Fármacos antivirais

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Fármacos antivirais 
Dentro da classe de “antimicrobianos” os antivirais são os 
fármacos mais diversos devido às variações entre os vírus, de 
forma que alguns antivirais são criados para combater vírus 
específicos, que podem sofrer mutações e tornar-se 
resistente a esses fármacos, deixando-os obsoletos para o 
tratamento. 
São fármacos sempre em desenvolvimento, que apresentam 
vida útil muito curta, sendo um investimento constante sem 
uma garantia de retorno. 
Além disso, ao pensar em antivirais, deve-se levar em conta 
as características virais que facilitam a proliferação, 
dificultando o tratamento, como tamanho reduzido, 
aumentando a capacidade de dispersão e dificultando a 
capacidade de detecção, e alta resistência a ambientes 
hostis, principalmente os vírus não recobertos por envelope. 
Também possuem versatilidade em “reprodução” e 
facilidade em adaptação, em especial pela ausência de 
proteínas que corrigem alterações no material genético, 
tornando-os muito propensos a mutações, o que cria 
variantes numa velocidade muito grande. 
Além disso, os vírus são organismos relativamente simples, 
fazendo com que haja poucos alvos virais ao pensar em 
tratamento farmacológico, o que dificulta a criação de um 
arsenal suficiente. Alguns desses alvos são “opcionais”, como 
o envelope, diferentes tipos de material genético, 
dificultando a criação de um agente antiviral de amplo 
espectro. (evasão/resistência) 
Os vírus também são muito heterogêneos/variáveis entre si, 
o que também reduz o espectro de ação. 
Dependência do “metabolismo” hospedeiro também deve 
ser levada em conta, pois a criação de um fármaco sem algum 
grau de toxicidade é um desafio, visto que os alvos para 
combate viral muitas vezes se sobrepõem aos nossos 
componentes normais. 
• Vírus de interesse humano 
Em primeiro plano, estão os vírus com implicações 
respiratórias, como coronavírus, adenovírus, hantavírus, 
vírus sincicial respiratório (VSR), Rhinovírus (resfriado) e 
Influenza (gripe) 
Alguns vírus são de interesse particular no Brasil, por uma 
questão de permanência e persistência. Entre eles, 
destacam-se poxvírus (varíolas) e poliovírus (poliomielite), 
que atualmente estão controlados, togavírus (Chikungunya, 
rubéola) e flavivírus (febre amarela, dengue, zika) 
Outros vírus são de importância mundial, como Herpes vírus 
(CMV, herpes), papilomavírus (HPV), rabdovírus (raiva), 
hepatites (VHA, VHB, VHC), HIV (AIDS) e HTLV (leucemias) 
• Componentes básicos virais 
A partícula viral (vírion) apresenta alguns componentes 
obrigatórios e outros que são “opcionais”. 
Os componentes obrigatórios incluem o material genético, 
que pode ser RNA/DNA e variações dentro desse leque e uma 
capa proteica, denominada capsídeo, que é formada por 
monômeros proteicos chamados de capsômeros. 
Alguns vírus podem conter um envelope lipoproteico 
formado por glicoproteínas e fosfolipídeos, em geral 
derivados dos hospedeiros, que pode ser adquirido durante 
o brotamento, o que confere uma capacidade de evasão 
muito grande, por mimetizar estruturas superficiais de 
células dos hospedeiros. 
Além disso, alguns vírus podem conter em seu interior 
enzimas, que podem ser específicas dos vírus, que foram 
sintetizadas na última célula hospedeira, agilizando a 
infecção viral e a replicação 
 
• Ciclo viral 
O vírus é um parasita intracelular obrigatório, portanto 
requer “sequestro” metabólico do hospedeiro. 
Durante todo o ciclo viral, que pode ser variável de acordo 
com o vírus, mas tende a seguir algumas etapas básicas, 
alguns reguladores específicos podem ser usados como alvos 
para tentar controlar o ciclo em alguns vírus gerais. 
