Junção Neuromuscular; Bloqueadores Neuromusculares; Inibidores da Acetilcolinesterase docx

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Tutoria 8
1- Problema:
Paciente do sexo feminino, 60 anos, foi submetida
a um procedimento cirúrgico com indicação de
anestesia geral. A indução da anestesia ocorreu
com o uso de alguns fármacos, incluindo o
mivacúrio (0,1 mg/kg) para relaxamento muscular.
A recuperação da função neuromuscular é
importante durante a recuperação do paciente.
Após cerca de 40 minutos da administração de
mivacúrio foi observado baixo volume corrente
(volume de ar circulado entre inspiração e
expiração não forçadas), denotando atraso do
retorno da função neuromuscular. Cerca de 1 hora
após determinadas abordagens, a paciente não
demonstrava resposta motora frente à estímulos.
Foi administrado neostigmina (0,025 mg/kg) e
atropina (0,007 mg/kg) e, após cerca de 2 horas
foi observada recuperação da força muscular com
retorno da respiração espontânea, demonstrando
recuperação da função neuromuscular. O médico
responsável solicitou dosagem de colinesterase
plasmática, obtendo-se o valor de 2900 UI (valor
de referência: 4650-10500 UI). Em seguida, a
paciente teve alta da unidade hospitalar.
2- Termos desconhecidos:
Mivacúrio: é um fármaco bloqueador
neuromuscular de curta duração não
despolarizante.
Neostigmina: é um colinomimético inibindo
reversivelmente a enzima acetilcolinesterase.
Atropina: é um antagonista muscarínico que age
nas terminações nervosas parassimpáticas,
inibindo-as.
Colinesterase plasmática: colinesterase
produzida pelo fígado e que circula no plasma do
sangue.
3- Palavras chaves:
❖ Função neuromuscular
❖ Anestesia geral
❖ Fármacos
❖ Relaxamento muscular
❖ Dose
❖ Colinesterase plasmática
4- Objetivos:
✓ Estudar a junção neuromuscular;
✓ Compreender os tipos de bloqueadores
neuromusculares, mecanismo de ação, uso
clínico, exemplos e efeitos colaterais;
✓ Estudar os inibidores da acetilcolinesterase,
mecanismo de ação, uso clínico, exemplos e
efeitos colaterais.
Junção neuromuscular
As fibras musculares esqueléticas são inervadas
por grandes fibras nervosas mielinizadas que se
originam nos grandes neurônios motores nos
cornos anteriores da medula espinhal. Cada fibra
nervosa, depois de penetrar no feixe muscular,
normalmente se ramifica e estimula de três a
várias centenas de fibras musculares esqueléticas.
Junção neuromuscular/mioneural: sinapse
química entre o neurônio motor e a fibra muscular.
O potencial de ação, iniciado na fibra muscular
pelo sinal nervoso, viaja em ambas as direções até
as extremidades da fibra muscular. Com exceção
de cerca de 2% das fibras musculares, existe
apenas uma dessas junções por fibra muscular.
Placa motora: complexo de terminais nervosos
ramificados que se invaginam na membrana da
fibra muscular/sarcolema. É recoberta por uma ou
mais células de Schwann que a isolam dos
líquidos circunjacentes. Parte anatômica do
processo de liberação da Ach, já que o
neurotransmissor chega e estimula.
Goteira sináptica: membrana invaginada. No seu
fundo encontram-se fendas subneurais,
numerosas pequenas dobras da membrana
muscular que aumentam muito a área de
superfície na qual o transmissor sináptico pode
agir.
Fenda sináptica: espaço entre o terminal e a
membrana da fibra com 20 a 30 nanômetros de
largura.
Unidade motora: um neurônio motor e todas as
fibras musculares por ele inervadas.
A membrana extrajuncional é eletricamente
excitada, enquanto a pós juncional é
quimicamente excitada.
