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Tutoria 6 1- Problema: Ao concluir o curso de medicina, você se depara com o caso do Sr. Ateros, 65 anos, na UBS em que trabalha. Ele é seu paciente há um ano e neste período vocês já fizeram diversas tentativas para melhorar o perfil lipídico, mas nada deu certo. Ele segue rigorosamente a dieta com baixo teor de gordura trans, gordura saturada e colesterol e ingere frutas, verduras e legumes. Ao seguir a recomendação pela prática de atividade física, por ocasião de sobrepeso, ele relatou que sente dores nas articulações, principalmente nos quadris e joelho. As dosagens de colesterol LDL em geral estão por volta de 190 mg/dL, do colesterol HDL por volta de 45mg/dL, o colesterol total em média se mantém por volta de 270mg/dL e baixos níveis de vitamina D. Para compreender melhor as repercussões fisiometabólicas do perfil lipêmico do paciente, bem como do tratamento a ser adotado, você recorre aos estudos, iniciando por aspectos importantes sobre a composição do tecido cartilaginoso, bom como a estrutura e função dos lipídios , incluindo a composição e destinos de lipoproteínas e ainda como a reposição de vitamina D pode ajudar o quadro do paciente. 2- Termos desconhecidos: LDL: low density lipoprotein. HDL: high density lipoprotein. 3- Palavras chaves: ❖ Lipídios ❖ Colesterol (LDL e HDL) ❖ Vitamina D ❖ Tecido cartilaginoso ❖ Lipoproteínas ❖ Articulações 4- Objetivos: ✓ Conhecer a composição do tecido cartilaginoso; ✓ Entender a estrutura e a função dos lipídios; ✓ Compreender a composição, origem, destino e tipos de lipoproteínas; ✓ Estudar reposição e importância das vitaminas lipossolúveis em especial a vitamina D; Lipídios 1- Características: ❖ Alta solubilidade em solutos orgânicos; ❖ Praticamente insolúveis em água; ❖ Maioria é anfifílico, com uma parte da molécula hidrofóbica (apolar) e outra hidrofílica (polar); 2- Funções: ❖ Mensageiros químicos: os lipídios são moléculas pequenas e insolúveis em água, eles são excelentes candidatos para sinalização. Os lipídios de sinalização, na sua forma esterificada podem infiltrar as membranas e são transportados para transportar sinais a outras células. Estes podem ligar a certas proteínas bem e são inativos até chegar ao local de ação e encontrar o receptor apropriado. ❖ Armazenamento e fornecimento de energia: lipídeos de armazenamento são triglicérides, são inertes e feitos dos três ácidos gordos e um glicerol. Ácidos graxos não esterificados forma, ou seja, como os ácidos graxos são liberados de triglicérides durante o jejum para fornecer uma fonte de energia e para formar os componentes estruturais para as células. Dietéticos ácidos graxos do tamanho de cadeia curta e média não são esterificados, mas são rapidamente oxidados em tecidos como fonte de "combustível”. Ácidos graxos de cadeia mais longos são esterificados primeiro triglicérides ou lipídios estruturais. ❖ Manutenção de temperatura: a camada de gordura subcutânea ajuda no isolamento e proteção do frio. ❖ Formação de camada e lipídios da membrana: lipídios de membrana são constituídos de ácidos graxos poliinsaturados. Ácidos graxos poliinsaturados são importantes como constituintes dos fosfolipídios, onde aparecem para conferir várias propriedades importantes para as membranas. Uma das propriedades mais importantes são a fluidez e a flexibilidade da membrana. ❖ Formação de colesterol: as lipoproteínas são complexos agregados de lipídios e proteínas que fazem viagem de lipídeos em solução aquosa ou aquosa possível e permitem o seu transporte por todo o corpo. Os principais grupos são classificados como quilomicrons (CM), lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e lipoproteínas de alta densidade (HDL), baseiam-se as densidades relativas. ❖ Formação de prostaglandina e papel na inflamação: os ácidos graxos essenciais, ácido linoléico e linolênico são precursores de muitos tipos diferentes de eicosanóides que desempenham um papel importante na dor, febre, inflamação e coagulação do sangue. ❖ Vitaminas lipossolúveis: as "lipossolúveis" vitaminas (A, D, E e K) são nutrientes essenciais, com inúmeras funções. ❖ Precursores de hormônios e de sais biliares: os lipídios estão relacionados com a produção de hormônios esteroides, tais como a testosterona, progesterona e estradiol. Também se relacionam com a produção de sais biliares, compostos que agem como detergente, ajudando no processo de absorção de lipídios. ❖ Pigmentos que absorvem radiações luminosas: lipídios com um sistema de duplas ligações conjugadas absorvem luz visível. 3- Estrutura: A. Lipídios simples: ésteres de ácidos graxos com vários alcoóis. A.1- Gordura: ácido graxo com glicerol. Se em estado líquido é denominada como óleo. A.2- Ceras: ésteres de ácidos graxos com alcoóis monômeros de maior peso molecular. B. Lipídios complexos: ésteres de ácido graxo que contêm outros grupos químicos além do ácido graxo e de um álcool. Ácidos graxos são ácidos carboxílicos com uma longa cadeia carbônica e geralmente com números pares de carbono (entre 14 e 24), sem ramificações, podendo ser saturada ou insaturada. Estão mais ligados a um álcool, podendo ser ele um glicerol (forma os lipídios triacilglicerol e glicerofosfolipídios) ou uma esfingosina (forma esfingolipídios. O grupo carboxila consiste na parte polar e a cadeia carbônica a região apolar da molécula. Os nomes dos ácidos graxos se dão com base no