Adaptações Celulares; Membrana Plasmática; Transporte entre Membranas; Homeostase; Necrose e Apoptose

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Tutoria 1
1- Problema:
Fernando, 45 anos, tabagista crônico, sedentário, está em uma consulta de rotina. Ele está preocupado com os resultados de seus exames que apontam excesso de lipídios plasmáticos e glicose. Seu médico lhe explica que ele precisa de alguns cuidados. Ele é portador de aterosclerose, ou seja, sua deficiência de receptores de “low density lipoprotein” (LDL) na membrana plasmática de suas células faz com que o LDL plasmático não seja enviado para o interior da célula e acumule-se no sangue, acarretando doença arterial. Além disso, ele é portador de diabetes, sendo incapaz de promover a entrada da glicose nas células, pela redução de transportadores de glicose na membrana das células. O médico explica a importância de cuidados com estas condições. Fernando precisa evitar aumentos da glicemia a fim de impedir uma possível desidratação. Ele questionou o médico de que forma ele seria tratado neste caso. O médico informou que seria administrada solução intravenosa (IV) hipotônica, pois nesse caso a água movimenta-se do sangue para o líquido intersticial. O médico também explicou que poderá ocorrer a administração de potássio, o qual é muito importante para as funções celulares, por exemplo, para o funcionamento da bomba de sódio e potássio. Por meio da explicação do médico, ficou claro para o paciente que ele deverá dispor de todo cuidado possível, assim poderá manter o funcionamento de seu organismo em equilíbrio. Também foi sugerido por seu médico, que Fernando realize atividades físicas de modo a auxiliar no controle das condições de gordura e glicose plasmática e, assim, evitar a atrofia muscular por sedentarismo. Além disso, seu médico foi enfático ao solicitar que Fernando parasse de fumar, pois aquele hábito estava acarretando metaplasia no epitélio respiratório por irritação crônica e, se não controlado, poderia induzir a morte de muitas células locais.
2- Termos desconhecidos
Metaplasia: é uma alteração reversível na qual um tipo celular diferenciado (epitelial ou mesenquimal), é substituído por outro de mesma linhagem. Pode ser interpretado como uma tentativa do organismo de substituir um tipo celular exposto a um estresse a um tipo celular mais apto a suportá-lo.
Aterosclerose: é uma inflamação, com a formação de placas de gordura, cálcio e outros elementos na parede das artérias do coração e de outras localidades do corpo, de forma difusa ou localizada. Ela se caracteriza pelo estreitamento e enrijecimento das artérias devido ao acúmulo de gordura em suas paredes, conhecido como ateroma. Com o passar dos anos, há o crescimento das placas, com estreitamento do vaso, podendo chegar à obstrução completa, restringindo o fluxo sanguíneo na região. Com isso, o território afetado recebe uma quantidade menor de oxigênio e nutrientes, tendo suas funções comprometidas.
3- Palavras chaves 
· Metaplasia
· Diabetes
· Lipídios plasmáticos
· Transporte
· Desidratação 
· Membrana plasmática
4- Objetivos 
· Estudar as adaptações celulares e diferenciá-las;
· Entender a composição estrutural molecular da membrana plasmática;
· Diferenciar os tipos de transporte através da membrana;
· Definir homeostase;
· Compreender as diferenças entre necrose e apoptose
Adaptações celulares
Hipertrofia
Aumento de um órgão ou tecido em decorrência do aumento dos constituintes estruturais e das funções celulares. É a adaptação do tecido à maior exigência de trabalho ou estimulação hormonal específica, podendo ser patológica ou fisiológica. 
Patológica: aumento cardíaco por hipertensão ou doença de valva aórtica. 
Fisiológica: útero durante a gravidez. 
Hipotrofia/atrofia
Redução de um órgão ou tecido em decorrência da diminuição do volume celular. Pode ser fisiológico ou patológico. Resulta da diminuição da síntese proteica e do aumento da degradação. 
 Causas: 
1- Isquemia
2- Compressão mecânica 
3- Perda da inervação
4- Diminuição da carga de trabalho
Fisiológico: atrofia do cérebro em casos de aterosclerose e diminuição do fluxo sanguíneo.
Patológico: perda da inervação de um órgão.
