Inflamação crônica

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Nayara Brandão – MEDICINA UNIME VIII 
 
INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
 
INTRODUÇÃO 
• É a inflamação de duração prolongada (semanas ou meses) em que a inflamação, a lesão 
tecidual e as tentativas de reparo coexistem em variadas combinações. 
• Sucede a inflamação aguda ou pode iniciar insidiosamente, como uma resposta de baixo 
grau e latente, sem nenhuma manifestação prévia de uma reação aguda. 
CAUSAS: 
• Infecções persistentes por microrganismos que são difíceis de eliminar, tais como 
micobactérias e certos vírus, fungos e parasitas. 
 Esses organismos frequentemente estimulam uma reação imunológica chamada de 
hipersensibilidade do tipo tardia. 
 Algumas vezes, a resposta inflamatória tem um padrão específico chamado de 
reação granulomatosa. 
 Em outros casos, uma inflamação aguda não resolvida pode progredir para uma 
inflamação crônica, como ocorre na infecção bacteriana aguda pulmonar, que evolui 
para um abscesso crônico. 
• Doenças de hipersensibilidade → A inflamação crônica desempenha papel relevante no 
grupo de doenças que são causadas pela ativação excessiva ou inapropriada do sistema 
imunológico. 
 Sob certas circunstâncias, as reações imunológicas se desenvolvem contra os 
tecidos do próprio indivíduo, levando às doenças autoimunes. Nessas doenças, os 
autoantígenos estimulam uma reação imunológica autoperpetuante que resulta em 
dano tecidual crônico e inflamação; exemplos → artrite reumatoide e esclerose 
múltipla. 
 Em outros casos, a inflamação crônica é o resultado de respostas imunológicas não 
reguladas contra microrganismos, como na doença intestinal inflamatória. 
 As respostas imunológicas contra substâncias ambientais comuns são a causa das 
doenças alérgicas, tais como asma brônquica. Devido ao fato de as reações 
autoimunes e alérgicas serem inapropriadamente deflagradas contra os antígenos 
que normalmente são inofensivos, estas não atendem a propósitos úteis e causam 
somente doença. Tais doenças podem mostrar padrões morfológicos de inflamação 
aguda e crônica misturados porque são caracterizadas por episódios repetidos de 
inflamação. 
• Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, tanto exógenos quanto endógenos. 
 Exógenos → Um exemplo de agente exógeno é a partícula de sílica, um material que 
quando inalado por períodos prolongados, resulta em uma doença inflamatória 
pulmonar chamada silicose. 
 Endógeno → A aterosclerose é um processo inflamatório crônico da parede arterial 
induzido, pelo menos em parte, pela excessiva produção e deposição tecidual de 
colesterol endógeno e outros lipídios. 
 
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• Algumas formas de inflamação crônica podem ser importantes na patogênese das doenças 
que não são convencionalmente consideradas distúrbios inflamatórios → Incluem doenças 
neurodegenerativas como a doença de Alzheimer, a síndrome metabólica e o diabetes do 
tipo 2, além de certas neoplasias em que as reações inflamatórias promovem o 
desenvolvimento de tumores. 
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS: 
Diferente da inflamação aguda, que é marcada por edema, alterações vasculares e infiltração, a 
inflamação crônica caracteriza-se por: 
• Infiltração com células mononucleares → incluem macrófagos, linfócitos e plasmócitos; 
• Destruição tecidual → induzida pelo agente agressor persistente ou pelas células 
inflamatórias. 
• Tentativas de reparo → pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo, 
realizadas pela proliferação de pequenos vasos sanguíneos (angiogênese) e, em particular, 
fibrose. 
CÉLULAS E MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA: 
A combinação de infiltração leucocitária, dano tecidual e fibrose, que caracteriza a inflamação 
crônica, resulta da ativação local de vários tipos celulares e da produção de mediadores. 
FUNÇÃO DOS MACRÓFAGOS: 
As células dominantes na maioria das reações inflamatórias crônicas são os macrófagos, que 
contribuem com a reação ao secretar citocinas e fatores de crescimento que agem em várias 
células, destruindo invasores estranhos e tecidos, bem como ativando outras células, em especial 
os linfócitos T. 
Mas, como os macrófagos agem no processo inflamatório? 
Nas reações inflamatórias, os monócitos começam a migrar para dentro dos tecidos 
extravasculares de forma bem rápida e, no intervalo de 48 horas, podem constituir o tipo celular 
predominante. 
O extravasamento dos monócitos é regido pelos mesmos fatores envolvidos na emigração dos 
neutrófilos; ou seja, as moléculas de adesão e os mediadores químicos com propriedades 
quimiotáticas e de ativação. 
Como os macrófagos são ativados? 
Há duas vias principais de ativação dos macrófagos, chamadas de clássica e alternativa. Vale 
salientar, que os estímulos que ativam os macrófagos por essas vias e as suas funções das células 
ativadas são diferentes. 
• A ativação clássica dos macrófagos: 
 Pode ser induzida por produtos microbianos como a endotoxina, que se liga aos TLRs 
(receptor do tipo Toll) e outros sensores; pelos sinais derivados de células T, com 
destaque para a importância da citocina IFN-γ, nas respostas imunológicas; ou por 
substâncias estranhas incluindo cristais e partículas. 
 Os macrófagos classicamente ativados (também chamados de M1) produzem NO (óxido 
nítrico) e ERRO (espécies reativas de oxigênio), além de suprarregular as enzimas 
 