local que são encontrados com predominância. São transportados na corrente sanguínea quando acopladis à albumina, uma proteína solúvel. Os ácidos graxos mais comuns são os de 16 a 18 átomos de carbonos. Os átomos de carbonos podem ser indicados por números ou letras. A numeração inicia-se no grupo carboxila (carbono 1 ou C1)e aumenta em direção à extremidade oposta, formada pelo grupo metila. No sistema de denominação por letras, o carbono 2 é o carbono α , o carbono 3 é o carbono β e assim por diante, e o carbono do terminal CH3 é o carbono ω (ômega, a última letra do alfabeto grego), também denominado carbono n. Para a identificação da posição das duplas ligações na cadeia carbônica, empregam-se diferentes sistemas de representação. No sistema ω, a contagem dos átomos de carbono inicia-se no grupo CH3, cujo carbono (carbono ω) passa a ser o de número 1, e a dupla ligação mais próxima da extremidade metila (CH3) recebe um número igual ao número do átomo de carbono mais próximo do carbono ω que forma a dupla ligação. Assim, os ácido graxos do tipo ω-3 têm uma dupla ligação entre os carbonos 3 e 4, e aqueles do tipo ω-6 têm uma dupla ligação entre os carbonos 6 e 7, numerando-se os carbonos sempre a partir do carbono ω. Membranas fosfolipídicas podem formar: 1- Micelas: são vesículas de fosfolipídios com interior hidrofóbico. 2- Lipossomos: são vesículas que possuem um centro aquoso. 3- Bicamada: formam uma lâmina. Ácidos graxos saturados Não possuem duplas ligações. São geralmente sólidos à temperatura ambiente Gorduras de origem animal são geralmente ricas em ácidos graxos saturados Exemplos: Ácido Palmítico - CH3(CH2)14COOH Ácido Esteárico - CH3(CH2)16COOH Ácido Araquídico - CH3(CH2)18COOH Ácidos graxos insaturados Possuem uma ou mais duplas ligações sendo mono ou poliinsaturados. São geralmente líquidos à temperatura ambiente. A dupla ligação, quando ocorre em um ácido graxo natural, é sempre do tipo "cis". Os óleos de origem vegetal são ricos em ácidos graxos insaturados. Quando existem mais de uma dupla ligação, estas são sempre separadas por pelo menos 3 carbonos. As duplas ligações nunca são adjacentes e nem conjugadas Exemplos: Ácido Palmitoléico CH3 - (CH2)5 - HC = CH - (CH2)7 - COOH Ácido Oléico CH3 - (CH2)7 - HC = CH - (CH2)7 - COOH Ácido Linoléico - CH3 - (CH2)3 - (CH2 - HC = CH)2 - (CH2)7 - COOH Ácido Linolênico - CH3 - (CH2 - HC = CH)3 - (CH2)7 - COOH Ácido Araquidônico - CH3 - (CH2)3 - (CH2 - HC = CH)4 - (CH2)3 - COOH Propriedades dos ácidos graxos O ponto de fusão dos ácidos graxos aumenta com o aumento da cadeia, mas diminui como aumento do número de insaturações. Isso ocorre porque a configuração "cis" das duplas ligações provoca uma dobra de 30o na cadeia, o que dificulta a agregação das moléculas. Os ácidos graxos podem sofrer reações de hidrogenação, halogenação, saponificação esterificação e oxidação. ❖ Hidrogenação: é a reação do ácido graxo insaturado com o hidrogênio, formando ácido graxo saturado. ❖ Halogenação: é a reação do ácido graxo insaturado com um halogênio, formando ácido graxo saturado halogenado. ❖ Saponificação: é a reação de um ácido graxo com uma base, formando sal (sabão). Triacilgliceróis São lipídios formados pela ligação de 3 moléculas de ácidos graxos com o glicerol, um triálcool de 3 carbonos, através de ligações do tipo éster. São absolutamente hidrofóbicos, sendo também chamados de "gorduras neutras", ou triglicerídeos. São compostos essencialmente apolares, pois a região polar de seus precursores desaparecem nas ligações éster. Os ácidos graxos que participam da estrutura de um triacilglicerol são geralmente diferentes entre si. Podem ser hidrolisados, formando ácidos graxos e glicerol A principal função dos triacilgliceróis é a de reserva de energia, e são armazenados nas células do tecido adiposo, principalmente. São armazenados em uma forma desidratada quase pura, e fornecem por grama aproximadamente o dobro da energia fornecida por carboidratos. As gorduras animais e os óleos vegetais são misturas de triacilgliceróis. Glicerofosfolipídios São lipídios que por hidrólise liberam 1 mol de glicerol, 2 mols de ácidos graxos e 1 mol de ácido fosfórico. O glicerol geralmente está ligado a uma base nitrogenada (grupamento X), através de ponte fosfodiéster, o que faz desses compostos moléculas anfipáticas de caudas apolares (por conter ácidos graxos) e cabeças polares (fofatidil-X). Os glicerofosfolipídios mais comuns originam-se da esterificação, ao ácido fosfórico do fosfatidato, de moléculas polares variáveis. Os fosfoglicerídeos são o principal componente lipídico das membranas biológicas. O grupamento X pode ser: ❖ Hidrogênio: forma o fosfoglicerídeo mais simples denominado ácido fosfatídico; ❖ Colina: forma a fosfatidilcolina ou Lecitina; ❖ Serina: forma a Fosfatidilserina; ❖ Etanolamina: forma a Fosfatidiletanolamina; ❖ Inositol: forma o fosfatidilinositol, esse que age como sinalizador intracelular, transdução de sinais, no trânsito de substâncias através da membrana. É a fonte principal de ácido araquidónico necesario para sintetizar eicosanoides como as prostaglandinas. Plasmalogênios: ao invés de ÉSTER, são lipídios ÉTER. Possuem cadeia insaturada no C1. Ex.: fator ativador de plaquetas. O fosfolipídio "dipalmitoil-lecitina", sintetizado pelo pneumócito II a partir de ácidos graxos de rápido "turnover" (meia vida de 12 horas), exerce o papel de “substância tensioativa" que