Farmacologia da isquemia miocárdica

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Fisiopatologia da cardiopatia isquêmica: 
 Isquemia tecidual  angina de peito  dor torácica  
acúmulo de metabólitos  obstrução ateromatosa; 
 
 Angina estável ou típica: oclusão com placa aterosclerose 
fixa de artéria coronária epicárdica (artéria mais 
superficial); 
 Angina instável: ruptura da placa aterosclerótica com 
formação de trombo; 
 Angina variante ou prinsmetal: ocorre decorrente de um 
vasoespasmo coronariano, levando a uma redução do 
fluxo coronariano (diminuição do fluxo de oxigênio para o 
miocárdio); 
 
 Em uma situação normal, o equilíbrio existe entre a 
demanda de oxigênio pelo miocárdio e o suprimento de 
oxigênio. Ocorre aumento na demanda por aumento da 
contatilidade, FC, esforço físico e descarga simpática. Em 
uma situação normal o fluxo sanguíneo coronário supre o 
coração adequadamento, onde o aumento da demanda é 
acompanhado por um aumento no suprimento de 
oxigênio. Na isquemia, a demanda de oxigênio é maior que 
o suprimento; 
 
 Os fármacos podem atuar no sentido de reduzir a 
demanda ou aumentar o suprimento (melhorando o fluxo 
sanguíneo coronariano – vasodilatação); 
 Agentes que diminuem a demanda de oxigênio: 
antagonistas beta-adrenérgicos, alguns bloqueadores da 
entrada de cálcio, nitratos orgânicos; 
 Agentes que aumentam o suprimento de oxigênio: 
vasodilatadores (especialmente bloqueadores da entrada 
de cálcio), além disso, estatinas e antitrombóticos. 
Fluxo sanguíneo coronariano: 
 É a razão entre a pressão de perfusão e a resistência; 
 Normalmente, uma vasodilatação endocárdica de vasos 
mais profundos, quando se necessita de um suporte 
maior de oxigênio, eles podem aumentar o suprimento de 
oxigênio para o coração; 
 Os vasos mais superficiais são vasos epicárdicos. Nesses 
vasos que normalmente existe estenose, levando a 
redução do fluxo coronariano; 
 Se aumentar pressão de perfusão, aumenta-se o fluxo 
coronariano. Se reduzir a resistência, aumenta-se o fluxo 
coronariano. Sendo duas formas de controlar o fluxo; 
 Em uma estenose e artéria epicárdica ocorre redução 
do fluxo, sendo uma forma de aumentar esse fluxo é 
diminuir a resistência; 
 Os vasos endocárdicos sofrem uma vasodilatação 
(diminuição da resistência), fazendo com que se aumente 
o fluxo coronariano; 
 Quando se tem cerca de 80% de estenose dos vasos 
epicárdicos, a redução do fluxo promove vasoditalação 
desses vasos, de modo que o fluxo coronariano aumente. 
Quando isso acontece, essa vasodilatação pode ser 
máxima, onde quando o indivíduo fizer um esforço físico 
que é uma situação quando ocorre vasodilatação 
miocárdica, esse vasos não vão conseguir fazer mais 
vasodilatação, onde a demanda vai ser maior que o 
suprimento, podendo desencadear angina no indivíduo. 
Tônus vascular: 
 Importância do tônus vascular; 
 Tônus arteriolar x tônus venoso; 
 Tônus arteriolar: são vasos que controlam a resistência 
vascular periférica (pós-carga). Quanto maior a 
resistência, maior é a tensão da parede sistólica; 
 Controlar o tônus arteriolar controla a RVP e a tensão 
da parede sistólica, o que faz com que a demanda por 
oxigênio aumente. Por isso, uma forma de reduzir a 
demanda por oxigênio é reduzir o tônus arteriolar, 
reduzindo a RVP e reduzindo a tensão da parede 
sistólica; 
 Tônus venoso: relacionado com o vasos de capacitância 
venosa e com o retorno venoso. Quando ocorre 
venodilatação desses vasos de capacitância, mais sangue 
se acumular neles, e menos sangue chega ao coração 
(diminuição da pré-carga). A diminuição da pré-carga 
diminui-se a tensão da parede diastólica; 
 Pacientes que trabalham com uma pré-carga aumentada 
(IC), trabalham sob maior tensão da parede diastólica; 
 Modulação do tônus vascular: importância do canais de 
cálcio do tipo L, que permitem a entrada do cálcio que 
forma um complexo com a calmodulina (complexo cálcio-
calmodulina). Esse complexo ativa uma enzima chamada 
quinase da cadeia leve da miosina (MLCK+), que fosforila 
a cadeia leve da miosina. A cadeia leve da miosina 
fosforilada permite a contração do músculo liso vascular; 
 Por isso, quando o canal de cálcio é bloqueado reduz-se a 
contração da musculatura lisa vascular; 
 Alguns mediadores, como o AMPc, coloca mais um grupo 
fosfato na enzima MLCK, de forma que ela fique inativa, 
não tendo contração do músculo; 
 O GMPc, que pode ter sua produção aumentada pelo 
óxido nítrico (vasodilatador), tira o grupo fosfato 
(desfosforilação) da cadeia leve da miosina, onde ela não 
está mais ativa para contração, ocorrendo relaxamento 
(é dessa forma que os nitratos vão atuar); 
 
