Aminoácidos; Proteínas; Hemoproteínas

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Tutoria 2
1- Problema:
Lourdes, 78 anos, deu entrada no hospital, com evidente perda de peso e maior prostração que a habitual, além da perda de memória e cognição gradativas. Os filhos relataram ao médico neurologista que, nos últimos seis meses desde a última consulta, a mãe vem apresentando diminuição das relações sociais e alteração no comportamento, incluindo dificuldade para realizar atividades diárias, evidenciando comprometimento de funções neuropsicológicas. Após exames, o médico explicou aos filhos que as causas descritas para a doença de D. Lourdes e de outras amiloidoses podem ser multifatoriais e afetam o enovelamento e as propriedades de componentes celulares, resultando em acúmulo intra e extracelular de oligômeros fibrosos e tóxicos, que não se regeneram e nem são degradados pelas vias moleculares normais. No entanto ele esclareceu que existem modificações em componentes protéicos que são necessárias para as atividades celulares. Ao final da consulta, o médico recomendou atenção especial com a dieta da paciente para não faltar os nutrientes essenciais de alto valor biológico com uma variedade de funções e não comprometer o equilíbrio nitrogenado e ressaltou a necessidade de cuidados e atenção de forma a maximizar a qualidade de vida e a promoção da dignidade.
2- Termos desconhecidos:
Amiloidoses: é uma doença caracterizada pelo depósito de proteína amilóide, que resulta de uma sequência de alterações no seu desdobramento, sendo que o depósito de fibrilhas amilóides insolúveis ocorre principalmente nos espaços extracelulares de órgãos e tecidos. Ocorre em patologias como Parkinson e Alzheimer. 
Prostração: é o estado de abatimento extremo, físico e psíquico, que se traduz por imobilidade total e ausência de reações às solicitações exteriores.
Oligômero: estrutura em forma de cadeia com baixo peso molecular, composto por uma pequena quantidade de monômeros de um ou mais tipos, ligados de forma repetitiva.
Cognição: é o ato ou processo de conhecer, inclui estados mentais e processos como pensar, a atenção, o raciocínio, a memória, o juízo, a imaginação, o pensamento, o discurso, a percepção visual e audível, a aprendizagem, a consciência, as emoções.
Enovelamento: O dobramento de proteínas é um processo químico através do qual a estrutura de uma proteína assume a sua configuração funcional. Ao dobrar e enrolar-se para tomar uma forma tridimensional específica, as proteínas são capazes de realizar a sua função biológica.
3- Palavras chaves:
· Neuropsicológicos 
· Proteínas 
4- Objetivos:
· Estudar a estrutura e as diversas funções dos aminoácidos, como também seus destinos;
· Compreender a estrutura e as funções das proteínas (padrões de enovelamento) *chaperones;
· Explicar os mecanismos de degradação de proteínas;
· Entender o processo de desnaturação protéica;
· Estudar hemoproteínas;
· Identificar as modificações que as proteínas podem sofrer. 
Aminoácidos
· São unidades monoméricas estruturais básicas que constituem as proteínas.
· São formados por um grupo carboxila, um grupo amina e uma cadeia lateral. Para a formação de proteínas, os grupos carboxila e amina se combinam formando ligações peptídicas. 
· O que determina o papel de um aminoácido em uma proteína é a polaridade de sua cadeia lateral.
· Aminoácidos em solução aquosa são ANFÓTEROS, pois se comportam como ácidos e como bases. Em meio ácido, os AA tendem a aceitar prótons, comportando-se como base e adquirindo carga positiva (ionizam em seus radicais amina), enquanto que em meio básico, os AA tendem a doar prótons, comportando-se como ácidos e adquirindo carga negativa (ionizam-se em seus radicais carboxila).
· Todos os aminoácidos, exceto a glicina são quirais e opticamente ativos, girando a luz plano-polarizada. 
· PONTO ISOELÉTRICO ou pH ISOELÉTRICO: valor de pH onde as cargas elétricas do aminoácido se igualam e se anulam.
· Podem ser separadas por eletroforese, baseada na migração de proteínas carregadas em um campo elétrico.
· Podem sofrer modificações pós-traducionais, como glicosilação e fosforilação. 
Biossíntese de aminoácidos:
O nitrogênio na forma de amoníaco é a principal fonte de nitrogênio para todos os aminoácidos. Todos os aminoácidos, exceto a glicina, são quirais. Desse modo, as vias de biossíntese têm de gerar o isômero correto com alta fidelidade. Nas 19 vias de geração dos aminoácidos quirais, a estereoquímica do átomo de carbono é estabelecida por uma reação de transaminação que envolve o piridoxal fosfato.
A carência de apenas um aminoácido resulta em um balanço nitrogenado negativo. Nesse estado, mais proteína é degradada do que sintetizada, e, portanto mais nitrogênio é excretado do que ingerido.
Classificação dos aminoácidos por meio de suas cadeias laterais:
· Cadeia lateral não-polar e alifática: formado exclusivamente por carbono e hidrogênio. São hidrofóbicos. Auxiliam na estabilidade de proteínas. Ex.: Alanina, Glicina, Isoleucina, Leucina, Metionina, Prolina e Valina.