corresponde a aproximadamente 80% do surfactante, esse que aumenta a complacência pulmonar, ao diminuir a tensão superficial, e estabiliza o pulmão, por variar a tensão à medida em que o raio alveolar se modifica. A degradação dos glicerofosfolipídios ocorre por enzimas lisossomais que hidrolisam a molécula. Esfingolipídios São formados por uma molécula de um aminoálcool de cadeia longa, a esfingosina cujas ligações duplas possuem configuração "trans". Este aminoálcool é ligado aos ácidos graxos através de uma ligação amida. Possuem um grupo polar e uma longa cadeia não polar, não possuindo glicerol. São lipídios também importantes na estrutura das membranas biológicas devido ao seu caráter claramente anfipático. Em seres humanos, foram já identificados 60 tipos diferentes de esfingolipídeos em membranas celulares, os quais são especialmente proeminentes em membranas de neurônios (bainha de mielina). Os derivados de ácidos graxos da esfingosina são conhecidos com ceramidas, as quais são precursoras dos lipídios mais abundantes: ❖ Esfingomielinas: são ceramidas cujo grupo polar pode ser tanto uma fosfocolina como uma fosfoetanolamina. ❖ Cerebrosídeos: são ceramidas cujas cabeças polares consistem de um único resíduo de açúcar. Eles não possuem grupo fosfato e são, portanto, não iônicos ❖ Gangliosídeos: são ceramidas ligadas a oligossacarídeos que incluem pelo menos um resíduo de ácido siálico. ❖ Globosídeos: sistema ABO São degradados por enzimas lisossomais, que removem as unidades de açúcar produzindo uma ceramida e carboidrato livre. https://gl.wikipedia.org/wiki/Eicosanoide https://gl.wikipedia.org/wiki/Prostaglandina https://pt.wikipedia.org/wiki/Polaridade_molecular https://pt.wikipedia.org/wiki/Glicerol https://pt.wikipedia.org/wiki/Seres_humanos https://pt.wikipedia.org/wiki/Membrana_celular https://pt.wikipedia.org/wiki/Neur%C3%B4nio https://pt.wikipedia.org/wiki/Bainha_de_mielina Esteroides São lipídios de cadeia complexa, onde o colesterol é substância fundamental na formação dos esteroides. São compostos tetracíclicos (quatro anéis) de alta massa molecular. Aqueles contendo um ou mais grupos ─OH e nenhum grupo C═O são chamados esteróis. O esterol mais comum é o colesterol, o qual é encontrado em gorduras animais, mas não em gorduras vegetais. São sintetizados a partir de unidades de isopreno com cinco carbonos, portanto, são isoprenoides. Propriedades do colesterol ❖ Núcleo planar e rígido; ❖ Seu grupamento -OH confere-lhe um fraco caráter anfifílico; ❖ Seu sistema de anéis fusionados lhe fornece uma rigidez maior do que outros lipídeos de membrana; ❖ Pode aparecer de forma esterificada, formando uma longa cadeia de ácidos graxos chamados estéres de colesteril; ❖ Insolúvel em água e no sangue; ❖ Transportado no plasma sangüíneo, para isso se liga a lipoproteínas; ❖ Encontrado no cérebro e no tecido nervoso, onde forma parte da mielina, a membrana estável que reveste as células nervosas. ❖ Doença cardíaca e hipertensão arterial podem resultar de depósitos de colesterol no interior das paredes das artérias. ❖ O colesterol está também presente nos cálculos biliares, depósitos anormais oriundos da bile na vesícula. ❖ A vitamina D (calciferol) é produzido na pele a partir de um esteróide que é quase idêntico ao colesterol (7-deidrocolesterol) através de reações promovidas pela luz solar. Ceras As ceras são lipídeos simples constituídos por uma molécula de álcool ligada a uma ou mais moléculas de ácidos graxos. São substâncias de alto peso molecular, de cadeia carbônica linear, apresentam solubilidade em lipídios e outros solventes orgânicos (benzina, terebentina, éter e clorofórmio, por exemplo), são maleáveis, amolecem a uma temperatura a partir de 35°C e apresentam densidade próxima à da água, são completamente insolúveis em água, atuando, portanto, como isolantes elétricos. Lipídios estruturais da membrana São glicolipídios e fosfolipídios. Lipoproteínas São associações entre proteínas e lipídios encontradas na corrente sanguínea, e que têm como função transportar os lipídios no plasma e regular o seu metabolismo. As lipoproteínas plasmáticas contêm, no seu miolo, lipídeos hidrofóbicos (triacilgliceróis e ésteres de colesterol) e, no exterior, em monocamada, lipídeos anfipáticos (fosfolipídeos e colesterol) associados a proteínas (apolipoproteínas). As apolipoproteínas podem ser integrais (como as de tipo B) ou periféricas (como as de tipo A, C e E). As apolipoproteínas periféricas, ao contrário das integrais, são trocadas entre diferentes lipoproteínas plasmáticas. A apoproteína (polar) liga-se aos lipídios (apolar) para aumentar a solubilidade no plasma e auxiliar no reconhecimento celular pelo tecido alvo. A fração lipídica das lipoproteínas é muito variável, e permite a classificação das mesmas em 5 grupos, de acordo com suas densidades e mobilidade eletroforética: ❖ Quilomicra é a lipoproteína menos densa, transportadora de triacilglicerol (vitaminas lipossolúveis e ésteres de colesterol) exógeno na corrente sanguínea. Sintetizados na mucosa intestinal e tem como destino os tecidos. Composta pelos lipídios da dieta. Destino: apolipoproteína ativa lípase lipoproteicados capilares do tecido adiposo, liberando ácidos graxos livres. ❖ VLDL (Very low Density Lipoprotein): "Lipoproteína de Densidade Muito Baixa", transporta triacilglicerol endógeno e colesterol para outros tecidos. Tem origem hepática. https://pt.wikipedia.org/wiki/Lip%C3%ADdio