 Os receptores beta-2-adrenérgicos fazem a 
vasodilatação. Isso acontece pelo mecanismo de aumento 
de produção do AMPc, o que inativa a MLCK. 
 
 Anti-anginosos: são fármacos que vão tentar trazer um 
equilíbrio entre a demanda e o suprimento de oxigênio do 
miocárdio. 
Tratamento farmacológico da cardiopatia isquêmica: 
Síndromes coronarianas agudas (SCA): 
 Ruptura de placas ateroscleróticas; 
 Formação de trombos; 
 Angina instável: sem evidencias enzimáticas de infarto – 
alto risco para IM; 
 IM sem elevação de segmento ST  oclusão súbita e 
incompleta de artéria coronária epicárdica; 
 IM com elevação de ST  oclusão súbita e completa de 
artéria coronária epicárdica; 
 
 Importância da prevenção primária: tratamento da 
hipertensão, dislipidemias, etc; 
 Classes de fármacos: prevenção – beta-bloqueadores, 
antagonistas de canais de cálcio (nitratos orais, nicorandil, 
ranolazina, ivabradina, trimetazidina); alívio de crises – 
nitratos de rápido início de efeito. 
Farmacologia dos antianginosos: 
Nitratos e nitritos: 
 Classe de fármacos que tem duração de ação curta 
como início rápido de ação; 
 Biodisponibilidade oral baixa; 
 Uma forma de escapar do metabolismo de primeira 
passagem é por meio da administração sublingual; 
 São usados no alívio dos sintomas de angina; 
 São ativados (bioativação) e aumentam a produção de 
óxido nítrico, potente vasodilatador pelo mecanismo de 
aumento do GMPc, que desfosforila a cadeia leve da 
miosina, promovendo o relaxamento do músculo liso 
vascular (mecanismo de ação); 
 Nitroglicerina – exemplo da classe; 
 Esse tipo de fármaco tem uma preferência em fazer 
vasodilatação venosa, promovendo venodilatação dos 
vasos de capacitância. Aumentando a capacitância 
venosa, o sangue se acumula nas veias, reduzindo o 
retorno venoso e a pré-carga. Reduzindo a pré-carga, 
reduz-se o volume diastólico final (volume de sangue que 
retorna ao coração no final da diástole), reduzindo a 
pressão diastólica final e, consequentemente, reduzindo 
o estresse da parede (tensão da parede diastólica). Isso 
tudo reduz a demanda miocárdica de oxigênio 
(restabelecimento do equilíbrio entre demanda e 
suprimento de oxigênio); 
 Como ocorre vasodilatação venosa uma das 
consequências em pessoas que utilizam esses nitratos é 
a hipotensão ortostática; 
 Esses fármacos promovem uma redistribuição do fluxo 
sanguíneo. Eles são capazes de fazer uma vasodilatação 
das artérias coronárias epicárdicas (lembrando que o 
fluxo coronariano é razão entre a pressão de perfusão 
e a resistência), onde uma forma de aumentar o fluxo 
coronariano é fazer uma vasodilatação dessas artérias; 
 Esses nitratos são ainda capazes de redistribuir o 
sangue para regiões isquêmicas do coração; 
 Além disso, em concentrações maiores eles fazem 