· Cadeia lateral aromática: são relativamente apolares e hidrofóbicos. Ex.: Fenilalanina, Tirosina e Triptofano.
· Cadeia lateral não carregada, mas polar: são hidrofílicos e formam pontes de hidrogênio com a água. Ex.: Serina, Treonina, Cisteína, Asparagina e Glutamina.
· Cadeia lateral básica (carga positiva): diamino e monocarboxílicos. Ex.: Arginina, Histidina e Lisina.
· Cadeia lateral ácida (carga negativa): carga líquida negativa em pH=7. Possui um segundo grupo carboxila. Ex.: Aspartato e Glutamato.
Aminoácidos essenciais: não são sintetizados pelos humanos e devem ser absorvidos através dos alimentos.
Aminoácidos naturais: são necessários para o funcionamento do organismo, mas podem ser sintetizados in vivo a partir de determinados metabólitos.
Aminoácidos condicionalmente essenciais: podem ser sintetizados, mas necessitam de uma fonte exógena para tal. São eles a cisteína, a glicina, a glutamina, a tirosina, a arginina e a prolina. 
Estrutura dos aminoácidos:
Por causa do arranjo tetraédrico das orbitais de ligação ao redor do carbono alfa dos aminoácidos, os quatro diferentes grupos substituintes podem ocupar duas disposições espaciais diferentes, que são imagens especulares não superponíveis (enântiomêros). Os aminoácidos encontrados em proteínas são em sua maioria L-esteroisômeros. Apresentam carbono assimétrico. Todos os 20 aminoácidos encontrados nas proteínas são α-aminoácidos. Diferem-se entre si por suas cadeias laterais em estrutura, tamanho e carga elétrica, além de influenciar na solubilidade do aminoácido em água. 
Aminoácidos primários são os 20 formadores de proteínas. 
Funções dos aminoácidos:
· Ser precursores de hormônios, como a fenilalanina é da adrenalina, dopamina, noradrenalina e do pigmento dopamina
· A degradação dos aminoácidos é importante para fornecer intermediários e precursores do ciclo do ácido cítrico, como piruvato, α-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato, oxaloacetato, acetil-CoA e acetoacetato, sendo então metabolizados em CO2 e H2O ou utilizados na gliconeogênese.
· Formação de anticorpos.
· Constituição de enzimas e proteínas em geral. 
· Participam da atividade muscular.
· Participam da gliconeogênese, produzindo glicose.
· Construção de novos tecidos no corpo. Ex: valina atua na regeneração muscular.
· Crescimento e desenvolvimento tecidual. Ex.: Os aminoácidos treonina, histidina e arginina são responsáveis por essa formação de novos tecidos.
Destino glicogênico dos aminoácidos: 
Os aminoácidos alanina, cisteína, glicina, serina e treonina são degradados produzindo piruvato.O triptofano, por ser degradado produzindo alanina, pode ser incluído neste grupo. A alanina sofre uma reação de transaminação com o α-cetoglutarato liberando o piruvato. A cisteína é degradada pormeio de duas etapas: remoção do átomo de enxofre e transaminação. A serina é convertida em piruvato pela ação da serina desidratase.
Já a glicina possui três vias de degradação, sendo que somente a via da conversão da glicina em serina pela adição de um grupo hidroximetila pela serina hidroximetiltransferase leva à produção do piruvato.
 A treonina possui duas vias de degradação, a via que leva ao piruvato envolve a conversão da treonina em glicina em dois passos pela ação da enzima treonina desidrogenase.
Destino cetogênico dos aminoácidos:
· Quando o álcool restante da quebra dos aminoácidos vai para qualquer fase do ciclo de Krebs na forma de acetil coenzima A ou acetoacetato. 
· Os aminoácidos cetogênicos podem ser convertidos em ácidos graxos ou corpos cetônicos, sendo degradados a acetil-CoA ou acetoacetato.
O acetil-CoA é o produto final da degradação dos aminoácidos triptofano, lisina, fenilalanina, tirosina, leucina, isoleucina e treonina. Alguns destes aminoácidos resultam em acetoacetil-CoA, que então é convertido a acetil-CoA.
O triptofano, que durante sua degradação produz precursores importantes para a biossíntese de diferentes biomoléculas, como o NAD (nicotinamida adenina dinucleotídeo) e a serotonina. 
Defeitos genéticos em seu processo de degradação da fenialanina levam a doenças hereditárias como a fenilcetonúria e retardo mental.
Os aminoácidos prolina, glutamato, glutamina, arginina e histidina são convertidos a α-cetoglutarato. Já a metionina, a isoleucina, a treonina e a valina são degradadas produzindo succinil-CoA, através de reações de transaminação e descarboxilação.
Em geral o processo catabólico é realizado no fígado, porém isto não ocorre para os aminoácidos leucina, isoleucina e valina, já que estes possuem cadeias laterais ramificadas. A oxidação destes três aminoácidos ocorre no tecido muscular, no adiposo, no renal e no cerebral. Estes órgãos possuem uma aminotransferase específica não disponível no fígado. 