Hiperplasia
Aumento do número de células de um órgão ou tecido em decorrência do aumento da proliferação e/ou a redução da apoptose. Ocorre apenas em órgãos com capacidade replicativa, além de ser um processo reversível. 
Fisiológica: nesse caso se tem a hormonal, como exemplo a proliferação do epitélio da mama na gestação e também a compensatória, em casos de uma porção de tecido removido ou lesado, como no fígado. 
Patológica: causada por estímulo hormonal excessivo ou fatores de crescimento. 
Hipoplasia
Diminuição do volume de um órgão ou tecido em decorrência da redução do número de células. Enquanto se diminui o ritmo de renovação celular, se aumenta a taxa de morte celular. Geralmente ocorre junto da hipotrofia. 
Metaplasia
Mudança de um tecido adulto por outro de mesma linhagem, menos comum nas células mesenquimais. Pode ser considerada como uma adaptação da célula a estímulos adversos para que o estresse possa ser suportado. Pode resultar em perda das funções ou tendência aumentada para transformação maligna. 
Ex.: substituição do epitélio colunar e ciliado da traquéia e dos brônquios por epitélio escamoso estratificado em fumantes.
Displasia 
Desenvolvimento anormal dos tecidos, que envolve problemas de multiplicação e anomalias celulares. São alterações citológicas atípicas no tamanho e forma das estruturas celulares consideradas como precursoras do carcinoma.
Anaplasia
Reversão da célula a sua forma mais primitiva e indiferenciada. É o termo usado para células cancerosas que não sofreram diferenciação a partir das células que se originaram.
Neoplasia (crescimento novo)
Crescimento celular desordenado e autônomo, sem finalidade biológica.
Membrana plasmática 
1. Parte hidrofílica dos fosfolipídios (cabeça). 
2. Parte hidrofóbica dos fosfolipídios (cauda).
3. Proteína integrada. 
4. Proteína periférica. 
5. Glicoproteína
Características e funções
· Tem de 7,5 a 10 nanômetros;
· Composta por uma bicamada lipídica, obedecendo ao modelo do mosaico fluido, e separa o meio intracelular e extracelular, servindo como meio de passagens de solutos e solventes a fim de manter o equilíbrio entre os dois meios;
· Funciona como barreira seletiva, é permeável aos compostos com transportadores exclusivos, possibilita a captação de sinais extracelulares, coordena reações metabólicas e é flexível, o que resulta na possibilidade de mudanças na forma das células e em sua locomoção. A água, por ser uma molécula de baixo peso molecular, consegue atravessar a membrana por seus interstícios.
· Os principais componentes da membrana plasmática são lipídios, como os fosfolipídios e o glicerol, proteínas e alguns carboidratos associados aos outros componentes citados. Os fosfolipídios são os componentes mais abundantes, seguidos pelos glicerofosfolipídios e pelas esfingomielinas, que contêm esfingosina ao invés do glicerol. O colesterol está em maior concentração na membrana, mas em menor quantidade;
· A consistência da bicamada depende de uma temperatura de transição na qual a bicamada muda de estado físico. Se abaixo da temperatura, as cadeias se encontram ordenadas e fortemente compactadas (sólidas). Se acima da temperatura, as cadeias se encontram desordenadas e menos compactadas (líquidas). 
Fosfolipídios: são adequados à função de composição da membrana por serem anfifílicos (terem áreas hidrofóbicas e hidrofílicas). A cabeça dos fosfolipídios possui um grupo fosfato carregado negativamente e fica voltada para as partes externas, sendo polar e interagindo muito bem com a água do meio extra e intracelular. 
As partes hidrofóbicas consistem nas cadeias longas e apolares de ácidos graxos, que interagem muito bem com moléculas apolares, mas não muito bem com a água. Dessa maneira elas ficam na parte interna da bicamada, sendo altamente eficazes em impedir a saída de água, já que substâncias polares não passam facilmente pelo núcleo hidrofóbico. A saturação e o comprimento das cadeias de ácidos graxos podem influenciar
na fluidez da membrana. 
Os principais fosfolipídios são os fosfoglicerídeos, compostos por uma estrutura central de glicerol e três carbonos. Combinando diferentes ácidos graxos e grupos de cabeças, as células produzem diferentes fosfoglicerídeos, como a fosfotidiletanolamina, a fosfatidilcolina e a fosfatidilserina.