https://pt.wikipedia.org/wiki/Colesterol http://www.infoescola.com/anatomia-humana/cerebro/ http://www.infoescola.com/doencas/calculo-biliar/ http://www.infoescola.com/bioquimica/vitamina-d/ http://www.infoescola.com/nutricao/lipidios-gorduras/ http://www.infoescola.com/bioquimica/acidos-graxos/ ❖ IDL "Lipoproteína de Densidade Intermediária" é formada na transformação de VLDL em LDL. ❖ LDL (Low Density Lipoprotein): "Lipoproteína de Densidade Baixa", é a principal transportadora de colesterol; seus níveis aumentados no sangue aumentam o risco de infarto agudo do miocárdio. Por ser uma lipoproteína aterogênica, o LDL ganhou a "fama" de mau-colesterol. ❖ HDL (High Density Lipoprotein): "Lipoproteína de Densidade Alta"; atua retirando o colesterol da circulação, fazendo transporte reverso dos tecidos pro fígado. Seus níveis aumentados no sangue estão associados a uma diminuição do risco de infarto agudo do miocárdio. Por essa razão é considerado uma lipoproteína de proteção contra a aterosclerose coronariana, sendo denominado, vulgarmente, como o bom-colesterol. A aterosclerose é uma doença caracterizada pela deposição de colesterol e ésteres de colesterol nos macrófagos do tecido conjuntivo da íntima das artérias. Sabe-se que indivíduos com concentrações elevadas de colesterol ligado às LDL têm maior probabilidade de desenvolver aterosclerose coronária e sofrer enfarto de miocárdio precoce. Um aumento do colesterol ligado às HDL tem, pelo contrário, um efeito protetor. São ainda mal conhecidos os mecanismos metabólicos que possam explicar estas associações epidemiologicamente bem definidas. Poderão ter papel nesta patologia vários fatores como a deficiência de receptores de LDL e o consequente aumento de atividade dos receptores de limpeza, alterações oxidativas nas LDL assim como diminuição da capacidade de remoção do colesterol acumulado nos macrófagos das paredes das artérias. O efeito protetor das HDL poderá, pelo menos parcialmente, resultar do sua participação na remoção do colesterol dos macrófagos. A proteína de transferência de ésteres de colesterol poderá, como referido, participar nesta remoção mas também diminui o colesterol das HDL e aumenta o colesterol das VLDL que são precursoras das LDL. A atividade da proteína de transferência de ésteres de colesterol está anormalmente aumentada em dislipidemias com baixa HDL e alta VLDL e, atualmente, admite-se que a sua inibição possa ter um efeito protetor na aterosclerose. Enzima LCAT: encontrada na superfície do HDL recém formado que participa do transporte do colesterol da corrente sanguínea para o fígado, chamado transporte reverso do colesterol. Essa enzima catalisa a reação entre o colesterol e a fosfatidilcolina, formando ésteres de colesterol. Transporte reverso do colesterol Quem retira o excesso de colesterol dos tecidos extra-hepáticos e leva de volta para o fígado é a HDL, que são produzidas principalmente no fígado (também são produzidas no intestino delgado) como partículas discóides, as HDL nascentes, com uma concentração consideravelmente alta de proteínas, e baixa de colesterol. Depois delas se ligarem aos tecidos extra-hepáticos, e adquirirem o colesterol em excesso desses tecidos, elas se convertem em partículas esféricas, as HDL maduras. E elas têm duas opções: ou são levadas para o fígado, e deixam lá o colesterol que foi armazenado para serem excretados na forma de sais biliares, ou elas passam esse colesterol para outras lipoproteínas (VLDL e LDL). As outras partículas quando com alto valor de colesterol, VLDL e LDL, também são levadas para o fígado para a excreção do colesterol. Lipídios ativos metabolicamente São sinalizadores potentes e cofatores enzimáticos para transferir elétrons ou porções de açúcar nas reações de glicosilação. 1- Fosfatidilinositóis: presentes na face interna do citoplasma. Reservatório de moléculas mensageiras que são liberadas e ativam a resposta celular ao sinal extracelular. 2- Derivados de esfingosina: esfingomielina e ceramida são reguladores das proteínas quinases. 3- Eicosanóides: hormônios parácrinos não transportados pelo sangue. Só atuam em células próximas aos neurotransmissores. Todos derivados do ácido aracdônico e atuam na função reprodutiva, inflamatória, febre, dor, regulação da pressão arterial, secreção de ácidos gástricos e formação de coágulos. 3.1- Prostlagandina: se origina da cadeia do ácido aracdônico. Responsável pela contração do útero na menstruação e no parto, febre, dor e inflamação. Sensibilidade de certos tecidos a hormônios como epinefrina e glucagon. PGE 2: macrófagos, motilidade e peristaltismo. PGF 2α: luteólise, contração uterina (parto, menstruação ou aborto), transporte do sêmen, motilidade das trompas, contração do canal deferente. 3.2- Tromboxanos: produzidos pelas plaquetas e atuam na formação de coágulos. 