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lisossômicas, resultando no aumento da habilidade de eliminar organismos ingeridos e 
secretar citocinas que estimulam a inflamação. 
 Esses macrófagos são importantes para a defesa do hospedeiro contra microrganismos 
e em muitas reações inflamatórias. As mesmas células ativadas são capazes de lesar 
tecidos normais. 
• A ativação alternativa dos macrófagos: 
 É induzida por outras citocinas além do IFN-γ, tais como a IL-4 e a IL-13, produzidas 
pelos linfócitos T e por outras células. 
 Esses macrófagos não são ativamente microbicidas, e as citocinas podem inibir a via 
clássica de ativação; em vez disso, a principal função dos macrófagos (M2) ativados de 
maneira alternativa consiste em atuar no reparo tecidual. 
 Eles secretam fatores de crescimento que promovem a angiogênese, ativam os 
fibroblastos e estimulam a síntese de colágeno. 
 Parece plausível que, em resposta à maioria dos estímulos lesivos, a primeira via de 
ativação seja a clássica, projetada para destruir os agentes agressores, seguindo-se, 
então, a ativação alternativa, que dá início ao reparo tecidual. No entanto, essa sequência 
tão precisa não é bem documentada na maioria das reações inflamatórias. 
 
E depois que ativar, o que acontece? 
Os produtos dos macrófagos ativados eliminam os agentes lesivos da mesma forma que fazem os 
microrganismos e o início do processo de reparo, mas também são responsáveis por grande parte 
da lesão tecidual na inflamação crônica. 
Várias funções dos macrófagos são vitais para o desenvolvimento e a persistência da inflamação 
crônica e da lesão tecidual que a acompanha. São eles: 
• Os macrófagos, como o outro tipo de fagócito, os neutrófilos, ingerem e eliminam os 
microrganismos e os tecidos mortos. 
• Os macrófagos iniciam o processo de reparo tecidual e estão envolvidos na formação de 
cicatrizes e fibrose. 
• Os macrófagos secretam mediadores da inflamação, tais como as citocinas (TNF, IL-1, 
quimiocinas e outras, e eicosanoides). Dessa forma, os macrófagos são essenciais para a 
iniciação e a propagação das reações inflamatórias. 
 
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• Os macrófagos apresentam antígenos para os linfócitos T e respondem a sinais das células 
T, configurando, dessa forma, uma cadeia de retroalimentação que é essencial para a defesa 
contra muitos microrganismos por respostas imunológicas mediadas por células. Essas 
interações têm melhor descrição quando da discussão acerca do papel dos linfócitos na 
inflamação crônica. 
• Seu impressionantearsenal de mediadores faz dos macrófagos poderosos aliados na 
defesa do corpo contra os invasores indesejados, mas o mesmo armamento também pode 
produzir destruição tecidual considerável quando 
• Os macrófagos são ativados excessivamente ou de maneira imprópria. É por causa das 
atividades desses macrófagos que a destruição tecidual é uma das características da 
inflamação crônica. 
• Algumas vezes, se o irritante é eliminado, os macrófagos, por fim, desaparecem (ou 
morrendo ou tomando o caminho dos vasos linfáticos e linfonodos). Em outras, o acúmulo 
de macrófagos persiste como resultado do recrutamento contínuo a partir da circulação e 
da proliferação local no sítio da inflamação. 
FUNÇÃO DOS LINFÓCITOS: 
• Os microrganismos e outros antígenos do ambiente ativam os linfócitos T e B, o que 
amplifica e propaga a inflamação crônica. 
• Embora a função principal desses linfócitos seja a de mediadores da imunidade adaptativa, 
que fornece defesa contra patógenos infecciosos, essas células estão frequentemente 
presentes na inflamação crônica. 
• Quando são ativadas, a inflamação tende a ser persistente e grave. 
• Algumas das reações inflamatórias crônicas mais intensas, como a inflamação 
granulomatosa, descrita posteriormente, dependem das respostas linfocitárias. 
• Os linfócitos podem ser a população dominante na inflamação crônica vista em doenças 
autoimunes e em outras doenças de hipersensibilidade. 
Como os linfócitos atuam no processo inflamatório? 
 Em virtude de sua habilidade de secretar citocinas, os linfócitos T CD4+ promovem 
inflamação e influenciam a natureza da reação inflamatória. 
 Essas células T aumentam de modo acentuado a reação inflamatória inicial que é induzida 
pelo reconhecimento de microrganismos e células mortas como parte da imunidade inata. 
Quais os subtipos de linfócitos? 
Há três subtipos de células T CD4+ que secretam espécies diferentes de citocinas e produzem 
tipos de inflamação distintos. 
• As células TH1 produzem a citocina IFN-γ, que ativa os macrófagos através da via clássica. 
• As células TH2 secretam a IL-4, a IL-5 e a IL-13, que recrutam e ativam os eosinófilos e são 
responsáveis pela via alternativa da ativação dos macrófagos. 
• As células TH17 secretam a IL-17 e outras citocinas, que induzem a secreção de quimiocinas 
responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos (e monócitos) para reação. 
 
