Resumo sobre Hiperplasia Adrenal Congênita

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Hiperplasia Adrenal Congênita por deficiência de 21-hidroxilase
Caroline Fernandes- T79
As hiperplasias adrenais congênitas consistem
em um grupo de distúrbios autossômicos recessivos,
decorrentes de mutação genética, que afetam as vias
metabólicas da biossíntese de cortisol e aldosterona,
pela deficiência de enzimas necessárias, interferindo
adequado funcionamento das glândulas adrenais.
A deficiência da enzima 21-hidroxilase como
resultado de mutações no gene CYP21A2 é a forma
mais comum de hiperplasia adrenal congênita (HAC).
Essa deficiência impede a produção de cortisol em
quantidades suficientes para inibir a secreção do
hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pela hipófise,
resultando no acúmulo do precursor
17-hidroxiprogesterona e aumento na síntese de
andrógenos adrenais.
As adrenais fazem parte do sistema endócrino
e dividem-se em duas partes: córtex e medula. Estão
situadas na cavidade abdominal, acima dos rins. Sua
principal função → produção de hormônios
(Aldosterona; Cortisol; Deidroepiandrosterona (DHEA);
Catecolaminas, especialmente a adrenalina e a
noradrenalina).
A Hiperplasia adrenal congênita por deficiência
de 21-hidroxilase:
✓ Resultado de mutações no gene CYP21A2;
✓ Forma mais comum de hiperplasia adrenal
congênita (HAC)- 90 a 95% dos casos →
causada por uma mutação no gene CYP21A2
localizado no cromossomo 6p21.3;
✓ Impede a produção de cortisol → aumento da
secreção do hormônio adrenocorticotrófico
(ACTH) pela hipófise → acúmulo do precursor
17-hidroxiprogesterona e aumento na síntese
de andrógenos adrenais.
Histórico: Em 1865, Luigi de Crecchio fez a
primeira descrição documentada de um paciente com
deficiência de 21-hidroxilase. Em 1957, a forma não
clássica da deficiência de 21-hidroxilase foi descrita
por Jacques Decourt, Max-Fernand Jayle e Ettiene
Baulieu.
Epidemiologia: A incidência global de HAC
descrita na literatura é de 1:15.000 em
recém‐nascidos vivos. A prevalência de HAC‐NC é
estimada em 1:1.000 indivíduos.
Em 2/3 dos casos das formas clássicas, a
perda de sal afeta ambos os gêneros e os sintomas
começam na segunda semana de vida, reforçando a
importância do diagnóstico precoce.
No Brasil, a prevalência varia de 1:10.000 a
1:18.000 nascidos vivos.
Aspectos genéticos: possuem herança
autossômica recessiva e a maioria dos indivíduos
afetados são heterozigotos compostos com diferentes
mutações em cada alelo. O fenótipo dos indivíduos
afetados geralmente reflete o resíduo da atividade
enzimática mais branda.
O Gene CYP21A2 codifica a 21-hidroxilase e
está localizado no locus do complexo principal de
histocompatibilidade, no braço curto do cromossomo
6p21. 3. Possui 10 éxons.
O CYP21A2 possui um pseudogene o
CYP21A1P, um subproduto não funcional da função
do gene tradicional, que não codifica uma proteína,
devido à presença de aproximadamente 11 mutações
deletérias em sua codificação. A localização e a alta
taxa de homologia entre o gene ativo e seu
pseudogene, facilita o desalinhamento que resulta em
recombinação entre o gene ativo e o pseudogene e
favorece as mutações.