3.3- Leucotrienos: sinalizadores biológicos. Induzem a contração do músculo liso das vias aéreas até o pulmão. A produção excessiva causa asma. Isoprenoides (sem ácidos graxos) I. Terprenos a. Dolicóis: molécula lipídica para glicosilação das proteínas. b. Ubiquinona/ coenzima Q/ coenzima Q10: são transportadores lipofílicos de elétrons em reações de oxirredução que levam à síntese de ATP na mitocôndria. c. Plastoquinona: encontrada no cloroplasto. II. Esteróis Vitaminas lipossolúveis 1- Vitamina A Os retinóides, uma família de moléculas relacionadas ao retinol (vitamina A), são essenciais para a visão, a reprodução, o crescimento e a manutenção dos tecidos epiteliais. O ácido retinóico, derivado da oxidação do retinol da dieta, medeia a maioria das ações dos retinóides, exceto para a visão, a qual depende do retinal, o derivado aldeídico do retinol. Vitamina A é um termo frequentemente usado como coletivo para várias moléculas relacionadas, biologicamente ativas. O termo retinóides inclui as formas natural e sintética da vitamina A, que podem ou não ter atividade de vitamina A. 1. Retinol: Álcool primário que contém um anel P-ionona com uma cadeia lateral insaturada e é encontrado em tecidos animais como um éster retinil com ácidos graxas de cadeia longa. 2. Retinal: É o derivado aldeído da oxidação do retinol. O retinal e o retinol podem ser facilmente interconvertidos. 3. Ácido retinóico. É o ácido derivado da oxidação do retinal. O ácido retinóico não pode ser reduzido no organismo e, assim, não pode originar retinal ou retinol. 4. Betacaroteno. Os vegetais contêm p-caroteno, o qual pode ser clivado oxidativamente no intestino em duas moléculas de retinal. Em humanos, a conversão é ineficiente e a atividade de vitamina A do p-caroteno é apenas cerca de um sexto daquela do retinol. Absorção e transporte da vitamina A Transporte para o fígado: Os ésteres de retinol presentes na dieta são hidrolisados na mucosa intestinal, liberando retinol e ácidos graxos livres. O retinol derivado dos ésteres e de clivagem e redução de carotenos é novamente esterificado a ácidos graxos na mucosa do intestino e secretado como componente dos quilomicra no sistema linfático. Os ésteres de retinol contidos nos quilomicra são captados pelo fígado e nele armazenados. Liberação a partir do fígado: Quando necessário, o retinol é liberado do fígado e transportado para os tecidos extra-hepáticos pela proteína plasmática ligadora de retinol (PLR). O complexo PLR-retinol liga-se a receptores específicos na superfície das células dos tecidos periféricos, permitindo a entrada do retinol. Muitos tecidos possuem uma proteína celular ligadora de retinol, que transporta o retinol para sítios no núcleo, onde a vitamina atua de maneira análoga aos hormônios esteróides. Mecanismo de ação da vitamina A O ácido retinóico liga-se com alta afinidade a proteínas receptoras específicas,no núcleo de células-alvo, tais como as células epiteliais. O complexo ativado receptor-ácido retinóico interage com a cromatina nuclear, estimulando a síntese de RNA retinóide-específico, resultando na produção de proteínas específicas, as quais medeiam várias funções fisiológicas. Funções da vitamina A 1. Ciclo visual: A vitamina A é um componente dos pigmentos visuais das células cones e dos bastonetes. 2. Crescimento: Os animais privados de vitamina A inicialmente perdem o apetite, possivelmente devido à queratinização das papilas gustativas. O crescimento ósseo é lento e não acompanha o crescimento do sistema nervoso, originando dano ao sistema nervoso central. 3. Reprodução: O retinol e o retinal são essenciais para a reprodução normal, mantendo a espermatogênese nos machos e prevenindo a reabsorção fetal nas fêmeas. O ácido retinóico é inativo promove o crescimento e a diferenciação das células epiteliais; assim, animais que recebem vitamina A somente como ácido retinóico desde o nascimento são cegos e estéreis. 4. Manutenção das células epiteliais: A vitamina A é essencial para a diferenciação normal dos tecidos epiteliais e das secreções de mucosas. Distribuição da vitamina A Fígado, rim, nata, manteiga e clara de ovos são boas fontes de vitamina A pré-formada. Vegetais amarelos e verde-escuros e frutas são boas fontes dietéticas de carotenos, que servem como precursores da vitamina A. A quantidade diária recomendada para adultos é 1.000 equivalentes de retinol (RE) para indivíduos do sexo masculino e 800 RE para indivíduos do sexo feminino. Um RE = 1 mg de retinol, 6 mg de betacaroteno ou 12 mg de outros carotenóides. Indicações clínicas O retinol e seus precursores são utilizados como suplementos dietéticas, enquanto várias formas do ácido retinóico são usadas na dermatologia. 1. Deficiência dietética: a vitamina A, administrada como retinol ou ésteres de retinil, é utilizada para o tratamento de pacientes deficientes nessa vitamina. A cegueira noturna é um dos primeiros sinais de deficiência em vitamina A. O limiar visual aumenta, dificultando a visão em ambientes com pouca luminosidade. A deficiência prolongada leva a uma perda irreversível no número de células visuais. A deficiência grave de vitamina A leva à xeroftalmia, o ressecamento patológico da conjuntiva e da córnea. Se não for tratada, a xeroftalmia resulta em ulceração da córnea e, por fim, em cegueira, devido à formação de tecido de cicatrização opaco. 2. Acne e psoríase: problemas dermatológicos, como acne e psoríase, são tratados efetivamente com ácido retinóico ou seus derivados. 3. Prevenção de doenças crônicas: populações consumindo dietas com alto conteúdo de betacaroteno apresentam diminuição na incidência de doenças cardíacas e de câncer de pulmão e de pele, além de estar também associados com redução no risco de cataratas e de degeneração macular. Toxicidade dos retinóides Ingestão excessiva de vitamina A produz hipervitaminose A. Quantidades que excedam 7,5 mg/dia de retinol devem ser evitadas. Os sinais iniciais de hipervitaminose A crônica refletem-se na pele, que se torna seca e prurítica, no fígado, que apresenta aumento e pode tornar-se cirrótico, e no sistema nervoso, onde um aumento da pressão intracraniana pode mimetizar sintomas de tumor encefálico. Gestantes, especialmente, não devem ingerir quantidades excessivas de vitamina A, em função da potencial possibilidade de malformações congênitas no feto em desenvolvimento. 