O conjunto enzimático que participa destas reações é chamado de complexo da desidrogenase dos α-cetoácidos de cadeia lateral ramificada, regulado por modificações covalentes de acordo com o conteúdo de aminoácidos presente na nossa dieta.
O oxaloacetato é formado pela degradação dos aminoácidos asparagina e aspartato. A asparagina é convertida em aspartato pela ação da asparaginase, e o aspartato sofre uma reação de transaminação com o α-cetoglutarato para produzir o oxaloacetato (e glutamato).
Existem cinco aminoácidos que são ditos glicocetogênicos, pois podem atuar das duas maneiras: triptofano, fenilalanina, tirosina, treonina e isoleucina.
Proteínas 
A proteína é a mais importante das macromoléculas biológicas, compondo mais da metade do peso seco de uma célula. Está presente em todo ser vivo e tem as mais variadas funções. O domínio de uma proteína é o lugar onde ocorre o dobramento, uma região conservada, fundamental para sua função biológica.
É um polímero de aminoácidos que pode atuar em diversas funções, como:
· Construção de novos tecidos do corpo humano.
· Transporte de moléculas essenciais na corrente sanguínea (hemoglobina).
· Sistema de defesa do organismo, neutralizando e combatendo vírus, bactérias e outros elementos estranhos. Vale lembrar que os anticorpos são compostos por proteínas. 
· Catalisadoras de reações químicas que ocorrem no organismo dos seres humanos. As enzimas exercem esta importante função.
· Controle e regulação do metabolismo (enzimas e hormônios).
· Realização de movimentos (proteínas contráteis como a actina e a miosina).
· Estão presentes na composição de vários fluídos produzidos pelo corpo como, por exemplo, leite materno, esperma e muco.
· Presentes nos alimentos, quando ingeridas, fornecem energia para o corpo humano.
· As proteínas estruturais (tubulina, por exemplo) são responsáveis por dar resistência e elasticidade aos tecidos. 
· As proteínas encontradas na membrana plasmática atuam como receptoras, emitindo sinais para que a célula possa desempenhar suas funções vitais.
Ligação peptídica: ligação dos grupos α-carboxila e α-amina de aminoácidos diferentes, com liberação de uma água. É responsável por estabelecer a sequência de aminoácidos característica da estrutura primária das proteínas. Tal ligação só rompe se for exposta por muito tempo a um meio ácido ou básico com temperatura elevada. Tal ligação é simples, rígida, planar e geralmente trans. Os grupos formadores dessa ligação não possuem cargas e não aceitam ou fornecem prótons em pHs de 2 a 12. Ligações peptídicas entre muitos aminoácidos originam os polipeptídios. Ela dura anos e não ocorre ao acaso.
Estruturas das proteínas e seus padrões de enovelamento:
Enovelamento é o processo pelo qual uma molécula assume a sua forma ou conformação. O processo pode também ser descrito como automontagem intramolecular, onde a molécula é dirigida para adquirir uma conformação específica através de interações não covalentes, tais como ligação de hidrogênio, coordenação de metal, forças hidrofóbicas, forças de van der Waals, pi-pi interações, e / ou efeitos eletrostático.
· Estrutura primária. Corresponde à seqüência de aminoácidos ligados por ligações peptídicas, sendo determinadas geneticamente e específicas para cada proteína. 
· Estrutura secundária. Podem formas estruturas α hélice ou folha β. 
· α hélice: a cadeia assume uma estrutura helicoidal pelas interações do grupamento carboxila com o grupamento amina. Enrolamento ao redor do eixo. A estabilidade depende de pontes de hidrogênio, atração ou repulsão eletrostática entre os radicais; tamanho dos grupos R adjacentes; e resíduos de prolina e hidroxiprolina (estes geralmente colocam fim à alfa-hélice). Os segmentos de aminoácidos geralmente giram para a direita, exceto pelo colágeno, que giram para a esquerda.
· Folha β: a cadeia peptídica dispõe-se em ziguezague. As alças e dobras β permitem a rotação da proteína. É a interação lateral das cadeias peptídicas e possuem pontes de hidrogênio entre si. 
· Estrutura terciária: é o dobramento de uma cadeia polipeptídica no espaço tridimensional. Há maior compactação, mantida por pontes de hidrogênio, pontes dissulfeto, interação iônica e hidrofóbica é responsável por definir a função biológica da proteína. A sequência de aminoácidos é quem determina o tipo de estrutura terciária. Além disso, a estrutura terciária é a responsável pela maior estabilidade das proteínas, como conseqüência de um grande número de pontes de hidrogênio intramolecular, entre radicais distantes de aminoácidos da seqüência linear. Tal estrutura contribui para reduzir superfície acessível a solventes.
· Estrutura quaternária: é formada por mais de uma cadeia polipeptídica.
Chaperones constituem uma família de muitas proteínas diferentes com função semelhante: elas usam energia da hidrólise de ATP para desenovelar proteínas, possibilitando novo enovelamento, dessa vez na forma correta ou no lugar correto. 