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Qual o papel desses subtipos de linfócitos? 
 Tanto as células TH1 quanto as TH17 são envolvidas na defesa contra muitos tipos de 
bactérias e vírus, bem como nas doenças autoimunes. 
 Os linfócitos e macrófagos interagem de forma bidirecional, e essas interações 
desempenham importante papel na propagação da inflamação crônica. 
 Os macrófagos apresentam antígenos a células T, expressam moléculas de membrana 
(chamadas coestimuladores) e produzem citocinas (IL-12 e outras) que estimulam as 
respostas de células T. 
 Os linfócitos T ativados, por sua vez, produzem citocinas, as quais recrutam e ativam 
macrófagos, promovendo mais apresentação antigênica e seleção de citocinas. 
 O resultado é um ciclo de reações celulares que abastecem e sustentam a inflamação 
crônica. 
 Os linfócitos B ativados e os plasmócitos produtores de anticorpos estão presentes com 
frequência nos locais de inflamação crônica. 
 Os anticorpos podem ser específicos para antígenos persistentes estranhos, ou do próprio 
organismo no local da inflamação ou contra os componentes de tecido alterado. No entanto, 
a especificidade e até mesmo a importância dos anticorpos na maioria dos distúrbios 
inflamatórios crônicos são incertas. 
 Em algumas reações inflamatórias crônicas, os linfócitos acumulados, as células 
apresentadoras de antígenos e os plasmócitos se agrupam para formar tecidos linfoides 
que lembram linfonodos. Eles são chamados de órgãos linfoides terciários; esse tipo de 
organogênese linfoide é frequentemente visto na sinóvia de pacientes com artrite 
reumatoide de longa duração e na tireoide no caso de tireoidite de Hashimoto. Pressupôs-
se que a formação local de órgãos linfoides pode perpetuar a reação imunológica, porém a 
importância dessas estruturas ainda não está estabelecida. 
OUTRAS CÉLULAS NA INFLAMAÇÃO CRÔNICA: 
EOSINÓFILOS: 
• São abundantes nas reações imunológicas mediadas por IgE e em infecções parasitárias. 
• Seu recrutamento é acionado pelas moléculas de adesão, de modo similar àquele usado 
pelos neutrófilos e por quimiocinas específicas (p. ex., eotaxina) leucocitárias e células 
epiteliais. 
• Os eosinófilos têm grânulos contendo a proteína básica principal, uma proteína que é tóxica 
para parasitas, mas também causa lise das células epiteliais dos mamíferos. Por isso os 
eosinófilos são benéficos ao controle das infecções parasitárias, mas também contribuem 
para o dano tecidual nas reações imunológicas, como, por exemplo, alergias. 
MASTÓCITOS: 
• São amplamente distribuídos nos tecidos conjuntivos e participam de ambas as reações 
inflamatórias, aguda e crônica. 
• Os mastócitos expressam em sua superfície o receptor (Fc RI) que liga a porção Fc do 
anticorpo IgE. 
• Logo, nas reações de hipersensibilidade imediata, os anticorpos IgE ligados aos receptores 
Fc das células reconhecem especificamente o antígeno, desencadeando, assim, a 
desgranulação e a liberação de mediadores como histamina e prostaglandinas. 
 