2- Vitamina D As vitaminas O são um grupo de esteróides que apresentam uma função do tipo hormonal. A molécula ativa, 1,25 diidroxicolecalciferol, liga-se a proteínas receptoras intracelulares. O complexo 1,25-diOH-D3-receptor interage com o DNA no núcleo de células- alvo e estimula seletivamente ou reprime de modo específico a transcrição gênica. A ação mais proeminente do 1,25diOH-D3 é a regulação dos níveis plasmáticos de cálcio e fósforo. Distribuição da vitamina D O ergocalciferol (vitamina D2), encontrado em plantas, e o colecalciferol (vitamina D3), encontrado em tecidos animais, são fontes de atividade de vitamina D pré-formada. O ergocalciferol e o colecalciferol diferem quimicamente apenas pela presença de uma ligação dupla adicional e de um grupo meti la no esteróide vegetal. O 7-desidrocolesterol, um intermediário no metabolismo do colesterol, é convertido em colecalciferol na derme e na epiderme de humanos expostos à luz solar. A vitamina D pré-formada é uma necessidade dietética apenas em indivíduos com exposição limitada à luz solar. Metabolismo da vitamina D Formação do 1 ,25-diOH-D3 . As vitaminas D 2 e D3 não são biologicamente ativas, mas são convertidas in vivo na forma ativa da vitamina D por duas reações seqüenciais de hidroxilação. A primeira hidroxilação ocorre na posição 25 e é catalisada por uma hidroxilase específica, no fígado. O produto da reação, 25-hidroxicolecalciferol (25-0H-D3), é a forma predominante da vitamina D no plasma e principal forma de armazenamento da vitamina. O produto 25-0H-D3 é posteriormente hidroxilado na posição 1 pela 25-hidroxicoleca/cifero/-1-hidroxilase específica, encontrada principalmente no rim, resultando na formação de 1 ,25-diidroxicolecalciferol (1,25-diOH-D3) . Regulação da 25-hidroxicolecalciferol-1-hidroxilase. O 1,25-diOH-D3 é o mais potente metabólito da vitamina D. Sua formação é fortemente regulada pelos níveis plasmáticos de íons fosfato e de cálcio. A atividade 25-hidroxicolecalcifero/-1 -hidroxilase aumenta diretamente em função de baixo fosfato plasmático ou indiretamente por diminuição de íons cálcio, que dispara a liberação do hormônio paratireóideo (PTH). A hipocalcemia causada por deficiência de cálcio na dieta, desse modo, resulta em níveis elevados de 1 ,25-diOH-D3 no plasma. A atividade de 1-hidroxilase é ainda diminuída por excesso de 1,25-diOH-D3, o produto da reação. Funções da vitamina D A função geral do 1,25-diOH-03 é a manutenção de níveis plasmáticos adequados de cálcio. Esse composto realiza essa função por: 1) aumentar a captação de cálcio pelo intestino; 2) minimizar a perda de cálcio pelo rim; e 3) estimular a reabsorção óssea quando necessário. Distribuição e necessidades de vitamina D A vitamina D ocorre naturalmente em peixes gordurosos, fígado e clara de ovo. O leite, a não ser que seja fortificado artificialmente, não é uma boa fonte dessa vitamina. Para adultos, a QDR é de 5 microgramas de colecalciferol, ou 200 unidades internacionais (UI) de vitamina D. Indicações clínicas Raquitismo nutricional. A deficiência de vitamina D causa como resultado líquido, desmineralização dos ossos, resultando em raquitismo em crianças e em osteomalacia em adultos. Raquitismo renal (osteodistrofia renal). Essa doença resulta de insuficiência renal crônica e, portanto, diminuição na capacidade de produzir a forma ativa da vitamina. Hipoparatireoidismo. A ausência do hormônio paratireóideo causa hipocalcemia e hiperfosfatemia. Esses pacientes podem ser tratados com qualquer forma da vitamina D, juntamente com o hormônio paratireóideo. Toxicidade da vitamina D A vitamina D é a mais tóxica de todas as vitaminas, podendo ser armazenada no organismo e é apenas vagarosamente metabolizada. Doses altas {100.000 UI por semanas ou meses) podem causar perda do apetite, náusea, sede e estupor. Aumento na absorção de cálcio e reabsorção óssea resultam em hipercalcemia, que pode levar à deposição de cálcio em muitos órgãos, especialmente nas artérias e nos rins. 3- Vitamina K O principal papel da vitamina K é exercido na modificação pós-traducional de vários fatores de coagulação sangüínea, quando essa vitamina serve como uma coenzima na carboxilação de certos resíduos de ácido glutâmico presentes nessas proteínas. A vitamina K existe em diversas formas. Por exemplo, nas plantas ela existe como filoquinona (ou vitamina K1) e nas bactérias da flora intestinal como menaquinona (ou vitamina K2). Para a terapia, está disponível um derivado sintético da vitamina K, a menadiona. Funçõesda vitamina K A vitamina K é necessária para a síntese hepática de protrombina e dos fatores de coagulação sangüínea 11, VIl, IX e X. Essas proteínas são sintetizadas como moléculas precursoras inativas. A formação dos fatores de coagulação requer a carboxilação dependente de vitamina K de resíduos de ácido glutâmico. Com isso, forma-se um fator de coagulação maduro, que contém y-carboxiglutamato (Gia) e é capaz de subseqüente ativação. A reação requer 0 2, C02 e a forma hidroquinona da vitamina K. A formação de Gla é