Proteínas: podem ser divididas em periféricas e integrais. Geralmente são glicoproteínas.
As proteínas integrais são integradas à membrana e têm pelo menos uma região hidrofóbica que as ancora no interior hidrofóbico da bicamada de fosfolipídios. As proteínas que se estendem através das duas camadas da membrana são chamadas proteínas transmembrana. Algumas proteínas integrais de membrana formam canais/poros, que permitem que íons ou outras pequenas moléculas passem através da membrana. Esses canais também possuem permeabilidade seletiva, permitindo a difusão preferencial de algumas substâncias com relação às outras. 
Outras proteínas integrais podem agir como proteínas carregadoras para o transporte de substâncias que não podem penetrar a bicamada lipídica. Podem também servir como receptores para substância químicas hidrossolúveis, como hormônios peptídeos. 
As proteínas periféricas de membrana são encontradas no exterior e no interior das superfícies das membranas, conjugadas tanto às proteínas integrais quanto aos fosfolipídios. Elas não aderem ao interior hidrofóbico da membrana, e tendem a ser mais frouxamente ligadas. Elas funcionam quase sempre como enzimas ou como controladores do transporte de substâncias através dos poros da membrana celular. 
Carboidratos: funcionam na membrana quase sempre associados com lipídios ou proteínas, na forma de glicoproteínas e glicolipídios. As porções glico dessas moléculas se estendem na superfície externa da membrana celular. Os proteoglicanos também revestem a membrana celular externa, deixando um revestimento frouxo de carboidrato, chamado glicocálice. Essa cobertura exerce inúmeras funções:
1- Constituem uma superfície negativamente carregada, que repele ânions;
2- Os glicocálices das células se ligam, prendendo uma célula na outra;
3- Os carboidratos agem como receptores para a ligação de hormônios, que quando se ligam ativam uma cascata de enzimas intracelulares;
4- Alguns domínios de carboidratos se envolvem em reações imunes. 
5- Atuam no processo de reconhecimento celular, nos quais as proteínas ligadoras de carboidratos ligadas à membrana (lectinas)se ligam aos grupos de açúcares de glicolipídios e glicoproteínas no processo de adesão célula-célula.
Os glicolipídios mais complexos são os gangliosídeos, que contêm oligossacarídeos com um ou mais resíduos de ácido siálico, que fornece uma carga líquida negativa. 
Transporte de substâncias através da membrana 
1. Difusão: movimento molecular aleatório através dos espaços intramoleculares da membrana ou em combinação com alguma proteína transportadora. Sua energia causadora é proveniente da movimentação cinética normal da matéria. 
1.1. Difusão simples: ocorre através de interstícios da bicamada lipídica, se a substância for lipossolúvel, e por canais aquosos que penetram por toda espessura da membrana. Tem intensidade determinada pela quantidade de substância disponível, pela velocidade do movimento cinético e pelo número e tamanho das aberturas na membrana. 
1.2. Difusão facilitada: requer que a ligação do substrato com o sítio específico seja de baixa afinidade. A proteína transportadora auxilia na passagem por meio de ligação química, não estabelecendo um pertuito entre o meio intra e extracelular. A velocidade da difusão tende a um máximo ao passo que a concentração da substância difusora vai aumentando gradativamente. A molécula a ser transportada entra no poro e torna-se ligada. Depois, ocorre a alteração conformacional ou química na proteína transportadora, de forma que o poro se abre para o lado oposto da membrana. 
1.3. Osmose ou difusão efetiva de água: ocorre quando há diferença de concentração da água e ela começa a passar pela membrana celular, fazendo com que a célula inche ou encolha. Obs.: pressão osmótica é a quantidade exata de pressão para interromper a osmose. 
2. Transporte ativo: quando a membrana celular transporta moléculas ou íons contra um gradiente de concentração, denotando gasto de energia.
2.1. Transporte ativo primário: energia derivada diretamente do ATP ou qualquer composto de fosfato com alta energia. Transporta substâncias como cálcio, sódio, potássio, hidrogênio, cloreto e outros íons. A quantidade de energia necessária para transportar ativamente uma substância depende da concentração da substância durante o transporte.