Existem problemas em relação a esse controle, como a 
existência de alvos variáveis durante o processo e pouco 
seletivos, pois enzimas virais podem ter homologia com 
enzimas humanas, portanto, mesmo que haja um fármaco 
inibidor de enzimas específicas de vírus, não há uma garantia 
absoluta de que esse fármaco não irá comprometer enzimas 
humanas, provocando toxicidade. 
O ciclo viral pode ser dividido em cinco etapas principais: 
fixação do vírus na superfície na célula do hospedeiro; 
englobamento do vírus por endocitose ou outro mecanismo, 
permitindo o desnudamento do material genético viral; 
ativação do material genético viral, que inclui uma gama de 
processos; síntese efetiva de proteínas virais pela maquinaria 
metabólica do hospedeiro; montagem do vírus, juntando 
proteínas estruturais à enzimas virais e material genético; 
liberação do vírus, que pode ocorrer por brotamento. 
 
→ Invasão viral na célula hospedeira 
Com a chegada do vírus ao tecido-alvo, ocorre uma 
penetração do vírus na célula, que é mediada por interações 
entre proteínas de superfície virais ou componentes lipídicos 
do envelope e receptores ou componentes de membrana do 
hospedeiro. 
Essa interação confere o “tropismo tecidual”, ou seja, 
capacidade do vírus de ter um tecido alvo, já que depende 
dos componentes da membrana do hospedeiro. 
 
1. Inibidores da entrada viral (fusão) 
Esses fármacos atuam impedindo a interação adequada 
vírus-hospedeiro. 
Existem dois principais exemplos, sendo que ambos são 
voltados para o tratamento da infecção por HIV. 
O HIV 
apresenta uma 
proteína de 
superfície com 
duas porções: 
a GP41 fica em 
contato com o 
capsídeo e é 
responsável 
pela fusão com 
a célula 
hospedeira e a 
GP120, 
importante para o ancoramento do vírus nos componentes 
de superfície do hospedeiro. A G120 interage com pelo 
menos duas estruturas de superfície das células humanas: a 
CD4 e o receptor CCR5, um coativador de citocinas. 
O Maraviroque se liga ao receptor CCR5, alvo da GP120, 
impedindo que essa proteína interaja com o receptor, 
atrapalhando o estabelecimento do ancoramento, o que 
impossibilita a entrada do vírus na célula. Ele pode ser 
administrado como comprimido. 
A enfurvitida se liga ao GP41, dificultando a entrada do vírus 
por impedir o acesso e a ação da GP41 durante a etapa de 
fusão. Esse fármaco é um peptídeo, o que dificulta o 
tratamento, pois a administração precisa ser por via 
parenteral. 
→ Liberação do DNA/RNA viral 
Uma vez que o vírus entra na célula hospedeira, ele precisa 
sofrer algum tipo de degradação do capsídeo para liberação 
do material genético, possibilitando a ativação viral. 
Os vírus envelopados podem entrar na célula por endocitose 
ou por fusão, possibilitando a liberação do capsídeo no 
interior da célula. Independente da forma como ele entrou, 
o capsídeo irá cair no citosol e deve ser processado. 
A classe de vírus que atua sofre essa fase do ciclo viral é mais 
voltado para vírus cuja estrutura é mais simples e que 
precisam passar uma degradação dentro do endossomo. 
Dentro da vesícula endossomal, esse vírus deve passar por 
um processo de acidificação, por meio da fusão de 
lisossomos e enzimas do hospedeiro, garantindo um pH baixo 
que irá degradar o capsídeo e permitir a liberação do material 
genético viral. 
A ideia do hospedeiro em fazer isso é tentar degradar o vírus 
e expor porções da estrutura para que haja processamento e 
exposição de antígenos virais, via MHC-1 para ativar a 
resposta imune. 