O gene CYP21A2, juntamente com os genes
serina/treonina quinase RP, complemento C4, e
tenascina TNX, são organizados como uma unidade
genética denominada módulo RCCX (RP, C4, CYP21,
TNX). Com exceção de C4, cada um dos outros genes
funcionais (RP1, CYP21A2 e TNXB) tem um
correspondente altamente homologo pseudogene
(RP2, CYP21A1P e TNXA). C4A e C4B (codificam o
quarto componente do complemento sérico); TNXR
(codifica tenascina X); RP (codifica proteínas
fosfatases)
Mais de 200 mutações no Gene CYP21A2
foram descritas;
✓ 70% das mutações no Gene CYP21A2 são
causadas por mutações presentes no
pseudogene CYP21AP e transferidas para o
gene funcional CYP21A2*;
✓ 25% a 30 % deleção do gene CYP21A2;
✓ 1 % a 2 % mutação de novo;
✓ Dissomia uniparental do cromossomo 6 raro.
*A conversão gênica ocorre por emparelhamento
desigual dos genes durante a meiose. Neste caso
ocorre a troca de somente uma fita de DNA entre os
genes CYP21A2 e CYP21P, transferindo sequências
deletérias do pseudogene para o gene ativo.
Foram descritas mais de 40 mutações em
ponto responsáveis pela deficiência da 21 OH. Destas
9 são as mais frequentes, e estão presentes no
pseudogene sugerindo que foram transferidas para o
gene ativo, através de eventos de microconversões,
devidas ao emparelhamento desigual destes genes
durante a meiose.
Mutações do pseudogene mais comuns, encontradas
no CYP21A2.
Deleção do gene CYP21A2 leva ao
emparelhamento desigual dos cromossomos durante a
meiose, ocorre a formação de um alelo com
duplicação da unidade C4B-CYP21A1P e outro com
perda desta unidade, que é o alelo responsável pela
HAC-21OH. Assim, o alelo resultante é um híbrido
onde a porção 5’ apresenta a sequência do CYP21P e
seu extremo 3’ a sequência do CYP21.
A exclusão completa de CYP21A2 que se
estende para o gene TNX pode acarretar uma forma
recessiva de síndrome Ehlers-Danlos causada por
deficiência de tenascina –X. A EDS é normalmente
causada por mutações autossômicas dominantes no
colágeno, mas as formas recessivas podem ser
causadas por mutações em genes para fatores
modificadores do colágeno, como o TNX, que está
associado e estabiliza as fibrilas de colágeno.
Manifestações clínicas: hipermobilidade de pequenas
e grandes articulações.
A HAD representa um espectro de
heterogeneidade fenotípica, com uma correlação
genótipo-fenótipo observada em aproximadamente
90% dos casos. As mutações no gene CYP21A2
podem provocar diferentes tipos de danos a enzima
21- hidroxilase, podendo causar desde prejuízos que
comprometem totalmente o seu funcionamento até
efeitos menos drásticos.
Foi realizada uma classificação de acordo com
os efeitos sobre a atividade enzimática:
Zero (Grupo Nulo) e menor que 2% (Grupo A)
= perdedora de sal;
Entre 2 e 10 % (Grupo B) = virilizante simples;
Entre 20 e 60% (Grupo C) = NC (não clássica).
Fisiopatologia: A enzima 21-hidroxilase
(21-OH) participa da síntese dos glicocorticóides
(cortisol) e mineralocorticóides (aldosterona). Sua
ação é converter a progesterona em
desoxicorticosterona que posteriormente resultará em
aldosterona e converter a 17-OH-progesterona em
11-desoxicortisol, que por sua vez é convertido em
cortisol.
A redução da atividade da 21-OH acarreta a
diminuição da síntese de cortisol, que não inibe por
feedback negativo a liberação do hormônio liberador
da adrenocorticotrófica (ACTH) → desregulação do
Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal pela estimulação
crônica do córtex adrenal pelo ACTH, acarretando
hiperplasia adrenal e superprodução dos precursores
do cortisol.
Esses precursores são desviados para a
biossíntese dos andrógenos, que não necessita da
atividade da 21OH, causando os sinais de virilização
característicos em indivíduos com esta deficiência
enzimática.