O mecanismo de bomba de sódio e potássio mantém a carga negativa dentro das células, o volume das células e o calor do corpo quando estamos em repouso. Quando dois potássios e três sódios se ligam à proteína de membrana, a ATPase da proteína é ativada, quebrando o ATP e liberando energia, que muda a conformação da proteína transportadora e extrui o sódio, colocando o potássio para dentro. 
Se não existisse bomba de sódio e potássio, provavelmente, todas as células sofreriam lise por inchaço, já que os íons seriam concentrados no interior da célula e iniciariam a osmose para dentro da célula. 
2.2. Transporte ativo secundário (co-transporte e contratransporte): no co-transporte, sob condições apropriadas, a energia de difusão do sódio pode empurrar outras substâncias junto com ele, através da membrana celular. Para que isso ocorra, é necessário um mecanismo de ligação, que é alcançado por meio de outra proteína transportadora na membrana celular. O transportado faz ligação com ambas substâncias, entrando as duas para dentro da célula. 
No contratransporte, o sódio está na parte externa e a substância a ser transportada está dentro da célula. Ambos se ligam à proteína transportadora, cada um em uma projeção. Após se ligarem, ocorre a alteração conformacional e a energia liberada pelo sódio lança a substância para fora da célula. 
Homeostasia
“É a manutenção de condições quase constantes no meio interno, sendo que todos os órgãos e tecidos do corpo humano realizam funções que auxiliam a manter esse equilíbrio”
Necrose e apoptose 
Necrose: é a morte da célula ou parte de um tecido que compõe o organismo vivo, sendo a manifestação final de uma célula que sofreu uma lesão irreversível, quando param as funções orgânicas e os processos reversíveis do metabolismo. A causa da necrose pode ter diferentes etiologias, dentre elas:
· Agentes físicos: como no caos de ação mecânica, temperatura, efeitos magnéticos, radiação, entre outros.
· Agentes químicos: dentro deste grupo estão inclusas substâncias tóxicas e não-tóxicas (álcool, drogas, detergentes entre outros).
· Agentes biológicos: em casos de infecções virais, bacterianas ou micóticas, parasitas, entre outros.
· Insuficiência circulatória (necroses isquêmicas): são compreendidas no grupo as necroses dos infartos, das úlceras de decúbito e das vasoconstrições.
A necrose culmina com o desaparecimento total do núcleo, sendo esse fato resultante da morte da célula. O fenômeno é precedido de alterações nucleares graves denominadas picnose, cariorrexe, cariólise ou cromatose.
1. Picnose (do grego picnos = espessamento): o núcleo reduz-se, tornando-se mais arredondado do que o normal, e cora-se mais intensamente pela hematoxilina em virtude da maior acidez em sua massa; torna-se homogêneo, pois a cromatina se transforma em massa única; o núcleo geralmente desaparece.
2. Cariólise: este é o final do processo. Desaparecem, respectivamente, o núcleo e a cromatina.
3. Cariorrexe: a cromatina distribui-se irregularmente, podendo acumular-se em grumos na membrana nuclear; há perda dos limites nucleares.
Necrose coagulativa: quando as células estão mortas, mas a estrutura básica do tecido é preservada, adquirindo uma textura firme. Supostamente a lesão desnatura as proteínas estruturais e enzimáticas, não havendo proteólise. Característica de infartos. 
Necrose liquefativa: em infecções
bacterianas focais ou fúngicas, já que esses micróbios estimulam o acúmulo de células inflamatórias e as enzimas dos leucócitos liquefazem o tecido. A liquefação digere por completo as células mortas, transformando o tecido em uma massa viscosa, líquida. 
Necrose gangrenosa: membro que perdeu seu suprimento sanguíneo e sofreu necrose coagulativa, envolvendo várias camadas de tecido. 
Necrose caseosa: encontrada em focos de infecção tuberculosa. A estrutura do tecido é completamente obliterada e os contornos celulares não podem ser distinguidos, adquire-se também uma aparência branco-amarelada. Característica de um foco de inflamação denominado granuloma. 
Necrose gordurosa: refere-se a áreas focais de destruição gordurosa resultante da liberação de lipases pancreáticas. Com o extravasamento de enzimas lipolíticas para o tecido adiposo, o que leva à digestão (liquefação) da membrana de adipócitos e quebra das ligações estéricas dos triglicérides, liberando assim ácidos graxos livres.