No terminal axonal há muitas mitocôndrias que
fornecem trifosfato de adenosina (ATP), a fonte de
energia que é usada para a síntese de um
transmissor excitatório, a acetilcolina, que excita a
membrana da fibra muscular. A acetilcolina é
sintetizada no citoplasma do terminal, mas é
absorvida rapidamente por muitas pequenas
vesículas sinápticas nos terminais de uma única
placa motora. No espaço sináptico há grandes
quantidades da enzima acetilcolinesterase, que
destrói a aceticolina alguns milissegundos depois
que ela foi liberada das vesículas sinápticas.
1- Na superfície interna da membrana neural
estão as barras densas lineares. Nos dois
lados de cada barra densa estão partículas
proteicas que penetram na membrana neural,
são os canais de cálcio controlados por
voltagem.
2- Quando o potencial de ação se propaga para o
terminal, esses canais se abrem e permitem
que os íons cálcio se difundam do espaço
sináptico para o interior do terminal nervoso.
3- O influxo de cálcio faz com que as vesículas
liberem a acetilcolina do seu interior, essa que
se difunde pela fenda sináptica e se liga aos
receptores colinérgicos nicotínicos na placa
motora, que são constituídos de cinco cadeias
protéicas (2 alfa, 1 beta, 1 delta e 1 épsilon)
com o canal iônico formado no centro desse
círculo de proteínas.
4- As unidades alfas se ligam às moléculas de
acetilcolina (ACh) e se ambos os sítios forem
ocupados pela ACh ocorre a abertura do canal
um influxo de íons sódio e cálcio e a saída de
íons potássio, gerando um potencial na placa.
5- O potencial de ação se propaga na membrana
muscular e nos túbulos T liberando cálcio para
o retículo sarcoplasmático, permitindo a
interação actina-miosina e a contração
muscular.
6- A ACh é rapidamente hidrolisada em acetato e
colina pela acetilcolinesterase e os canais
iônicos se fecham, cessando o potencial e
causando o relaxamento da musculatura.
O influxo de íons sódio para a fibra muscular
quando os canais colinérgicos se abrem causa
variação do potencial elétrico no interior da fibra,
no local da placa motora, para aumentar na
direção positiva, por 50 a 75 milivolts, criando o
potencial da placa motora em que o aumento
súbito no potencial da membrana nervosa de mais
de 20 a 30 milivolts é normalmente suficiente para
iniciar a abertura de mais e mais canais de sódio,
iniciando assim um potencial de ação na
membrana da fibra muscular.
Os potenciais da placa motora A e C são muito
fracos para desencadear um potencial de ação;
porém, produzem fracas alterações locais de
voltagem na placa motora. O potencial da placa
motora B é de amplitude maior e faz com que
número suficiente de canais de sódio se abra, de
forma que o efeito autorregenerativo de mais e
mais íons sódio fluindo para o interior da fibra
inicie um potencial de ação.
Ordinariamente, cada impulso que chega à junção
neuromuscular provoca potencial da placa motora
de amplitude três vezes maior que o necessário
para estimular a fibra muscular. Portanto, a junção
neuromuscular normal tem alto fator de
segurança.
O mecanismo da acetilcolina, na placa motora,
representa um sistema de amplificação que
permite que um fraco impulso nervoso estimule
uma grande fibra muscular. Isto é, a quantidade de
corrente elétrica gerada pela fibra nervosa não é
suficiente para produzir um impulso na fibra
muscular, visto que a fibra nervosa tem área da
seção reta de apenas um décimo ou menos da fibra
muscular. Ao contrário, a acetilcolina secretada
faz com que a fibra muscular gere seu próprio
impulso. Dessa forma, cada impulso nervoso, na
verdade, pára na placa motora e, em seu lugar,
começa um impulso inteiramente novo no
músculo.
Fadiga da junção neuromuscular: se diminui
tanto o número de vesículas de acetilcolina que os
impulsos não são mais transmitidos à fibra
muscular. Ocorre com a estimulação da fibra
nervosa com freqüências maiores que 100 vezes
por segundo, por vários minutos, com frequência.
Miastenia grave: é uma doença autoimune onde
são produzidos anticorpos que destroem os canais
nicotínicos da acetilcolina. A pessoa apresenta
paralisia. Tratamento usa-se um inibidor de
acetilcolinesterase, para que aumente a quantidade
de acetilcolina presente na fenda sináptica que irá
compensar a falta de receptores observados na
miastenia grave.