O Excesso de 17-hidroxiprogesterona
“transborda” para a via do andrógeno, acarreta no feto:
XX -Virilização da genitália (altamente sensível a
esteróides durante o desenvolvimento fetal)
XY- normalmente não é aparente no nascimento
porque os testículos fetais produzem testosterona que
é um andrógeno muito mais potente que o DEAH
(Deidroepiandrosterona).
✓ Mutação → Deficiência da enzima 21OH →
prejuízo da síntese de cortisol e aldosterona →
Desregulação do Eixo hipotálamo-hipófise-
adrenal → Hiperplasia da adrenal → Aumento
da concentração de progesterona e 17OH →
Via androgênica.
A aldosterona promove Reabsorção de Na+ e
Excreção de K+. Portanto, a deficiência da
aldosterona → ↑ eliminação de Na+ ↓ da excreção de
K+ → hiponatremia e hipercalemia → hipotensão,
desidratação, batimentos cardíacos irregulares.
Tipos de HAC:
HAC por deficiência da 21-hidroxilase: ↓
secreção de aldosterona → perda de sal →
hiponatremia, hiperpotassemia e maior atividade
da renina plasmática (catalisa angiotensinogênio →
angiotensina I → angiotensina II nos pulmões e rins →
↑reabsorção de Na + e HCO3-; ↑vasoconstrição das
arteríolas, que ↑ pressão arterial);
Forma clássica atualmente é a causa mais
comum de genitália ambígua emneonatos 46,XX;
Ocorre em 1:10.000-1:20.000 nascidos vivos;
Divide-se em duas formas:
Perdedora de sal: mais grave, corresponde a
70% dos casos clássicos de deficiência da
21-hidroxilase;
É caracterizada pela deficiência total da
atividade enzimática → baixos níveis de cortisol e
aldosterona; ↓ secreção de aldosterona → perda de
sal → hiponatremia, hiperpotassemia e maior atividade
da renina plasmática; Meninas nascem com genitália
ambígua.
Virilizante simples: síntese de cortisol
prejudicada. Resulta em maior atividade de
androgênios; ↓ nível de cortisol faz com que os bebês
tenham baixos níveis de açúcar no sangue e ↓ P.A.;
Atividade enzimática suficiente da
21-hidroxilase para manter a produção de aldosterona
em níveis normais/ levemente reduzidos; Meninas
podem nascer com genitália ambígua;
Se não tratados precocemente, os afetados
podem ter puberdade precoce e não crescer como o
esperado.
Forma não clássica: menos grave, não
necessariamente sintomática. Mais comum do que as
formas clássicas; possui de 0-50% de atividade da
21-hidroxilase; Sem perda de sal (níveis de
aldosterona e cortisol normais); Hiperandrogenismo →
pode cursar com surgimento precoce de pelos
pubianos; Prevalência de 1/200 - 1/1000 nascidos
vivos em pessoas brancas.
Apresentação clínica:
Crianças de até 1 ano: Má alimentação; Perda de
peso; Desidratação → ↓ teor de Na+ ↑ teor de K+.
*Cerca de 75% das crianças com HAC clássica têm
uma crise adrenal de perda de sal nas primeiras
semanas após o nascimento → condição grave que
pode ser fatal se não for diagnosticada e tratada.
♀: os elevados níveis de androgênios afetam o
desenvolvimento da genitália externa em neonatas
46,XX, iniciando ainda no primeiro trimestre.
• Clitóris aumentado;
• Grandes lábios parcialmente fundidos;
• Presença do seio urogenital no lugar das aberturas
da uretra e do canal vaginal separadamente.
O útero, as tubas uterinas e ovários são formados
normalmente.
Na forma mais severa, deficiência na produção
de cortisol intra-uterina pode afetar o desenvolvimento
da medula adrenal, levando à deficiência de
adrenalina.
Crianças acima de 1 ano: Afetados que não foram
diagnosticados e devidamente tratados vão apresentar
sinais de hiperandrogenismo, como:
• Surgimento de pelos pubianos;
• Crescimento linear acelerado;
• Meninas podem apresentar citóris expandido ou seio
urogenital, não percebidos anteriormente.