No entanto, alguns vírus escapam desse sistema utilizando a 
acidificação do endossoma para desnudar o material 
genético, que consegue escapar da degradação, liberar o 
material genético no citosol e promover a ativação viral. 
 
 
2. Inibidores da desmontagem viral 
São fármacos que impedem ou reduzem a acidificação de 
vesículas endossômicas 
 
Em situações normais, ocorre uma entrada significativa de H+ 
no endossomo, que entra na partícula viral por meio de 
receptores/canais específicos que o vírus pode expressar na 
sua superfície, otimizando o processo de degradação dos 
componentes de superfície viral. Essa degradação permite a 
dissociação da estrutura viral na matriz do endossomo, 
permitindo a liberação e ativação do material genético viral. 
Alguns fármacos,como a amantadina e a rimantadina, 
podem inibir alostericamente canais presentes na superfície 
do vírus, como os canais iônicos M2, e, mesmo que o meio 
endossômico seja acidificado, a entrada de prótons no vírus 
não é tão eficaz, impedindo a degradação adequada dos 
componentes de superfície viral. Além disso, alguns fármacos 
podem inibir a bomba de acidificação do endossoma, mas os 
representes são mais experimentais por provocar 
complicações metabólicas. 
A amantadina é efetiva nos casos de influenza A. Ela pode ser 
usada no tratamento de infecções ativas, para impedir que 
as partículas em proliferação infectem ou contaminem novas 
células, e também para uso profilático em algumas situações. 
A rimantadina é mais usada, por apresentar menos efeitos no 
SNC 
Os efeitos adversos principais são no SNC, como tontura e 
insônia. 
→ Ativação do material genético 
Alguns vírus são de DNA, podendo ter fita simples ou dupla. 
Quando esse material genético está ativado, há a 
possibilidade de replicação, por ação de DNA-polimerase 
viral, permitindo a formação de novas partículas virais. Além 
disso, ele pode ser convertido em RNAm pela ação de RNA-
polimerase do hospedeiro. 
Os vírus podem ter em sua composição RNAm. Dessa forma, 
eles não precisam transcrever e duplicar esse material 
genético para que haja produção de proteínas, pois ele pode 
ser diretamente traduzido (usando enzimas do hospedeiro). 
Se o material genético precisar ser replicado, isso pode 
ocorrer por meio de enzimas virais. 
Alguns vírus apresentam material genético em RNA, que não 
seja RNAm. Ele precisará ser transcrito em RNAm por meio 
de RNA-polimerase, tanto viral quanto do hospedeiro, para 
que haja tradução e síntese proteica. 
Há ainda alguns vírus de RNA que podem, por ação da 
transcriptase reversa, uma enzima exclusivamente viral, 
produzir DNA viral de dupla fita, que poderá ser transcrito em 
RNAm ou ser integrado no material genético do hospedeiro, 
formando o pró-virus (partes de DNA viral integrados no 
material genético do hospedeiro por meio de integrases 
virais). O pró-vírus praticamente impossibilita a erradicação 
da infecção e também pode induzir a malignização por meio 
da indução de oncogenes. 
 
3. Inibidores da DNA-polimerase viral 
São fármacos que podem ser usados para tratar infecções 
virais em vírus que apresentam DNA como material genético, 
a exemplo dos herpes vírus e o vírus da catapora, e impedem 
a duplicação do material genético viral. 
São derivados de guanosina, um nucleosídeo nativo. 
São pró-fármacos que serão ativados por enzimas virais, o 
que garante uma certa seletividade e redução, por depender 
de enzimas virais. O valaciclovir, por exemplo, é convertido 
em aciclovir. Além disso, por serem pró-farmacos, 
apresentam maior biodisponibilidade e reduzem a 
toxicidade. 
Outros exemplos são o fanciclovir, convertido em penciclovir, 
e o valganciclovir, convertido em ganciclovir. 