Foram descobertas em experimentos em que células eram submetidas a altas temperaturas, cerca de 42°C para células que vivem a 37°C, na presença de um aminoácido marcado radioativamente (metionina-35S). 
Depois tinham o perfil de proteínas analisado por eletroforese e autorradiografia. Em temperaturas mais altas, a quantidade total de proteínas sintetizada era maior do que na temperatura normal, no mesmo período, o que já era esperado. Mas a surpresa é que havia um grupo de proteínas que antes nem era perceptível, mas depois do choque térmico aparecia em quantidade maior. 
Hp60: agem sempre sobre uma proteína já pronta que tenha um erro na configuração terciária.
Hp70: ajuda no enovelamento das proteínas. 
Chaperoninas: permite que o peptídeo se dobre para dentro do ambiente em proteínas que não se dobram espontaneamente. 
Classificação das proteínas quanto à forma:
Globulares: responsáveis pelo transporte devido sua forma esférica e seu interior é mais rico em aminoácidos apolares.
Fibrosas: têm arranjo mais filamentoso e são responsáveis pela sustentação. 
Classificação dasproteínas quanto à composição: 
Simples: contém apenas aminoácidos.
Conjugadas: contém aminoácidos juntamente a um grupo prostático.
Desnaturação de proteínas:
A desnaturação ocorre quando a proteína perde sua estrutura secundária e/ou terciária, ou seja, o arranjo tridimensional da cadeia polipeptídica é rompido, fazendo com que, quase sempre, perca sua atividade biológica característica, estrutura, aumento da digestibilidade e diminuição da solubilidade. Não há quebra da seqüência de aminoácidos, pois as ligações fortes ou peptídicas não foram rompidas. No corpo humano dificilmente é reversível. Tal fato pode ser promovido pelos seguintes agentes:
1- Calor: nesse caso os dobramentos sofrem alterações e a mudança em um pedaço da proteína, leva a mudança em toda sua conformação.
2- pH: podem alterar a carga, levando ao rompimento das ligações de hidrogênio e consequentemente à mudança estrutural da proteína.
3- Agentes desnaturantes (etanol / ureia / sulfato de amônio / hidrocloreto de guanidina): agem no núcleo das proteínas globulares, desestabilizando a parte hidrofóbica.
Solubilização por salificação: a adição de pequenas quantidades de sais neutros a uma solução de proteínas aumenta a sua solubilidade por aumentar a tendência à ionização dos radicais dissociáveis dos aminoácidos.
Por outro lado, a adição de quantidades maiores de tais sais pode reduzir drasticamente a solubilidade de tais proteínas, ocasionando sua precipitação (precipitação por salificação). Retira-se água de hidratação das moléculas protéicas. 
O ponto isoelétrico influencia na solubilidade da proteína e esse é influenciado pelo pH.
Renaturação é o restabelecimento de todas as propriedades originais das proteínas. Este processo envolve duas etapas: uma mais lenta, pois envolve o encontro casual das fitas complementares de DNA, formando um curto segmento de dupla hélice; e outra mais rápida, envolvendo a formação das pontes de hidrogênio entre as bases complementares, reconstruindo a conformação tridimensional.
A protease é uma enzima capaz de quebrar (hidrolisar) ligações peptídicas ente os aminoácidos das proteínas. O processo é denominado clivagem proteolítica, um mecanismo comum de ativação ou inativação de enzimas envolvidas principalmente na digestão e na coagulação sanguínea. Como uma molécula de água é utilizada no processo, as proteases são classificadas como hidrolases.
Modificações pós-traducionais que as proteínas podem sofrer:
1. Enovelamento: 
· Logo após a tradução, a proteína é apenas uma longa cadeia de aminoácidos incapaz de exercer sua função biológica. Para se tornar ativa ela precisa assumir a devida conformação, adquirir uma estrutura tridimensional específica, a chamada forma nativa. 
· Este processo é a passagem de uma cadeia amorfa para uma proteína ativa.
2. Glicosilação:
· Adição de oligossacarídeos a cadeia protéica em posições definidas;
· Processo é especifico ocorrendo em apenas algumas proteínas e somente no RE e Golgi (portanto proteínas citoplasmáticas não estão a princípio sujeitas a este tipo de modificação);
· Ligação de carboidratos pode ter diversos propósitos: Reconhecimento celular, adesão, entre outros. 
3. Fosforilação:
· É a adição de um grupo fosfato (PO4) a um aminoácido de uma cadeia protéica pelas fosfatases.
· De um modo geral, a fosforilação é a mais importante e bem estudada modificação pós-traducional. Exerce papel crucial em inúmeros processos celulares; muitos receptores e enzimas são “ligados” ou “desligados” pela fosforilação e desfosforilação. O controle da atividade enzimática pela fosforilação é responsável por diversas vias de transdução de sinal, pelo controle do ciclo celular e muitos outros eventos celulares cruciais.
