2 que libera no citoplasma o ac araquidônico, ele livre sofre ação da COX (1 e 2), a COX 1 o usa de substrato e produz prostaglandina e tromboxano. A COX 2 produz prostaglandina e ela induz a produção de muco no estomago (proteção gástrica) (também relaxa os vasos e faz a proteção renal). Apesar dos efeitos colaterais as vezes esses efeitos são uteis por ex a aspirina para pessoas que tem problemas cardiovasculares “afinar o sangue”, inibe a ação da COX nas plaquetas.
Mais do mesmo.
Os não seletivos atuam tanto na COX 1 quanto na COX 2. Não posso chamar o Nimesulide de coxibes, ele atua na 1 só que menos.
IMPORTANTE SABER PARA PREESCREVER! TEM QUE FICAR EM CIMA DO PACIENTE PQ ELE PODE INFARTAR! Mesmo em poucos dias.
IMPORTANTE ESSE ESQUEMA
Na plaqueta qdo ativada libera ac. araquidônico pela fosfolipase A2 e ele sofre efeito da cicloxigenase produz então prostaglandina e tromboxano. 
Por que se eu usar um seletivo para COX 2 pode ter infarto? Porque estou tirando um fator importante que é o equilíbrio que um agrega e o outro desagrega a hora que uso esse medicamento favoreço que ocorra erros no sistema cardiovascular aumentando os riscos pq aumenta a coagulação favorecendo trombos, hipertensão etc. A COX 2 inibe a prostaciclina que é um desagregante plaquetário. 
Ver áudio: 56 minutos.
Para ser antiesteroidal tem que pelo menos fazer esses 3 efeitos: dor, edema e febre.
Ela leu.
Onde agem/mecanismo de ação? Inibição da enzima COX.
Inibe a enzima, modifica, a enzima então não vai ter mais a mesma função.
É um anti-inflamatório, mas ele tem uma potência diferente, ele é mais potente como analgésico e menos potente na inflamação. Vantagens pode ser usado em crianças e gravidas é um que menos causa efeitos colaterais. Nem sempre tem tanta eficiência e tem um importante efeito hepato tóxico.
(característica genética)
· ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDES (ou corticoides)
Drogas anti-inflamatorias esteroidais agem na LOX e não da COX, quando eu uso o esteroidal inibe a enzima fosfolipase A2.
Adrenal produz hormônio cortisol que é produzido em ritmo circadiano (24h) e tem um pico de manhã. O que faz eu liberar cortisol além desse ritmo? Stress, dor estimulam cortisol (hormônio do stress). Numa dor de dente por ex doi mais a noite, o cortisol é o nosso anti-inflamatório natural. O cortisol está nos glicocorticoides, tem como função aumentar a glicose no sangue (por isso é difícil tratar um diabético com cortisóis). A adrenal também secreta os mineralocorticoides ex adoltesrona que aumenta a absorção de sódio.
Mais potente e ele age no rim aumentando a absorção de sódio ficando inchado e sobe a pressão (tem que tomar cuidado comos hipertensos também). Citocinas também estimulam a produção de cortisol ao estimular o hipotálamo.
Receptor de glicocortisol está no citoplasma qdo cortisol é liberado se liga ao seu receptor e vai migrar para o núcleo da célula e lá vai regular a transcrição genica, se tenho o receptor de cortisol posso fazer um medicamento que aja nesses receptores que são os glicocorticoides ou anti-inflamatórios esteroidais.
Receptor dos Glicocorticoides (GR)
· Proteína com duas isoformas (α e β)
· Domínio C-terminal (ligação ao glicocorticoide) (α e β)
· Domínio antigénico N-terminal, especificidade na regulação da transcrição
· Intra-citoplasmático, na forma de complexo inativo com Proteínas reguladoras (HSP 90 ligadas ao C-terminal)
O receptor vermelho está ligado a uma proteína uma vez que o glicocorticoide entrou o receptor vai se fosforilar e soltar as proteínas e ai o glicordicoides mais o receptor migram até o núcleo liga nas regiões específicas do glicocorticoides no DNA. Eles também têm efeitos citoplasmáticos. 
Tem uma forma indireta de ativar isso: transrepressão de genes pró-inflamatórios. Receptor na forma inativa vermelho, uma vez que o glicocorticoide entrou o receptor vai se fosforilar e soltar as proteínas e ai o glicordicoides mais o receptor migram até o núcleo. Ligo no receptor e ele vai atuar de diferentes formas. Não vai se encaixar diretamente nos genes e vai interferir no fator de transcrição ex fator nuclear kB que é responsável pela produção de várias citocinas inflamatórias ou o fator proteína de ativação, são os fatores de transcrição.
Tem 3 mecanismos, dois no núcleo e um no citoplasma.
No núcleo ou tem a ligação glicocorticoides mais receptor esse complexo tem afinidade no DNA alterando a transcrição genica, o segundo jeito ele não se liga direto no DNA ele interfere nos fatores de transcrição.
Reação já no citoplasma da célula, ação de uma proteína/anexina 1, MAPK, fosfatase 1
Cortisol quando se liga no seu receptor tem alguns efeitos, ele é um anti inflatorio, quando se liga ao seu receptor a enzima anexina ou lipocortina inibe a fosfolipase A2 então não libero o ácido araquidônico, diminuindo o processo inflamatório. 
CASCATA DO ACIDO ARAQUIDONICO É ISSO AI E É IMPORTANTE.
Não genomicos não se ligam ao DNA.

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