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Princípios racionais da terapia antimicrobiana Os fármacos antimicrobianos têm como alvo bactérias, fungos, vírus e parasitas. Eles se ligam em receptores microbianos, tendo como alvo proteínas essenciais de processos bioquímicos e fisiológicos. Os fármacos antimicrobianos são eficazes no tratamento das infecções, pois são seletivamente tóxicos; ou seja, eles têm capacidade de lesar ou matar os microrganismos invasores sem prejudicar as células do hospedeiro. Na maioria das situações, a toxicidade seletiva é relativa, em vez de absoluta, exigindo que a concentração do fármaco seja cuidadosamente controlada para atingir o microrganismo enquanto ela ainda está sendo tolerada pelo hospedeiro. Após passar pelos processos farmacocinéticos, o antimicrobiano deve chegar em concentração adequada, a concentração inibitória mínima do patógeno, no local da infecção, alcançando a eficácia microbiológica, ou seja, um efeito bacteriostático/bactericida. Para que seja escolhido o antimicrobiano adequado, o prescritor deve levar em consideração o microrganismo envolvido, a suscetibilidade desse microrganismo para algum fármaco, o local da infecção, fatores relacionados ao paciente (como sistema imune, disfunção renal e/ou hepática, má perfusão, idade, gestação e lactação), a segurança do fármaco e o custo do tratamento. Para que um fármaco seja capaz de penetrar a barreira hematoencefálica, ele deve ser altamente lipossolúvel, ter baixa massa molecular e uma elevada quantidade de fármaco livre (não ligado às proteínas plasmáticas). Fármacos bacteriostáticos inibem o crescimento e a multiplicação da bactéria no soro/urina, limitando o agravamento da infecção enquanto o sistema imune elimina os patógenos. Os fármacos bactericidas matam as bactérias nas concentrações séricas do fármaco alcançadas no paciente, sendo mais agressivos e, por isso, escolha em pacientes gravemente enfermos. A via oral é escolhida em infecções leves e é favorável para o tratamento ambulatorial, mas alguns antibióticos, como vancomicina, são mal-absorvidos no TGI, optando-se pela via parenteral nesses casos e quando há infecções graves. Terapia empírica antimicrobiana É uma terapia iniciada antes do conhecimento exato do patógeno responsável pela infecção ou antes do conhecimento da sensibilidade daquele patógeno a determinados fármacos, baseando-se na experiência do prescritor. Ao se iniciar uma terapia antimicrobiana, o ideal é ter conhecimentos a respeito do patógeno e da sensibilidade, mas nem sempre é possível esperar, sendo que a terapia empírica é justificada de acordo com a gravidade da infecção, principalmente se relacionado a um paciente imunossuprimido, a dificuldade de obtenção de diagnóstico clínico confiável ou a ineficiência de testes de eficácia microbiológica. Para que a terapia empírica seja realizada, é necessário que o médico tenha um diagnóstico clínico e tente alguma formulação microbiológica, por meio de exames rápidos como a coloração de gram, para que se tenha uma ideia de qual o possível patógeno envolvido na infecção e chegar à decisão se essa terapia é de fato necessária. Além disso, deve ser analisado se há riscos envolvidos em não tratar o paciente, sejam eles de morbidade grave e mortalidade ou riscos para a saúde pública. O tratamento deve ser iniciado após a obtenção de amostras para análise laboratorial, mas antes de o resultado ficar disponível. Após o diagnóstico microbiológico, a terapia antimicrobiana deve ser ajustada para o patógeno conhecido, executando testes de sensibilidade e determinando a MIC (concentração inibitória mínima – parâmetro mais avaliado) e a MBC (concentração bactericida mínima). Concentração inibitória mínima e concentração bactericida mínima A MIC é a mínima concentração de antibacteriano que inibe o crescimento de bactérias, medindo a potência do antibacteriano. Ela pode ser determinada de diferentes formas, como teste de diluição em meio líquido de cultura, teste de diluição em placas de ágar e teste de difusão em ágar (Kirby-Bauer), sendo o último o mais comum. Fármacos bacteriostáticos → inibem o crescimento bacteriano → MBC várias vezes maior do que MIC Fármacos bactericidas → capazes de matar a população bacteriana → MIC = MBC ou MBC até 4x maior do que MIC Após a administração de uma dose do antimicrobiano, haverá absorção, elevando a concentração plasmática desse fármaco, que idealmente será não- tóxica. Esse fármaco é transportado na circulação até atingir o local de ação tecidual, sendo que deve chegar em uma concentração eficaz para exercer o efeito microbiológico, seja bactericida ou bascteriostático. A MIC deve ser inferior à concentração antimicrobiana não- tóxica para que o patógeno em questão seja sensível a esse fármaco. O antibacteriano, após administrado, é absorvido e atinge uma concentração sérica máxima e posteriormente é metabolizado e eliminado do organismo. Quando a concentração plasmática ultrapassar a MIC, o fármaco passa a ter a eficácia desejada. A área sob a curva é a concentração total do fármaco no organismo, sendo que o intervalo de tempo correspondente à essa área é o tempo que o fármaco está exercendo seu efeito microbiológico. Por meio desses parâmetros tenta-se prever o comportamento clínico de determinado antimicrobiano. Ao alterar a posologia de um fármaco de dose única para três vezes ao dia, não há alteração de área sob a curva (a soma das três pequenas seria igual à área grande), mas concentração máxima alcançada pelo fármaco é reduzido e o tempo que o fármaco permanece acima da MIC é aumentado. Para comparar qual fármaco é mais eficaz, deve-se avaliar se é mais relevante a concentração máxima atingida ou o tempo de permanência acima da MIC, o que divide os fármacos em dois grupos: • Tempo-dependente Englobam beta-lactâmicos, macrolídeos e a clindamicina. Nesse caso, é considerado o período de tempo em que a concentração séria da droga excede a MIC, para que haja otimização da duração da exposição. Assim, a concentração sérica da droga deve exceder a MIC por 40-50% do intervalo de dosagem. Nesses fármacos a importância é a frequência da administração, sendo que quanto maior a frequência, mais eficaz ele será. Determinação do breakpoint** • Concentração-dependente Representado por aminoglicosídeos, quinolonas, azitromicina, cetolídeos e vancomicina. A maximização da concentração no local da infecção deve ser considerada, sendo que deve ser considerada a importância da dose para a eficácia. Nesses fármacos pode haver o efeito pós-antibiótico, que ainda não foi muito elucidado, mas em que os fármacos conseguem obter efeito antibiótico mesmo que sua concentração esteja abaixo da MIC. Espectro Antimicrobianos que atuam em um grupo único ou limitado de microrganismos são considerados de espectro estreito, a exemplo da isoniazida, que é ativa somente contra micobactérias. Antimicrobianos de espectro estendido são eficazes contra microrganismos gram-positivos e um número significativo de bactérias gram-negativas, como a amipicilina. Antibióticos de amplo espectro, como tetraciclinas e cloranfenicol, afetam uma ampla variedade de espécies microbianas. Eles podem alterar a flora bacteriana normal e causar superinfecção por microrganismos oportunistas.
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