O valaciclovir, após ser convertido em aciclovir, precisa ser 
ativado pela enzima timidina quinase viral, que formará o 
trifosfato de aciclovir, que é a forma ativa do fármaco e é 30x 
mais potente para inibir a DNA-polimerase viral, quando 
comparada à inibição da DNA-polimerase do hospedeiro. 
OBS.: o fármaco também pode ser ativo pela timidina 
quinase do hospedeiro, mas esta apresenta atividade 100x 
menor do que a viral. 
Os maiores problemas para o uso desses fármacos é a 
resistência de diversos vírus e a inefetividade em formas 
latentes, comum no caso da herpes. 
4. Inibidores da transcriptase reversa 
A transcriptase reversa é uma enzima específica de vírus, 
portanto esses fármacos apresentam um perfil de toxicidade 
menor 
A) Análogos nucleosídicos/nucleotídicos (INTR) 
Podem ser utilizados em infecções relevantes, como por HIV 
e na hepatite B. 
A zidovudina (AZT) foi o fármaco usado como primeira 
escolha para o tratamento de HIV por muito tempo, mas 
apresenta alta toxicidade. A lamivudina (3TC) é mais usada 
atualmente por apresentam um perfil de toxicidade mais 
ameno, facilitando a adesão ao tratamento. A entricitabina 
(FTC), por questões cinéticas, pode ser utilizada apenas uma 
vez por dia. 
Esses fármacos são administrados em formas inativas e são 
ativados por meio de fosforilação, que ocorre por ação de 
enzimas do hospedeiro. Dessa forma, a ativação é não-
seletiva, pois ela ocorre em todas as células do hospedeiro, 
estando elas infectadas ou não. 
O mecanismo de ação do AZT consiste na incorporação do 
fármaco na fita nascente de DNA, impedindo a adição de 
nucleotídeos pela transcriptase, servindo como um sinal de 
parada, o que impede a formação de material genético viral 
e, consequentemente, a proliferação dos vírus. 
No entanto, existe uma possível ação desses fármacos em 
algumas enzimas que podem ser análogas à transcriptase 
reversa, como DNA-polimerase (mamíferos) e DNA-
polimerase (mitocondrial). A ação na DNA-polimerase 
mitocontrial é mais problemática, por haver uma maior 
analogia entre as enzimas, alterando processos metabólicos 
celulares, que irão ser a maior fonte de efeitos adversos. 
A zidovudina foi inserida no mercado em 1990 e promove 
melhoras em vários aspectos no tratamento do HIV, 
prolongando a vida e reduzindo as sequelas relacionadas ao 
vírus. Também reduz transmissão vertical. 
No entanto, ele apresenta uma série de problemas, como um 
tempo de meia vida muito baixo, acarretando várias 
administrações, ao longo do dia, o que reduz adesão. 
O risco de menor adesão facilita a ocorrência de mutações e 
resistência, por abrir janelas de concentrações sub-efetivas, 
permitindo o desenvolvimento de cepas resistentes. 
Além disso, quando usado em monoterapia, ele não impede 
progressão para AIDS, podendo ocorrer demência por HIV e 
progressões metabólica, levando a morte. 
Os efeitos adversos estão relacionados a células com altas 
demanda metabólica e proliferação, como no TGI, 
acarretando náuseas; tecidos sanguíneos, causando anemia; 
e no SNC, provocando insônia e cefaleia. 
B) Não-nucleosídicos (INNTR) 
O mecanismo de ação desses fármacos é muito semelhante 
ao dos INTR, mas não precisam ser ativados pelas células, por 
apresentarem uma estrutura com maior seletividade pela 
transcriptase reversa, por atuarem em sítios mais específicos 
da enzima (a inibição não ocorre no sítio ativo da enzima) 
São utilizados no tratamento de HIV e também impedem a 
polimerização da fita de DNA, por inibirem a enzima. 
O efavirenzo, por exemplo, liga-se a uma região distante do 
sítio catalítico, conferindo um perfil de toxicidade menor. 