sensível à inibição por dicumarol, um anticoagulante de ocorrência natural em células de trevo cheiroso em deterioração, e por varfarina, um análogo sintético da vitamina K. Interação da protrombina com plaquetas. Os resíduos de Gla da protrombina são bons quelantes de íons cálcio, carregados positivamente, devido à presença de dois grupos carboxilato adjacentes, negativamente carregados. O complexo protrombina-cálcio é então capaz de ligar-se a fosfol ipídeos essenciais para a coagulação sangüínea, sobre a superfície das plaquetas. A ligação às plaquetas aumenta a taxa da conversão proteolítica de protrombina em trombina. Distribuição e necessidades de vitamina K A vitamina K é encontrada no repolho, na couve-flor, no espinafre, na clara dos ovos e no fígado. Há também intensa síntese dessa vitamina pelas bactérias intestinais. Não existe uma QDR para a vitamina K, mas 70 a 140 mg/dia é recomendável como um nível adequado. O nível inferior presume que metade das necessidades estimadas provenham da síntese bacteriana, enquanto o nível superior presume não haver síntese bacteriana. Indicações clínicas Deficiência de vitamina K. Uma deficiência verdadeira de vitamina K é incomum, pois quantidades adequadas são geralmente produzidas pelas bactérias intestinais ou obtidas a partir da dieta. Se a população bacteriana no intestino diminui, por exemplo, pelo uso de antibióticos, a quantidade de vitamina formada endogenamente diminui e pode levar à hipoprotrombinemia em indivíduos marginalmente subnutridos (por exemplo, um paciente geriátrico debilitado). Essa condição pode requerer uma suplementação com vitamina K para corrigir a tendência a sangramentos. Além disso, certas cefalosporinas de segunda geração (por exemplo, cefoperazona, cefamandol e moxalactam) causam hipoprotrombinemia, aparentemente por meio de um mecanismo do tipo da varfarina. Conseqüentemente, seu uso como tratamento é normalmente suplementado com vitamina K. Deficiência de vitamina K no recém-nascido. Recém-nascidos possuem intestinos estéreis e não podem inicialmente sintetizar a vitamina K. Uma vez que o leite humano fornece apenas cerca de um quinto das necessidades diárias de vitamina K, é recomendado que todos os recém-nascidos recebam uma única dose intramuscular de vitamina K profilaticamente contra doenças hemorrágicas. Toxicidade da vitamina K A administração prolongada de doses elevadas de vitamina K pode produzir anemia hemolítica e icterícia no bebê, devido a efeitos tóxicos na membrana dos eritrócitos. 4- Vitamina E As vitaminas E consistem em oito tocoferóis de ocorrência natural, dos quais o alfa-tocoferol é o mais ativo. A principal função da vitamina E é como antioxidante na prevenção da oxidação não-enzimática de componentes celulares (por exemplo, ácidos graxos poliinsaturados) pelo oxigênio molecular e por radicais livres. Distribuição e necessidades de vitamina E Óleos vegetais são fontes ricas em vitamina E, enquanto fígado e ovos contêm quantidades moderadas dessa vitamina. A QDR para o alfa-tocoferol é 10 mg para homens e 8 mg para mulheres. As necessidades de vitamina E aumentam na medida em que aumenta a ingestão de ácidos graxos poliinsaturados. Deficiência de vitamina E A deficiência de vitamina E está quase inteiramente restrita a bebês prematuros. Quando observada em adultos, normalmente está associada com defeitos na absorção ou no transporte de lipídeos. Toxicidade da vitamina E A vitamina E é a menos tóxica das vitaminas lipossolúveis. Tecido cartilaginoso ❖ Forma especializada de tecido conjuntivo de consistência rígida; ❖ Possui condrócitos e abundante material extracelular que compõe a matriz; ❖ Consistência firme das cartilagens se deve, principalmente, às ligações eletrostáticas entre os glicosaminoglicanos sulfatados e o colágeno, e à grande quantidade de moléculas de água presas a esses glicosaminoglicanos (água de solvatação), o que confere turgidez à matriz. ❖ Não contém vasos sanguíneos, sendo nutrido pelos capilares do conjuntivo envolvente (pericôndrio), sendo também desprovido de vasos linfáticos e de nervos. Funções: ❖ Suporte de tecidos moles; ❖ Revestimento de superfícies articulares, em que absorve choques e facilita o deslizamento dos ossos nas articulações; ❖ Essencial para a formação e o crescimento dos ossos longos, na vida intrauterina e depois do nascimento. Suas funções dependem principalmente da estrutura da matriz, que é constituída por colágeno ou colágeno mais elastina, em associação com macromoléculas de proteoglicanos (proteínas + glicosaminoglicanos), ácido hialurônico e diversas glicoproteínas. Condrócitos Na periferia da cartilagem hialina, os condrócitos apresentam forma alongada, com o eixo maior paralelo à superfície. Mais profundamente, são arredondados e aparecem em grupos de até oito células, chamados grupos isógenos, porque suas células são originadas de um único condroblasto. A superfície dos condrócitos parece regular ao microscópio óptico, porém o eletrônico mostra reentrâncias e saliências maiores e mais frequentes nos condrócitos jovens. Essa disposição aumenta a superfície dos condrócitos, facilitando as trocas com o meio extracelular, importante para a nutrição dessas células, tão afastadas da corrente sanguínea. Os condrócitos são células secretoras de colágeno, principalmente do tipo II, proteoglicanos e glicoproteínas, como a condronectina e vivem sob baixas tensões de oxigênio. Os nutrientes transportados pelo sangue atravessam o pericôndrio, penetram a matriz da cartilagem e alcançam os condrócitos mais profundos. Essa movimentação de moléculas ocorre principalmente por difusão através da água de solvatação e o bombeamento promovido pelas forças de compressão e descompressão exercidas sobre as cartilagens. O funcionamento dos condrócitos depende de um balanço hormonal adequado. A síntese de proteoglicanos é acelerada por tiroxina e testosterona, e diminuída por cortisona, hidrocortisona e estradiol. O GH promove a síntese de somatomedina C pelo fígado, que aumenta a capacidade sintética dos condroblastos e também a multiplicação dessas células, estimulando o crescimento das cartilagens. Outros hormônios como a cortisona, a hidrocortisona e o estradiol inibem os condrócitos. 