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• Esse tipo de resposta ocorre durante as reações alérgicas aos alimentos, veneno de insetos 
ou fármacos, algumas vezes com resultados catastróficos (ex: choque anafilático). 
• Os mastócitos também estão presentes nas reações inflamatórias crônicas e, pelo fato de 
secretarem um grande número de citocinas, podem promover reações inflamatórias em 
diferentes situações. 
NEUTRÓFILOS: 
• Embora sejam característicos da inflamação aguda, muitas formas de inflamação crônica 
que duram por meses continuam a mostrar grandes números de neutrófilos, induzidos 
tanto por microrganismos persistentes quanto por mediadores produzidos pelos 
macrófagos ativados e linfócitos T. 
• Na infecção bacteriana crônica do osso (osteomielite), um exsudato neutrofílico pode 
persistir por muitos meses. 
• Também são importantes no caso da lesão crônica induzida nos pulmões por tabagismo e 
outros estímulos irritantes. Esse padrão de inflamação é chamado de agudo e crônico. 
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA: 
• É uma forma de inflamação crônica caracterizada por coleções de macrófagos ativos, 
frequentemente com linfócitos T, e, algumas vezes, associada à necrose central. 
• A formação de granulomas é uma tentativa celular de conter um agente agressor difícil de 
eliminar. 
 Nessa tentativa, comumente existe intensa ativação dos linfócitos T levando à ativação 
dos macrófagos, que pode causar lesão aos tecidos normais. 
 Os macrófagos ativos podem desenvolver um citoplasma abundante e começar a se 
parecer com células epiteliais, sendo chamados de células epitelioides. 
 Alguns macrófagos ativos podem fundir-se, formando células gigantes multinucleares. 
TIPOS DE GRANULOMAS → 2 TIPOS: 
GRANULOMAS DE CORPOS ESTRANHOS: 
• São formados por corpos estranhos relativamente inertes, na ausência de respostas 
imunológicas mediadas por células T. 
• Tipicamente, os granulomas de corpos estranhos se formam em torno de materiais como 
talco (associado ao abuso de droga intravenosa), suturas ou outras fibras que sejam 
grandes o suficiente para impedir a fagocitose por um único macrófago e não estimular 
nenhuma resposta inflamatória ou imunológica. 
• As células epitelioides e as células gigantes são depositadas na superfície do corpo 
estranho. Usualmente, o material estranho pode ser identificado no centro do granuloma, 
em especial quando visto com luz polarizada, onde ele aparece refratário. 
GRANULOMAS IMUNES: 
• São causados poruma variedade de agentes capazes de induzir a resposta imunológica 
mediada por célula T. 
• Em geral, esse tipo de resposta imunológica produz granulomas quando é difícil eliminar o 
agente iniciador, como é o caso de um microrganismo persistente ou autoantígeno. 
 
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• Em tais respostas, os macrófagos ativam as células T para produzir citocinas, como a IL-2, 
a qual ativa outras células T, perpetuando a resposta, e a IFN-γ, que ativa os macrófagos. 
• Ainda não se estabeleceu quais citocinas ativadoras de macrófagos (IL-4 ou IFN-γ) 
transformam as células em células epitelioides e células multinucleares gigantes. 
DOENÇAS COM INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA: 
• Tuberculose e Sífilis: 
 Na presença de respostas de células T persistentes a certos microrganismos (p. ex., M. 
tuberculosis, Treponema pallidum, ou fungos), as citocinas derivadas de células T são 
responsáveis pela ativação crônica de macrófagos e pela formação de granulomas. 
 A tuberculose é o protótipo da doença granulomatosa causada pela infecção, e sempre 
deve ser excluída como a causa quando os granulomas são identificados. Nessa doença, 
o granuloma é referido como tubérculo. 
• Doenças inflamatórias imunomediadas → Doença de Crohn: 
 Os granulomas também podem desenvolver-se em algumas doenças inflamatórias 
imunomediadas, com destaque para a doença de Crohn – um tipo de doença intestinal 
inflamatória - na doença de etiologia desconhecida chamada sarcoidose. 
A presença do granuloma consta diagnóstico? 
Os padrões morfológicos em várias doenças granulomatosas podem ser suficientemente 
diferentes para permitir um diagnóstico razoavelmente preciso, entretanto, existem tantas 
apresentações atípicas que sempre é necessário identificar o agente etiológico específico por 
colorações especiais para microrganismos (p. ex., coloração para bacilos ácido resistentes para 
bacilos da tuberculose), por métodos de cultura (p. ex., na tuberculose e nas doenças fúngicas), 
por técnicas moleculares (p. ex., a reação em cadeia da polimerase na tuberculose) e por sorologia 
(p. ex., na sífilis).