vasodilatação arteriolar periférica, reduzindo a 
resistência vascular periférica, reduzindo a pós-carga e, 
consequentemente, reduzindo a tensão da parede 
sistólica, promovendo redução do trabalho cardíaco e das 
demandas miocárdicas de oxigênio; 
 Essa redução da resistência que eles promovem traz 
como um possível efeito adverso uma resposta 
compensatória, com aumento da frequência cardíaca 
(taquicardia) e da contratilidade; 
 Meia-vida de 1-3minutos; 
 4 minutos para máxima concentração plasmática; 
 Administração sublingual; 
 Outros possíveis efeitos adversos: hipotensão 
ortostática podendo levar a síncope e cefaleia; 
 Interações medicamentosas: entre os nitratos (doadores 
de óxido nítrico) e fármacos que inibem a enzima PDE5 
(fosfodiesterase). Essa enzima degrada o GMPc. 
Fármacos que inibem essa enzima geram um aumento 
muito maior do GMPc no organismo, podendo causar 
vasodilatação acentuada e uma queda pronunciada da 
pressão arterial, que pode ser muito perigosa; 
 Esses nitratos podem ser usados na angina variante (de 
Prinzmetal), que acontece por vasoespasmo das artérias 
coronárias. Pelo fato desses fármacos promoverem 
vasodilatação eles podem ser usados para abolir 
episódios de angina variante. 
Bloqueadores de canais de cálcio: 
 Efeitos nas células cardíacas; 
 Bloqueiam os canais de cálcio do tipo L; 
 Esses canais de cálcio promovem a entrada de cálcio na 
célula cardíaca, quanto no músculo liso vascular; 
 Os bloqueadores de canais de cálcio podem tanto 
bloquear a entrada do cálcio no coração, como no vaso 
(m. liso); 
 O bloqueio no coração, com bloqueio desses canais do 
tipo L, não ocorrendo entrada de cálcio no miócito 
cardíaco. Ele é importante para a força de contração, 
por isso a inibição da sua entrada promove diminuição da 
força de contração, tendo efeito inotrópico negativo; 
 Além disso, o cálcio é importante para no nodo sinusal, 
nodo AV, importante para o potencial de ação nesses 
locais. Onde se bloqueado o cálcio, reduz-se a taxa de 
disparo do nó sinoatrial e redução da velocidade de 
condução do nó AV – lentificação do coração; 
 No m. liso dos vasos, se o cálcio é bloqueado não ocorre 
contração (não ocorre formação do complexo cálcio-
calmodulina). Isso promove relaxamento do m. liso 
(vasodilatação principalmente arterial, com efeito venoso 
menor); 
 
 Cada fármaco tem certa seletivado para m. liso ou m. 
cardíaco; 
 O nifedipino (classe das di-hidropiridinas) tem efeito 
principalmente vasodilatador, com pouco efeito sobre o 
coração – seletividade maior para os vasos; 
 O verapamil e diltiazem também tem efeito 
vasodilatador, mas tem efeito mais importante sobre o 
coração (verapamil mais que o diltiazem, pele efeito 
maior na contratilidade cardíaca) – ou seja, possuem 
mais seletividade cardíaca; 
 