1- Cartilagem hialina ❖ Forma o primeiro esqueleto do embrião, que posteriormente é substituído por um esqueleto ósseo; ❖ Forma o disco epifisário, que é responsável pelo crescimento do osso em extensão; ❖ Encontrada na parede das fossas nasais, traqueia e brônquios, na extremidade ventral das costelas e recobrindo as superfícies articulares dos ossos longos (articulações com grande mobilidade); ❖ Sua matriz é formada, em 40% do seu peso seco, por fibrilas de colágeno tipo II associadas a ácido hialurônico, proteoglicanos muito hidratados e glicoproteínas; ❖ Outro componente da matriz é a glicoproteína estrutural condronectina, uma macromolécula com sítios de ligação para condrócitos, fibrilas colágenas tipo II e glicosaminoglicanos. Assim, a condronectina participa da associação do arcabouço da matriz com os condrócitos; ❖ Tem matriz basófila, devido à existência dos glicosaminoglicanos que contêm radicais sulfato; ❖ Em torno dos condrócitos existem zonas estreitas, ricas em proteoglicanos e pobres em colágeno, denominadas cápsulas; Todas as cartilagens hialinas, exceto a articular é revestida por pericôndrio, uma camada de tecido conjuntivo denso em maior parte, muito rico em fibras de colágeno tipo I na partemais superficial, porém gradativamente mais rico em células à medida que se aproxima da cartilagem. É fonte de novos condrócitos para o crescimento, nutrição, oxigenação e eliminação dos refugos metabólicos da cartilagem, porque nele estão localizados vasos sanguíneos e linfáticos. Em comparação com os outros tecidos, a cartilagem hialina é sujeita com relativa frequência a processos degenerativos. O mais comum é a calcificação da matriz, que consiste na deposição de fosfato de cálcio sob a forma de cristais de hidroxiapatita, precedida por aumento de volume e morte das células. A cartilagem que sofre lesão regenera-se com dificuldade e, frequentemente, de modo incompleto, salvo em crianças de pouca idade. No adulto, a regeneração ocorre pela atividade do pericôndrio. Quando há lesão de uma cartilagem, células derivadas do pericôndrio invadem a área destruída e dão origem a tecido cartilaginoso que repara a lesão. Quando a área destruída é extensa, ou mesmo, algumas vezes, pequena, o pericôndrio, em vez de formar novo tecido cartilaginoso, forma uma cicatriz de tecido conjuntivo denso. Histogênese No embrião, os esboços das cartilagens surgem no mesênquima. 1º Arredondamento das células mesenquimatosas, que retraem seus prolongamentos e multiplicam-se rapidamente, formando aglomerados de condroblastos, esses que têm citoplasma muito basófilo. 2º Inicia-se a síntese da matriz, que afasta os condroblastos uns dos outros. A diferenciação das cartilagens ocorre do centro para a periferia, de modo que as células mais centrais já apresentam as características de condrócitos, enquanto as mais periféricas ainda são condroblastos típicos. O mesênquima superficial forma o pericôndrio. Crescimento das cartilagens Crescimento intersticial: ocorre por divisão mitótica dos condrócitos preexistentes, que ocorre apenas nas primeiras fases da vida da cartilagem. Crescimento aposicional: ocorre a partir dos condroblastos. Nos dois casos os novos condrócitos formados logo produzem fibrilas colágenas, proteoglicanos e glicoproteínas, de modo que o crescimento real é muito maior do que o produzido pelo aumento do número de células. 2- Cartilagem elástica ❖ Encontrada no pavilhão auditivo, no conduto auditivo externo, na tuba auditiva, na epiglote e na cartilagem cuneiforme da laringe; ❖ É semelhante à cartilagem hialina, porém inclui, além das fibrilas de colágeno (principalmente do tipo II), uma abundante rede de fibras elásticas, contínuas com as do pericôndrio. ❖ Menos sujeita a processos degenerativos em relação à hialina; ❖ Cor amarelada quando examinada a fresco, devido à elastina. 3- Cartilagem fibrosa ❖ Encontrada nos discos intervertebrais, nos pontos em que alguns tendões e ligamentos se inserem nos ossos, e na sínfise pubiana; ❖ Tecido entre o conjuntivo denso e a cartilagem hialina; ❖ Tem matriz acidófila, por conter muitas fibras colágenas (tipo I); ❖ Condrócitos formam fileiras alongadas; ❖ Não possui pericôndrio; ❖ A substância fundamental (ácido hialurônico, proteoglicanos e glicoproteínas) é escassa e limitada à proximidade das lacunas que contêm os condrócitos. O disco intervertebral é formado por dois componentes: o anel fibroso e uma parte central, derivada da notocorda do embrião, o núcleo pulposo. Previne o desgaste do osso das vértebras durante os movimentos da coluna espinhal.
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