Necrose fibrinoide: observada nas reações imunes que envolvem os vasos sanguíneos, quando complexos de antígenos-anticorpos são depositados nas paredes das artérias, que em combinação com a fibrina adquirem aparência amorfa e róseo-brilhante. 
Apoptose: é um tipo de morte celular programada que ocorre em diversas situações, como por exemplo, na reposição fisiológica de certos tecidos. A célula sofre uma série de alterações morfológicas como a diminuição do seu tamanho e volume e perda do contato com a matriz extracelular e células vizinhas. O núcleo celular sofre uma série de alterações, a cromatina começa a condensar-se formando grumos grosseiros de heterocromatina depois migra para a periferia concentrando-se próximo ao envoltório nuclear deixando o núcleo com forma irregular. Após a condensação e marginalização da cromatina o núcleo fragmenta-se formando esferas chamadas de corpúsculos heterocromáticos. As organelas presentes no citoplasma são empacotadas pelo retículo endoplasmático e podem surgir vacuolizações. Devido a degradação do núcleo, o citoesqueleto sofre desestruturação e a célula perde sua forma original. O transporte intracelular também sofre prejuízo e a célula retrai-se. Há a formação de prolongamentos citoplasmáticos chamados blebs que se desprendem da célula apoptótica sendo posteriormente fagocitados por das células vizinhas, macrófagos teciduais ou macrófagos das cavidades associadas aos epitélios. A apoptose pode ser desencadeada por diversos fatores: ligação de moléculas a receptores de membrana, agentes quimioterápicos, radiação ionizante, danos no DNA, choque térmico, falta de fatores de crescimento, baixa quantidade de nutrientes e níveis aumentados de espécies reativas do oxigênio (ROS). O processo de ativação da apoptose envolve uma série de proteínas chamadas proteínas pro-apoptóticas, antiapoptóticas e caspases.
Caspases 
As proteínas caspases se caracterizam como sendo aquelas que possuem ação intimamente ligada ao processo de apoptose. Elas comandam esse evento celular, visto que, sem elas, o processo apoptótico não se realiza.           
A apoptose pode ocorrer por meio de duas principais vias: a intrínseca e a extrínseca. A via intrínseca se caracteriza quando uma célula é capaz de sozinha iniciar os eventos que culminarão na morte celular. Enquanto isso, a via extrínseca se caracteriza pela necessidade da existência de outra célula – geralmente um linfócito – que exerce o papel de “avisar” que o processo apoptótico deve ser iniciado.
A questão da ação das caspases é que ela acaba sendo ativada de maneira diferente de acordo com cada um dos dois tipos de apoptose. A apoptose intrínseca se caracteriza por uma alteração intracelular, causada por danos ao material genético e pela retirada de hormônios, por exemplo. Nesse caso, a mitocôndria exerce o papel de liberar substâncias pró-apoptóticas no citoplasma, como o citocromo C. Esse citocromo é o responsável por ativar a pró-caspase 3, a qual passa a ser a caspase-3-ativa, que indica eventos apoptóticos.
Quando se trata da via extrínseca da apoptose, observa-se a ação de outra célula, a qual exerce o papel de incitar a célula em questão a sofrer apoptose celular. Nesse caso, ocorre a interação entre dois tipos de receptores: o FAS, que existe na membrana da célula a sofrer apoptose, e o FAS-ligante, que está localizado na membrana plasmática dos linfócitos. Essa interação entre os dois receptores leva à ativação da pró-caspase 8, a qual passa a assumir a forma de caspase-3-ativa e caspase-6-ativa.
As caspases, por sua vez, também podem ocorrer de 2 tipos principais: as iniciadoras e as executoras. As caspases iniciadoras correspondem às de número 8, 9 e 10 e são responsáveis por ativar mais pró-caspases. Já as caspases executoras são as de numero igual a 3 e 6, e exercem um papel fundamental na apoptose: a ativação das endonucleases (enzimas responsáveis por clivar o material genético). A fragmentação do DNA ocorre concomitantemente com a formação dos corpos apoptóticos, os quais são degradados mediante a ação de macrófagos e fagócitos.
      A ação das caspases permite que o processo apoptótico ocorra de maneira bem feita, o que é fundamental para que se evite algumas complicações que podem ocorrer com a célula, como a perpetuação de alguma mutação que se mostre inviável à manutenção da homeostase celular.