Em aproximadamente 25% dos pacientes com
HAC clássica a produção de aldosterona é o suficiente
para manter o balanço de sódio na primeira infância.
Adolescentes e adultos: Os sinais e sintomas podem
envolver (♀): Hirsutismo; Acne; Disfunção menstrual;
Subfertilidade; Abortamentos espontâneos
recorrentes; Baixa estatura (♀/♂)
O hiperandrogenismo leve associado à forma
não clássica da HAC pode se desenvolver em
adolescentes e adultos afetados do sexo feminino, ao
passo que é assintomático em indivíduos do sexo
masculino em idade pós puberal
Escala de Prader, avaliadora do grau de virilização.
Em razão das disfunções hormonais podem
ocorrer eventos adversos ao longo da vida dos
pacientes com HAC. A maior parte deles deve-se à
deficiência de cortisol e pelo desafio de substituir os
glicocorticóides e evitar exposição excessiva a esses
medicamentos.
Crise adrenal: Emergência médica → exige
diagnóstico rápido e preciso; Pacientes de todas as
idades são considerados de risco; Crises adrenais em
pacientes com HAC não clássica têm sido reportadas
apenas no contexto da terapia com glicocorticoide
(iatrogenia); Desencadeada por doenças infecciosas
na maior parte das vezes; Estudo na Suécia apontou
que a crise adrenal foi a principal causa de morte
dentre 588 pacientes com HAC.
Itens destacados são os mais frequentes
Crescimento: Os pacientes adultos em tratamento
para a HAC apresentaram pontuação média de altura
de -1,4 DP (10 cm) abaixo da média da população.
A baixa estatura na fase adulta em pacientes
com HAC decorre: 1. Do hiperandrogenismo congênito
→ acelera a maturação óssea; 2. Do tratamento com
glicocorticoide → a longo prazo suprime o
crescimento.
Pacientes com a forma não comum da doença
também podem apresentar diminuição do crescimento,
apesar de ser menos severa.
Aspectos psicológicos: Estudos apontaram que em
pacientes com HAC clássica em comparação com
grupos controle há maior prevalência de: Ansiedade;
Depressão; Abuso de álcool; Distúrbios de
personalidade; Suicídio. ♀: Transtornos de adaptação,
comportamento mais agressivo, melhores habilidades
de navegação espacial.
*Pacientes com a forma não clássica (↓ distúrbios
hormonais), eles não são tão bem estudados.
Subfertilidade: Desafios para a concepção em
mulheres com HAC clássica:
✓ Impedimentos anatômicos → fusão
labioescrotal e presença do seio urogenital;
✓ Distúrbios hormonais → maior obstáculo é a
elevada produção de progesterona pela
adrenal, além de altos níveis de andrógenos,
oligovulação/ anovulação e ovários policísticos
secundária;
✓ Efeitos psicológicos.
HAC não clássica por vezes é percebida
durante avaliação de oligomenorreia/ amenorreia e
infertilidade.
Uma vez que começam a tentar, em torno de
83% das afetadas com HCA não clássica conseguem
engravidar em até um ano, com ou sem terapia de
glicocorticóides.
Mulheres com HAC não clássica têm, em
média, 25% de risco de aborto espontâneo, quando
sem tratamento, ao passo que essa taxa é de cerca de
10% para aquelas em tratamento com hidrocortisona.
Muitos homens com HAC clássica apresentam
oligospermia/ azoospermia (hipogonadismo
hipogonadotrófico), por pelo menos duas causas
principais:
✓ Diminuição da espermatogênese: níveis
elevados de andrógenos derivados da adrenal
→ feedback negativo para o eixo
hipotalâmico-pituitário-testicular → suprime a
secreção de gonadotrofina e a produção de
espermatozoides pelas células de Leydig.
✓ Tumor testicular por hiperplasia de restos
adrenais: desenvolve-se entre 30-50% dos
jovens com a forma clássica da HAC,
principalmente depois de períodos de pouco
controle ou não aderência ao tratamento. Pode
causar danos irreversíveis às células de Sertoli
e ao desenvolvimento de células germinativas.