· À primeira vista pode parecer que a simples adição de um grupo fosfato não deveria ser tão importante. No entanto, o grupo fosfato é fortemente negativo, então sua adição induz forças na cadeia proteica que podem levar a uma radical alteração em sua conformação. Desse modo, uma proteína pode expor os aminoácidos antes escondidos em seu centro e mudar muito suas características. Por exemplo, uma proteína apolar e hidrofóbica pode se tornar polar e hidrofílica.
Ex.: Um estudo feito pela Universidade da Carolina do Norte e publicado na revista científica “Structure” em setembro de 2016 sobre esclerose lateral amiotrófica (ELA) mostrou evidências de que a estabilização de proteínas, nos casos em que há uma mutação em um gene SOD1 que causa ELA, que ocorre em torno de 2% dos pacientes, pode ser um dos caminhos para reverter o processo ou até mesmo preveni-lo nesses pacientes.
A partir de uma mutação encontrada, os pesquisadores foram capazes de supor que há um processo natural nas células que seria capaz de estabilizar a proteína SOD1 e, portanto, evitar que a doença se desenvolvesse
Esse processo celular, conhecido por fosforilação, é capaz de mudar a conformação da proteína, evitando que se formem os trímeros responsáveis pela degeneração do sistema nervoso, ou seja, a proteína que tem uma forma errada acaba se juntando com outras proteínas e esse agrupamento seria responsável pelo dano causado na doença. 
4. Formação de pontes dissulfeto:
· Altera a estrutura tridimensional da proteína.
· Pontes dissulfeto são ligações fortes covalentes entre dois grupos sulfidril (-SH), quase sempre da cadeia lateral de cisteína.
· Importante para a formação da estrutura terciária de proteínas e, consequentemente, para a função destas.
· Em células eucarióticas, as pontes dissulfeto são formadas no lúmen do RER (retículo endoplasmático rugoso), porque esse ambiente, ao contrário do citosol, é um meio oxidativo. Sendo assim, pontes dissulfeto são desfeitas no citosol, e, portanto, apenas proteínas lisossomais, secretórias e do glicocálice as possuem.
5. Sulfatação:
· Ocorre em resíduos de tirosina de proteínas como o fibrinogênio e proteínas que serão secretadas (por exemplo a gastrina).
· O grupo sulfato uma vez adicionado não será mais removido, sendo assim, ele é não usado para a regulação proteica como a fosforilação, só é adicionado quando necessário para a função biológica daquela proteína.
6. Metilação:
· É a substituição de um hidrogênio (H) por um grupo metil (CH3).
· Em sistemas biológicos essa reação é catalisada por enzimas e está envolvida na modificação de metais pesados, na regulação da expressão gênica e no metabolismo de RNA.
· Em proteínas a metilação ocorre em resíduos de arginina ou lisina. A metilação proteica é hoje mais bem conhecida em histonas, as proteínas responsáveis pelo enovelamento das fitas de DNA. 
Modificações co-traducionais:
Ocorrem na cisterna do retículo endoplasmático e geralmente se expressam pela adição de um açúcar durante a tradução.
Hemoproteínas:
As hemoproteínas são proteínas conjugadas cuja porção não protéica é um heme. Através de hidrólise liberam outros componentes além dos aminoácidos. Constituída por uma parte orgânica protoporfirina IX, que é ligada ao ferro.
É responsável pela cor vermelha da hemoglobina e da mioglobina e auxilia na fixação do oxigênio.
Grupo heme é uma complexa estrutura orgânica em anel, a protoporfirina IX, ligada a um átomo de ferro. Muito encontrado em proteínas transportadoras de oxigênio, assim como em citocromos (reações de oxirredução, transportadores de e-). O oxigênio ao se ligar ao grupo heme altera a cor sanguínea devido à alteração das propriedades eletrônicas do ferro. Presente na hemoglobina, mioglobina e muitas outras proteínas. 
A síntese de hemoproteínas se dá principalmente no fígado. 
Um indivíduo adulto apresenta de 3-4g de ferro nas formas de hemoglobina (80%), mioglobina (3-5%), outras hemoproteínas (1%), ferritina e hemosiderina (15%). 
Hemoproteínas auxiliam na fisiologia da oxigenação tecidual, transporte ativo em membranas, desintoxicação, entre outros.
Hemoglobina e Mioglobina:
Primeiras proteínas cuja estrutura tridimensional foi determinada. Nenhuma das cadeias laterais de proteínas é eficaz no transporte reversível de oxigênio, esse papel é desempenhado pormetais de transição (ferro e cobre). O ferro livre favorece a transformação do oxigênio em espécies altamente reativas. Dessa forma o ferro se encontra incorporado ao grupo prostético heme (associado de modo permanente e contribui para a função da proteína) ligado a uma proteína.
A mioglobina tem um único sítio de ligação para o oxigênio. Encontrada basicamente no tecido muscular. Armazena oxigênio para os momentos de aumento de demanda energética. Constituída por uma única cadeia de 153 resíduos de aminoácidos e uma única molécula heme. Pertencem a uma família de proteínas denominada globinas.