 De um modo geral, esses bloqueadores de canais de 
cálcio podem atuar sobre o coração, reduzindo a FC, 
automaticidade e reduzindo a velocidade de condução AV. 
Podem reduzir a pós-carga, por promoverem 
vasodilatação periférica (diminuem a resistência vascular 
periférica), diminuindo a pós-carga e a demanda de 
oxigênio do miocárdio. Podem fazer vasodilatação nas 
artérias coronárias, aumentando o suprimento de 
oxigênio do miocárdio; 
 Di-hidropiridinas – efeitos de vasodilatação periférica e 
coronariana, com redução da resistência arteriolar e PA, 
com melhora do fluxo sanguíneo coronariano. Possuem 
pouco efeito depressor cardíaco venoso (pouco efeito 
sobre o coração). Pode ocorrer mecanismo 
compensatório fisiológico, com taquicardia reflexa e 
inotropismo positivo (aumento da contratilidade); 
 Verapamil e diltiazem fazem vasodilatação periférica e 
coronariana, com redução da resistência arteriolar e PA. 
Possuem efeito depressor cardíaco, reduzem a FC 
(cronotrópico negativo), reduzem a velocidade de 
condução AV (dromotrópicos negativos) e reduzem a 
força de contração (inotrópicos negativos), onde efeitos 
de taquicardia reflexa e inotropismo positivo não 
acontecem, uma vez que mesmo que o mecanismo 
compensatório tente aumentar a FC e a contratilidade o 
verapamil age sobre o coração, impedindo que isso 
aconteça. Ou seja, ocorre atenuação da taquicardia 
reflexa. O efeito maior do diltiazém é sobre a frequência 
cardíaca (cronotrópico negativo). Ou seja, o principal 
mecanismo de ação desses bloqueadores de cálcio 
ocorre por meio dessa vasodilatação periférica e 
coronariana, reduzindo a resistência vascular periférica 
(reduzindo a pós-carga) e pressão arterial, com redução 
da demanda de oxigênio. Eles ainda podem atuar sobre 
os vasos coronarianos aumentando o fluxo sanguíneo; 
 Interação medicamentosa entre verapamil, diltiazém 
(fármacos depressores do coração) com beta-
bloqueadores (que lentificam o coração). Pode ocorrer 
bloqueio cardíaco; 
 Contra-indicações: paciente com disfunção ventricular, 
distúrbios de condução do nó SA ou AV, e OS inferior a 
90 mmHg; 
 Usos clínicos: angina por esforço – reduzem a demanda 
de oxigênio pelo miocárdio e causando vasodilatação 
coronariana (aumento do fluxo sanguíneo) e angina 
variante – vasodilatação coronariana, com atenuação do 
vasoespasmo; 
 Beta-bloqueadores não agem da angina variante. Não 
fazem vasodilatação coronariana. São úteis na angina por 
esforço. Agem sobre receptores beta-1 adrenéricos, 
bloqueando-os, com efeito cronotrópico e inotrópico 
negativo e redução da pressão arterial. 
Ranolazina: 
 Fármaco novo; 
 Atua sobre uma corrente de sódio tardia; 
 Ela acontece próxima a fase do platô e auxilia na entrada 
de cálcio na célula; 
 
 Presença do canal de sódio e do trocador de sódio e 
cálcio (NCX) na célula. Com a entrada de sódio pela 
corrente de sódio tardia o sódio se acumula dentro da 
célula. Com esse acúmulo, o trocador começa a jogar 
sódio para fora e trazer cálcio para dentro da célula. 
Isso aumenta a concentração de cálcio dentro da célula; 
 A ranolazina inibe essa corrente tardia de sódio, de 
forma que o sódio não entre na célula e, 
consequemente, não irá sair e nem promover a entrada 
de cálcio. Isso auxilia na melhora do estresse da parede 
diastólica, onde em uma situação de isquemia ocorre o 
acúmulo intracelular de cálcio que contribui para a 
disfunção diastólica e piora da isquemia; 
 Em doses mais altas, a ranolazina atua como fármaco 
metabólico. O coração usa preferencialmente ácidos 
graxos (ao invés do glicose) no seu metabolismo para 
oxidação. O problema é que esse consumo de AG leva ao 
maior consumo de oxigênio do que a oxidação da glicose, 
então em uma situação de isquemia é preferível que a 
glicose seja oxidada. A ranolazina e um outro fármaco 
chamada trimetazidina são capazes de fazer uma troca, 
promovendo a oxidação de glicose ao invés de ácidos 
graxos, o que leva a um consumo menor de oxigênio pelo 
coração (inibidores da enzima pFOX). 
 
Ivabradina: 
 Bloqueio de canais de sódio (If) – canais HCN 
responsáveis pela fase 4 do potencial de ação dos 
nodos; 
 Esse canal HCN é o que gera a corrente funny; 
 O nó SA é o determinante da FC, e o potencial de ação 
no nó SA envolvendo essa corrente determina essa FC; 
 A ivabradina bloqueia esses canais HCN, reduzindo a 
corrente If, reduzindo a FC (não existe a fase 4 de 
despolarização do nó SA) – demora mais para atingir o 
PA; 
 A FC é um dos determinando do consumo de oxigênio, 
onde quando a reduz, reduz-se a demanda de oxigênio 
pelo miocárdio.