Diagnóstico:
✓ Ultrassonografia: detecção ultrassonográfica
do sexo fetal. Morfologia da genitália externa é
observada;
✓ Determinação sexual: baseado no cariótipo da
célula fetal;
✓ Testes bioquímicos - líquido amniótico: é
possível a verificação de níveis elevados de
17OHP no líquido amniótico da mãe com feto
portador de deficiência de 21OHase.
✓ Triagem neonatal: a coleta de sangue para a
quantificação da 17-hidroxiprogesterona
deverá ser realizada em papel-filtro entre o 3º e
5ª dias de vida.
✓ Os valores de 17-OH-progesterona em
neonatos dependem da idade gestacional ao
nascimento, da idade de coleta do exame, do
peso de nascimento e do sexo.
✓ Confirmatório → soro: 17-OHP
(Radioimunoensaio o espectrometria de
massa), cortisol, androstenediona,
testosterona, sódio e potássio (ionograma) -
deverão ser realizados em amostra de sangue
venoso, obtida o mais precocemente possível,
após os resultados positivos iniciais.
Enquanto mulheres adultas com a FC já
carregam o diagnóstico de D21OH desde a infância, a
maioria daquelas com a FNC só será identificada e
investigada se e quando apresentar manifestações
clínicas de hiperandrogenismo (incluindo
irregularidade menstrual) e/ou infertilidade.
O marcador diagnóstico da D21OH é a
17-hidroxiprogesterona sérica (17OHP), precursor
imediato da 21-hidroxilase. Para contornar as
flutuações dos seus valores, a coleta para 17OHP
deve ser feita na fase folicular precoce, em torno das 8
horas da manhã. Níveis basais muito elevados da
17OHP (em geral 20 a 100 vezes o valor máximo de
referência) são diagnósticos para a FC da D21OH,
porém valores basais pouco elevados e mesmo
normais podem ocorrer na FNC. Da mesma maneira,
mulheres com diagnóstico clínico de
hiperandrogenismo não relacionado à D21OH podem
ter níveis basais de 17OHP pouco elevados.
Tratamento: O tratamento está indicado para todos os
casos na forma clássica e na formanão clássica da
HAC só deverá ser indicado para pacientes
sintomáticos.
✓ Suprir as deficiências de glicocorticóide e
mineralocorticóide;
✓ Controlar os sinais/sintomas da
hiperandrogenemia;
✓ Evitar a crise de insuficiência adrenocortical,
preservando a altura final e a fertilidade.
Glicocorticóides na faixa etária Pediátrica (fase de
crescimento): Hidrocortisona; Adultos (crescimento
finalizado): Dexametasona; Prednisona; Prednisolona;
Hidrocortisona.
Mineralocorticoide: Fludrocortisona (Florinef®: 9 flúor-
hidrocortisona).
Tratamento cosmético; Correção cirúrgica da genitália
externa; Adrenalectomia bilateral; Aspectos
psicossociais e psicossexuais; Aconselhamento
genético.
Fertilidade e a fecundidade encontram-se reduzidas
nas mulheres com a FC da D21OH; A fertilidade na
FNC encontra-se menos afetada e pode estar
relacionada principalmente ao desbalanço hormonal
causado pelo hiperandrogenismo adrenal;
Relatos recentes demonstraram que o uso de
GC nessas pacientes está associado a uma menor
taxa de abortamento, enfatizando a importância da
corticoterapia nas mulheres com a FNC que tenham a
fertilidade comprometida.
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES
TERAPÊUTICAS - HIPERPLASIA ADRENAL
CONGÊNITA.