A hemoglobina transporta o oxigênio sanguíneo através dos eritrócitos (bicôncavos, discoidais, se originam de células tronco precursoras denominadas hemicitoblastos. Ausência de organelas intracelulares). Quatro grupos prostéticos heme associados a cadeias polipeptídicas. Dois tipos de globinas (duas cadeias alfa, 141 resíduos AA, duas cadeias beta, 146 resíduos AA). 
ESTADO R: alta afinidade O2. 
ESTADO T: baixa afinidade O2. 
Hemoglobina transporta, além do oxigênio, H+ e CO2 (excretados pelos pulmões e rins). CO2 (g) é hidratado formando bicarbonato (HCO2-(AQ)), sendo essa reação catalisada pela Anidrase Carbônica. A ligação da hemoglobina com o oxigênio é alostérica (a ligação de um ligante – moduladores - a um sítio influencia as propriedades de ligação de outro sítio da mesma proteína) e cooperativa (T-R mudança de conformação– curva de ligação com o formato sigmóide).
Comprometimento da biodisponibilidade:
Anemia falciforme: substituição de um único aminoácido (GLU por VAL) na posição 6 das cadeias beta da hemoglobina.
Aspectos nutricionais de aminoácidos e precursores da disponibilidade de íons ferro heme: O ferro denominado heme está ligado ao centro do anel protoporfirina, formando a estrutura "heme" das hemoproteínas (hemoglobina, mioglobina, citocromos, peroxidases e oxidases citocrômicas). É encontrado nas carnes em geral, incluindo aves e pescados, na proporção de aproximadamente 40% do ferro presente nesses alimentos. Uma vez que o complexo ferro-porfirina é absorvido intacto pelas células da mucosa intestinal, a absorção do ferro heme é pouco influenciada pela composição da dieta, sendo determinada, fundamentalmente, pelo status de ferro do organismo. Assim, estima-se que as taxas de absorção do ferro heme variam entre 15% (no caso de reservas máximas de ferro) e 35% (quando os estoques estão depletados).
· Hemoglobina: transporte de oxigênio no sangue.
· Mioglobina: armazenamento de oxigênio no músculo. 
· Citocromo C: participação na cadeia de transporte de elétrons.
· CitocromoP450: oxidam uma variedade de xenobióticos (estranhos à vida), em particular os compostos lipofílicos. 
· Catalase: degradação de peróxido de hidrogênio.
· Triptofanopirrilase: oxidação do triptofano.
Formação do grupo heme:
Succinil-CoA + glicina
Catalisada pela aminolevulinato sintetase (ALA sintetase)
Ocorre na mitocôndria
Aminocetoadipato
Descarboxilado a aminolevulinato
Aminolevulinato no citosol sofre reação catalisada pela enzima porfibilinogênio sintetase e se transforma em porfobilinogênio.
Porfobilinogênio tem quatro moléculas aglomeradas produzindo o preuroporfirinogênio, condensação feita pela enzima uroporfirinogênio I sintetase.
Isômero III do uroporfirinogênio se forma pela ação conjunta da uroporfirinogênio sintetase e da 3 uroporfirinogênio III cosintase.
Uroporfirinogênio é descarboxilado pela enzima uroporfirinogênio descarboxilase e no produto resultante há substituição de grupos acetil por grupos metil, passando a ser chamado de coproporfirinogênio III.
O coproporfirinogênio III é transportado pra mitocôndria, onde dois grupos propiônicos são descarboxilados passando a grupos vinil por ação da coproporfirinogênio oxidase.
É formado protoporfirinogênio IX, um composto incolor, que é convertido em protoporfirina IX pela protoporfirinogênio IX oxidase.
A etapa final da síntese do heme envolve a inserção de um átomo de ferro no anel tetrapirrólico catalisada pela enzima ferroquelatase.
A síntese do grupo heme ocorre nas mitocôndrias ao mesmo tempo em que as globinas alfa, beta, gama e delta são produzidas. As porfirinas são compostos tetrapirrólicos cíclicos que atuam como intermediários na biossíntese do grupo heme. As mais importantes na natureza são uroporfirina, coproporfirina e protoporfirina, esta última forma o grupo heme. As porfirinas formam compostos metabólicos importantes para o organismo, sendo a maioria delas, associadas a íons metálicos, chamadas metaloporfirinas.
O grupo heme é produzido em todos os tecidos animais, principalmente na medula óssea e fígado. Existem alterações genéticas na biossíntese do heme que podem levar ao acúmulo de intermediários da via, causando doenças conhecidas como porfirias. Esses 4 defeitos genéticos causam, por exemplo, aumento na atividade da ALA sintetase ou uma diminuição na atividade da uroporfirinogênio I sintetase, originando a porfiria aguda intermitente (mais comum), que é diagnosticada pelo aumento da excreção do porfobilinogênio na urina.
Degradação de proteínas: 
Existem duas vias para a degradação das proteínas: via proteolítica da ubiquitina (dependente de ATP) e via lisossomal (independente de ATP). Ambas resultam na quebra das ligações peptídicas entre os aminoácidos numa proteína pelas proteases. Os chaperones endereçam as proteínas para o processo de degradação caso elas tenham sido dobradas erroneamente. 