Também são representantes da classe a etravirina, a 
nevirapina e a delavirdina. 
Por apresentarem maior seletividade, eles apresentam 
menos efeitos tóxicos relacionados à inibição da DNA-
polimerase. 
No entanto, existe a possibilidade de interações 
farmacocinéticas por indução ou inibição enzimática da 
CYP450 hepática. Além disso, apresenta efeitos indesejados 
vastos, na pele, no TGI, no SNC e no metabolismo. 
O efavirenz apresenta efeito teratogênico descrito. 
5. Inibidores da transcrição de RNAM viral 
São fármacos que atuam inibindo a RNA polimerase viral, 
podendo afetar tanto a transcrição quanto a replicação do 
material genético viral. 
O sofosbuvir atua inibindo a NS5B, uma subunidade da RNA 
polimerase viral. Declastavir e ledipasvir inibem a porção 
NS5A. Os três são utilizados no tratamento de hepatite C e o 
sofosbuvir tem sido estudado para utilização no tratamento 
de Chikungunya. 
A seletividade desses fármacos a determinadas subunidades 
faz com que eles tenham seu uso muito restrito. 
O remdesivir é usado no tratamento do ebola e atua como 
um análogo da adenosina, sendo, portanto, relativamente 
inespecífico, fazendo com que ele possa ser utilizado para 
infecções relacionadas a outros vírus. 
O mecanismo de ação da ribavirina não é completamente 
conhecido, mas ela parece afetar tanto a transcrição viral 
quanto a replicaçãode material genético viral. Ela pode ser 
capaz de induzir uma série de erros no material genético 
nascente, fazendo com que ele se torne não funcional, num 
processo conhecido como catástrofe por erro, o que, por 
induzir mutações, pode ser prejudicial por gerar um vírus 
mais resistente. 
Ela é um análogo de guanosina, que atua na RNA-polimerase, 
e pode ser usada contra vírus sincicial respiratório e no 
tratamento da hepatite C. Assim como o efavirenz, também 
é contraindicada durante a gestação. 
6. Inibidores da integrase 
Impedem a formação do provírus, uma integração essencial 
para a replicação de certos vírus. 
O exemplar dessa classe é o raltegravir, que pode ser usado 
no tratamento de HIV, em especial quando refratário a 
outros tratamentos. 
→ Tradução do genoma viral 
A tradução de proteínas estruturais e não-estruturais é 
necessária para que novas partículas virais sejam produzidas 
e liberadas. 
O genoma viral, em geral, é muito pequeno e sem íntrons. 
A tradução do genoma irá produzir uma poliproteína 
precursora/proteína genômica/proteína mãe, que contém 
diversas porções de outras proteínas. Para que ocorra a 
formação específica dessas proteínas, é necessária a ação de 
proteases, sejam elas virais ou do hospedeiro, que clivam a 
poliproteína em vários pontos, permitindo o processamento 
das proteínas virais individuais. 
 
 
7. Inibidores da protease viral 
Em geral, são fármacos que contêm ligações peptídicas, 
fazendo com que eles pareçam peptídeos, o que permite a 
utilização deles como substrato pelas proteases. A interação 
desses fármacos, que atuam como substratos suicidas, com 
as proteases é muito intensa, impedindo a ação da enzima na 
poliproteína viral. 
São exemplos ritonavir, atazanavir, dafunavir e saquinavir, 
usados para o tratamento de HIV; e telaprevir, boceprevir e 
simeprevir, usados para o tratamento de hepatite C 
Os fármacos usados no tratamento de hepatite C podem 
promover a degradação de formas funcionais das proteínas 
NS3 e NS4A. 
A inibição das proteases pode ocorrer de maneira reversível 
ou irreversível. 
Existem proteases virais que podem ser específicas para o 
vírus. Nesses casos, alguns inibidores de protease podem agir 
com alta seletividade, o que confere uma baixa toxicidade, 
como ocorre com os fármacos usados no tratamento da 
hepatite C, que atuam nas porções NS3 e NS4A das enzimas. 