Síntese e degradação da acetilcolina
Produzida na porção terminal dos axônios dos
neurônios neurotransmissores. Tem-se as
moléculas de acetil (proveniente do acetil-coA) e
de colina. Por ação da enzima colina acetil
transferase, sintetiza-se a Ach. A acetilcolina
precisa ir até a fenda pré-sináptica para ser
liberada. Ela é extremamente hidrossolúvel e não
consegueatravessar as membranas. Para que ela
seja liberada na fenda sináptica, ela precisa ser
incorporada dentro de uma vesícula. A vesícula
migra até a membrana do axônio para liberar a
Ach na fenda sináptica e o cálcio faz essa
mobilização. A vesícula se funde e libera Ach.
Se a Ach continuar na fenda sináptica, uma hora a
resposta tem que parar de ser provocada. Para que
isso aconteça, a acetilcolinesterase quebra a Ach
em grupamentos acetil e grupamentos colina. Para
que se produza mais Ach, a colina é levada de
volta pro axônio terminal por um transportador de
colina.
Família de receptores
Ionotrópico/nicotínicos
Neurotransmissor se liga a um sítio de ligação
específico que promove a mudança de
conformação e a passagem da molécula. Agem na
placa motora (gânglios simpáticos e
parassimpáticos).
Metabotrópico/muscarínicos
Neurotransmissor se liga ao sítio ativo do receptor
e ativa a proteína G, deslocando a subunidade alfa
e ativando 2º mensageiros, fato que culmina na
abertura ou fechamento de canais iônicos
específicos, excitando ou inibindo as células.
Agem nas junções neuroefetoras parassimpáticas.
Antagonistas colinérgicos:
1- Curare: é o veneno utilizado na ponta das
flechas dos índios, nome dado a vários
compostos obtidos principalmente a partir de
plantas. Ele bloqueia o receptor nicotínico e
impede a ligação da acetilcolina, não havendo
contração muscular.
2- Atropina: é um estimulante do sistema
nervoso parassimpático e age inibindo a
atividade do neurotransmissor acetilcolina.
Agonistas colinérgicos/colinomiméticos:
1- Nicotina: ativa somente receptores nicotínicos.
2- Muscarina: promove a estimulação
parassimpática. Mimetiza as ações da ACh em
músculo liso, cardíaco e glândulas (+ potente).
Substâncias que afetam a liberação ou a
degradação da acetilcolina:
1- Toxina botulínica: vai clivar as proteínas
SNARE, essas que são cruciais para a fusão
das vesículas de neurotransmissores na
membrana e para a consequente liberação de
acetilcolina. Portanto, sem acetilcolina não há
contração, ocasionando o efeito desejado do
botox.
Substâncias que diminuem a síntese de
acetilcolina
1- Hemicolínio: inibe o transporte de colina e a
consequente formação de acetilcolina.
Bloqueadores neuromusculares
São utilizados em anestesia para prejudicar a
transmissão neuromuscular e proporcionar
relaxamento da musculatura esquelética.
Permitem a realização da entubação orotraqueal,
facilitam a ventilação e promovem condições
operatórias ótimas, mas não promovem analgesia
nem sedação. Atuam primordialmente no receptor
nicotínico pós-juncional da junção neuromuscular.
São compostos amônios quaternários
estruturalmente semelhantes à acetilcolina e
podem ser divididos em agonistas/despolarizantes
ou antagonistas/não despolarizantes.
Bloqueadores não despolarizantes
⇒ Causam paralisia motora.
⇒ São antagonistas competitivos.
⇒ Competem com a acetilcolina (Ach) por também
se ligar às subunidades dos receptores nicotínicos,
impedindo a despolarização da placa motora.
⇒ Também inibem a liberação de Ach durante a
estimulação repetitiva do nervo motor por
bloquearem autorreceptores pré-sinápticos
facilitadores, causando o fenômeno da fadiga
tetânica.
⇒ Uso clínico: anestesias para produzirem
relaxamento muscular.
⇒ Para reverter a ação desses fármacos no pós
operatório usa-se um inibidor de colinesterase,
como a neostigmina.