O objetivo da portaria é explanar o conceito
geral da Hiperplasia Adrenal Congênita, critérios de
diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão,
tratamento e mecanismos de regulação, controle e
avaliação. É competência dos gestores estaduais e
municipais do Sistema Único de Saúde - SUS
estruturar a rede assistencial, definir os serviços
referenciais e estabelecer os fluxos para o
atendimento dos indivíduos com HAC em todas as
etapas descritas no Anexo da Portaria.
Clinical trial: Comparação de Chronocort® com
terapia glicocorticoide padrão em pacientes com
Hiperplasia Adrenal Congênita.
Chronocort® melhorou o controle bioquímico da
doença em adultos com redução na dose de
esteróides ao longo do tempo e benefício relatado pelo
paciente.
*Consequências da deficiência de cortisol e
aldosterona: má formação cardíaca, baixa resposta
vascular às catecolaminas e aumento da secreção do
hormônio antidiurético; hipercalemia, devido a
diminuição na eficácia da excreção do potássio; a falta
de exposição pré-natal ao cortisol interfere no
desenvolvimento adrenomedular e pode estar
associada à deficiência de adrenalina e a
hipoglicemia.
• HAC clássica perdedora de sal: as glândulas
adrenais não conseguem produzir quantidades
suficientes de cortisol e aldosterona, é a forma mais
comum, cerca de 60% dos casos. Nesse caso, há
deficiência mineralocorticóide, e a apresentação se dá
nos primeiros dias de vida com crise adrenal: depleção
de volume, desidratação, hipotensão, hiponatremia e
hiperpotassemia, sendo uma doença potencialmente
fatal.
• HAC virilizantes simples ou “não perdedora de
sal”: as glândulas adrenais produzem quantidades
suficientes de aldosterona, mas não suficientes de
cortisol.
• HAC não clássica: é leve e não ameaça a vida,
os sinais e sintomas podem não aparecer na infância
e nem na vida adulta, a apresentação pode ser por
aumento discreto do clítoris, pubarca precoce, ciclos
menstruais irregulares, hirsutismo e infertilidade.
A gravidade da doença e a apresentação
fenotípica variam dependendo da localização e
extensão das mutações genéticas.
Sexo masculino (bebês): ● Hiperpigmentação;
●Desenvolvimento genital externo normal ou
macrogenitossomia; ●Desenvolvem vômito,
taquicardia, perda ponderal, hipotensão, hiponatremia
e hipercalemia nos primeiros 10 a 14 dias de vida.
Sexo feminino (crianças): ●Desenvolvimento
prematuro de pelos pubianos, axilares e odor apócrino
antes dos 8 anos (pubarca prematura); ●Alta estatura,
velocidade de crescimento linear acelerada e
maturação esquelética avançada; ●Clitoromegalia.
Sexo masculino (crianças): ● Desenvolvimento
prematuro de pelos pubianos, axilares e odor apócrino
antes dos 9 anos (pubarca prematura); ● Alta estatura,
velocidade de crescimento linear acelerada e
maturação esquelética avançada; ● Aumento fálico
com testículos do tamanho pré-púbere.
Sexo feminino (adultos): ●Hirsutismo (mais
comum) e acne; ●Menstruação irregular ● Anovulação
crônica e infertilidade; ●Baixa estatura devido a
puberdade precoce; ●Devido às características
clínicas semelhantes, pode ser difícil distinguir a
NCAH da síndrome dos ovários policísticos.
Sexo masculino (adultos): ●Tipicamente
identificados através de estudos familiares; ●Não
apresentam concentrações elevadas de ACTH (assim
como as mulheres); ●Baixa estatura devido a
puberdade precoce.
OBS: O uso de corticóide antenatal pela mãe, devido a
passagem transplacentária, pode suprimir a produção
de 17-OH-progesterona no neonato, podendo
ocasionar resultados falso-negativos.
•Em todas as consultas de acompanhamento
deve ser avaliada a velocidade de crescimento e
sinais clínicos de excesso de glicocorticoide, como
ganho de peso excessivo, fragilidade capilar, presença
de giba, estrias violáceas, fácies de lua cheia,
fraqueza muscular proximal e hipertensão.