No entanto, alguns vírus utilizam proteases humanas, sendo 
necessária a atuação dos fármacos nessa protease, o que 
pode provocar uma série de efeitos indesejados, em especial 
voltados ao metabolismo, visto a importância das proteases 
para formação de enzimas. 
Essas alterações no metabolismo podem provocar aumento 
de colesterol e triglicerideos e hiperglicemia, induzida por 
dificuldade de produção de insulina e por problemas para 
desencadear a cascata relacionada ao metabolismo de 
glicose. A interferência direta em lipídeos pode provocar um 
remodelamento de tecidos gordurosos, com aumento de 
lipólise e redução de gordura em determinados locais e 
acúmulo em outros. 
Além disso, podem provocar diversas interações 
medicamentosas, em especial em pacientes com HIV, que 
usam vários antivirais e podem precisar de tratamentos para 
infecções oportunistas. 
→ Montagem e liberação viral 
Depois que o vírus foi montado dentro da célula, é necessário 
que ele interaja com a face intracelular da membrana para 
que ele seja capaz de sair da célula. Essa interação pode 
ocorrer por três mecanismos mais claros: degradação de 
componentes da membrana e extravasamento viral, 
representando o ciclo lítico; exocitose, que pode ser 
promovido por algumas moléculas virais; e brotamento, em 
que o vírus se funda à membrana e saia levando partes da 
membrana, o que geralmente ocorre com vírus envelopados. 
No caso do brotamento, é necessário que ocorra evaginação 
e fusão da membrana, processos que envolvem a ação de 
enzimas, para permitir o destacamento da partícula viral da 
membrana celular. 
8. Inibidores da neuraminidase 
Alguns fármacos irão atuar nessas enzimas que degradam 
componentes de membrana, a exemplo do ácido siálico, que 
geralmente interage com a hemaglutinina, por meio da ação 
da enzima neuraminidase. Os inibidores da neuraminidase 
também podem impedir a entrada viral, visto que a interação 
entre hemaglutinina e ácido siálico também ocorre nesse 
momento. 
Os exemplos dessa classe são zanamavir e oseltamivir, que 
apresentam estruturas análogas à do ácido siálico, 
permitindo o mimetismo da interação com a neuraminidase, 
inibindo o sítio ativo. 
São utilizados no tratamento de influenza, principalmente os 
tipos A e B, como o tamiflu, que pode ser utilizado por via 
oral. O zanamivir é utilizado por inalação e apresenta como 
efeito desejado importante o broncoespasmo. 
9. Biofármacos antivirais 
São análogos de substâncias produzidas pelo organismo, na 
intenção de intensificar a ação do sistema imune. 
Um exemplo são as imunoglobulinas, administradas como 
um concentrado a fim de permitir uma neutralização viral 
antes que ele possa ser ativado e entrar na célula. Vários 
soros usados para prevenir infecções virais utilizam as 
imunoglobulinas como componente básico. 
Elas são utilizadas para prevenção ou para a atenuação de 
uma infecção em andamento, como ocorre com o uso do 
palivizumabe, um anticorpo monoclonal que se liga à 
glicoproteína de superfície no tratamento do vírus sincicial 
respiratório. 
Os interferons estão relacionados com a geração de um 
estado celular antiviral, por meio da produção de 
componentes celulares que impedem a síntese de proteínas 
virais e inibir a expressão dos genes virais, e também podem 
ser administrados em algumas infecções virais, a fim de 
aumentar MHC-1, estimular a maturação de linfócitos T e 
citotoxicidade. 
Eles apresentam meia-vida alta, por serem administrados em 
formas pequiladas (estruturas grandes). Podem ser utilizados 
nos casos de hepatites B e C e no sarcoma de Kaposi. 
Como efeitos adversos, podem provocar um estado 
semelhante ao de gripe, com febre, mialgia e cefaleia.