1- Via lisossomal de degradação de proteínas:
Lisossomas são vesículas repletas de enzimas hidrolíticas em estado inativo como as catepsinas B, C, D, H, L, às quais se atribui a degradação de proteínas associadas à membrana celular e de diversas outras proteínas em condições de privação nutricional (em tecidos como o fígado, o rim e o músculo cardíaco). 
Existem dois caminhos alternativos dos quais derivam os materiais a serem digeridos pelos lisossomas: autofagia e endocitose. A autofagia é a digestão gradual dos componentes da própria célula.
1º Envolve-se a proteína a ser digerida por uma 
membrana do retículo endoplasmático, ou membrana plasmática formando então uma vesícula designada por autofagossomo. 
2º O autofagossomo funde-se com os lisossomas ocorrendo digestão do seu conteúdo. 
A endocitose está envolvida no processo de degradação de materiais estranhos vindos do extracelular (por meio da endocitose), de proteínas de membrana e componentes celulares envelhecidos. Esta proteólise é estimulada pelo jejum no fígado. A proteólise ocorre através de processos seletivos e não seletivos. Entre os não seletivos estão a macroautofagia (fusão de lisossomas com vacúolos originários do complexo de Golgi e retículo endoplasmático liso) e a microautofagia (invaginação da superfície lisossomal que leva à produção de vesículas cujo conteúdo protéico sofre degradação no interior do lisossoma). 
Ao processo contínuo de síntese e degradação das proteínas dá-se o nome de reciclagem ou renovação proteica. Em geral um adulto degrada 1 -2% das suas proteínas por dia. Cerca de 75-80% dos aminoácidos libertados são usados para nova síntese proteica e os restantes 20-25% são degradados (e não armazenados). 
A renovação proteica permite a síntese de proteínas adequadas assim como a degradação 
de proteínas desnecessárias. Além disso, protege as células de acumulação de proteínas anormais (como por exemplo, erros na síntese proteica ou desnaturação espontânea). 
2- Via das ubiquitinas
A ubiquitina é adicionada em resíduos de lisina. Em geral, na via da ubiquitina, as proteínas são degradadas por um complexo de protease 26S (também designado por proteassoma) que reconhece as proteínas a ser degradas pela presença de ubiquitina nestas. Tal fenômeno ocorre no citosol. A ubiquitina é uma proteína, presente em todas as células eucarióticas, que possui um importante papel na marcação de proteínas para a sua degradação. 
Três enzimas (E1, E2 e E3) participam na conjugação de ubiquitina às proteínas. Inicialmente, a enzima E1 liga-seà ubiquitina tornando-a ativa. A ubiquitina ativada é então ligada à enzima E2 e posteriormente à enzima E3 que catalisa a transferência da ubiquitina para a proteína alvo. Esta proteína ubiquitinada é depois digerida por um complexo de protease 26S. Esta protease energizada por ATP poupa a ubiquitina, que é reciclada, desdobra a proteína e digere-a. o ácido clorídrico torna o ambiente propício para a lise de proteínas, já que as desidrata. 
Tipos de ligações não covalentes:
1- Ligações iônicas 
Formam-se quando há uma transferência completa de elétrons de um átomo para outro, formando-se dois íons, um com carga positiva e o outro com carga negativa. Ocorre atração eletrostática entre os íons
2- Ligações de hidrogênio
Atração eletrostática entre um átomo eletronegativo (O ou N) e um átomo de hidrogênio que está ligado covalentemente a outro átomo eletronegativo.
3- Forças de Van Der Waals
Atração eletrostática entre átomos ou moléculas neutras. Surgem por flutuações na distribuição de cargas. Um lado tem carga mais negativa e o outro lado mais positivo.
4- Atrações hidrofóbicas 
Associação entre grupos apolares. Surgem quando dois grupos não polares se aproximam, reduzindo a superfície exposta à água.
Histidina
A histidina é o único aminoácido que tem um grupo R ionizável com pKa próximo ao pH neutro, assim a histidina pode se encontrar positivamente ionizada ou sem carga no pH 7,0, sendo compatível com reações químicas e manutenção do pH celular necessário, ideal para o tamponamento fisiológico. É importante na ligação do centro ativo de proteínas com os seus substratos, podendo ser encontrada na maioria dos sítios ativos de enzimas. Assim, os resíduos de histidina facilitam muitas reações catalisadas por enzimas por servirem como doadores/aceptores de prótons. É encontrada na hemoglobina, precursor da histamina e tem grupo funcional imidazol. 
Glutationa
Um tripeptídeo linear e hidrossolúvel constituído por 3  aminoácidos: cisteína, glicina e  ácido glutâmico, É sintetizado no fígado em dois passos. Tem função na metabolização da água oxigenada (H2O2), e de outros peróxidos de hidrogénio como cofactor da glutationa-peroxidase, além de atuar na metabolização de xenobióticos como cofator da glutationa-S-transferase e na desativação de radicais.A glutationa está também envolvida no metabolismo do ácido ascórbico, na manutenção da comunicação entre as células, na prevenção da oxidação dos grupos tiol presentes nas proteínas e no transporte do cobre intracelular.
Angiotensina II
Angiotensina II é um peptídeo que faz parte do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA). É formado a partir da ação da enzima conversora da angiotensina sobre a angiotensina I. Tem numerosas funções conhecidas na fisiologia humana, em especial no controle da pressão arterial. Exerce suas funções celulares interagindo com receptores na membrana celular das células alvo, os chamados receptores AT1 e AT2.
As células justa glomerulares (dos rins), quando o organismo está sob condições de hipotensão (devido a uma hipovolemia), passam a liberar uma enzima denominada Renina na corrente sanguínea. No sangue, a renina quebra o angiotensinogênio (forma inativa da angiotensina), transformando-o em Angiotensina I, que migra pela circulação. Ao passar pelos vasos pulmonares, a angiotensina I interage com uma ectoenzima presente nas células endoteliais, principalmente dos pulmões, chamada ECA, transformando-se em angiotensina II. A angiotensina II vai para os rins via corrente sanguínea, onde, nos capilares dos túbulos dos néfrons, estimulará a constrição da arteríola eferente, aumentando assim a TFG, e, consequentemente a pressão. Simultaneamente, a angiotensina II também se dirige ao córtex das glândulas suprarrenais (ou adrenais), estimulando a liberação do hormônio aldosterona, que se dirige aos rins, no túbulo contornado distal dos néfrons e estimula mais ainda a absorção de sódio e água, aumentando ainda mais a volemia e a pressão. Após realizar sua função, a angiotensina II é convertida em angiotensina III (inativa), e essa sofre ação de angiotensinases, sendo degradada em vários aminoácidos que serão reaproveitados pelo nosso organismo.
Cisteína 
A cisteína possui um grupo tiol na sua cadeia lateral e é principalmente encontrado em proteínas e no tripeptido glutationa. Quando exposto ao ar, e sob determinadas condições fisiológicas (incluindo no interior de proteínas), a cisteína oxida-se formando cistina, composta por duas cisteínas unidas por uma ligação dissulfureto.Algumas proteínas com atividade biológica fortemente dependente de cisteínas incluem as ubiquitina ligases, que transferem ubiquitina para proteínas, e caspases, que participam na proteólise em apoptose celular. Outras proteínas que dependem de cisteínas no seu centro catalítico são a inteína e a ribonucleótido redutase. As cisteínas têm um papel fundamental na manutenção da estrutura terciária de proteínas. Ao formarem ligações dissulfureto entre os seus grupos tiol, aumentam a estabilidade molecular e a resistência à proteólise.
É usada em investigação laboratorial, como suplemento alimentar,produtos farmacêuticos e de cuidado pessoal, na produção de aromas. 
GABA
O ácido gama-aminobutírico (GABA) é um aminoácido que ocorre no SNC em altas concentrações, e que desempenha uma função importante na bioquímica neuronal cerebral e nos fenômenos de regulação pós-sináptica e da neurotransmissão autonômica. Tem função de ativar os fenômenos enzimáticos (transaminação, descarboxilação) do ciclo de Krebs. É sintetizado a partir do glutamato utilizando a enzima L-ácido glutâmico descarboxilase e a Vitamnina B6 como cofator. Este processo converte o principal neurotransmissor excitatório (glutamato) num dos principais inibitório (GABA).
O GABA é o principal neurotransmissor inibidor no sistema nervoso central dos mamíferos. Ele desempenha um papel importante na regulação da excitabilidade neuronal ao longo de todo o sistema nervoso. 
Glicina
A glicina é um dos aminoácidos codificados pelo código genético, sendo, portanto um dos componentes das proteínas dos seres vivos. É codificado pelos códons GGU, GGC, GGA e GGG.
Devido à sua simplicidade estrutural, este aminoácido tende a ser conservado evolucionariamente em proteínas como o citocromo c, a mioglobina e a hemoglobina. A glicina é o único aminoácido que não apresenta atividade óptica. A maioria das proteínas possui pequenas quantidades de glicina; o colágeno é uma exceção, já que 1/3 da sua estrutura primária é composta por glicina. A presença de glicina inibe a formação de alfa-hélices, mas facilita a formação de folhas-beta na estrutura secundária de proteínas, por ser um aminoácido que apresenta um alto grau de flexibilidade quando integrado numa cadeia polipeptídica.
Apesar de ser um aminoácido apolar, a sua cadeia lateral (um átomo de hidrogênio) é demasiado curta para participar em interações hidrofóbicas. No entanto, a glicina pode, em determinadas enzimas  ser convertida a radical glicilo através da retirada desse átomo de hidrogênio, sendo este radical importante para a catálise enzimática, embora instável e destruído na presença de O2.
Caspases
Caspases são um grupo de proteases, enzimas com um resíduo de cisteína capazes de clivar outras proteínas depois de um resíduo de ácido aspártico, uma especificidade incomum entre proteases. São essenciais na apoptose celular, e algumas também são necessárias no sistema imune, para a maturação das citocinas.