⇒ Bloqueadores benzilisoquinolínicos consistem em
compostos de dois gruamentos amônios
quaternários ligados entre si por uma cadeia de
grupo metil. Tem como exemplos a tubocurarina, o
mivacúrio, o cistracúrio, e o atracúrio.
⇒ Bloqueadores aminoesteroides são aqueles que
possuem pelo menos um grupamento amônio
quaternário ligado a um anel esteróide. Tem como
exemplos o pancurônio, o vecurônio e o rocurônio.
⇒ Efeitos adversos: queda na pressão arterial. Nos
compostos benzilisoquinolínicos ocorre a liberação
de histamina, mas nos compostos aminoesteroides
a tendência é não ocorrer liberação de histamina.
⇒ A ação desses compostos pode ocorrer durante
minutos até horas.
⇒ São pouco absorvidos e rapidamente eliminados,
por serem compostos quaternários de amônio.
Bloqueador se liga ao receptor nicotínico na junção
neuromuscular e impede a ligação da Ach
Assim, não ocorre a despolarização da membrana
Consequentemente não há contração do músculo
esquelético
Ocorre o relaxamento muscularm
Bloqueadores despolarizantes
⇒ Ligam-se aos receptores nicotínicos e atuam
como a ACh, despolarizando a junção.
⇒ Como não são metabolizados pela enzima
acetilcolinesterase, persistirem em
concentrações elevadas na fenda sináptica,
ligada ao receptor por um tempo relativamente
maior e causando uma estimulação constante
no receptor.
⇒ Atuam como agonistas.
⇒ Relaxamento muscular máximo alcançado
dentro de 1-2 minutos após ser administrada a
droga.
Bloqueio fase I: a droga despolariza o receptor
nicotínico de maneira desorganizada, criando uma
pequena fasciculação/contração (essa é indesejada
por causar a mialgia pós-operatória), mas causa
uma dessensibilização desses receptores/perda da
excitabilidade elétrica, impedindo o trânsito de
íons.
Bloqueio fase II é resultante da ação persistente
dos BNM despolarizantes (altas doses, infusão
contínua ou doses repetidas). Neste caso, o
bloqueio despolarizante tem características de
bloqueio adespolarizante. Os canais de sódio
dessensibilizam e se fecham, causando o
relaxamento espástico.
A succinilcolina é o único BNM despolarizante
disponível para uso clínico atualmente.
Succinilcolina:
Mecanismo de ação: agente despolarizante de
início de ação rápido e duração ultracurta, sendo
rapidamente hidrolisada pela colinesterase
plasmática. Estruturalmente, trata-se de duas
moléculas de ACh ligadas entre si, que agem
como um agonista do receptor nicotínico. A
succinilcolina se liga às duas subunidades alfa do
receptor, mimetizando a ACh, e resulta em
despolarização da membrana. Dose=1 a 1,5mg/Kg
intravenoso.
Efeitos colaterais: pode causar bradicardia em
crianças, taquicardia, hipercalemia (risco em
queimados, paraplégicos, politraumatizados,
insuficiência renal), mialgias e hipertensão ocular
e cerebral. Pode causar hipertermia maligna. A
succinilcolina é responsável por 50% das reações
anafiláticas aos BNMs.
Uso clínico: é o BNM com início de ação mais
rápido e previsível. Isso, aliado à sua curta
duração de ação, significa que essa é a droga de
escolha para anestesia quando é utilizada uma
indução em sequência rápida (ISR) em pacientes
sob risco de aspiração, ou quando a intubação
orotraqueal rápida é necessária em uma situação
emergencial. É também indicada quando a
recuperação do bloqueio neuromuscular pode ser
necessária.
Dessensibilização
O receptor colinérgico neste estado é chamado
dessensibilizado, pois não está disponível para
participar do processo normal de transmissão
neuromuscular. Vários fármacos podem deslocar o
receptor do estado normal para a situação de
dessensibilização: halotano, polimixina B,
cocaína, etanol, tiopental, pentobarbital,
acetilcolina, succinilcolina, neostigmina,
lidocaína, clorpromazina, verapamil.
Inibidores da acetilcolinesterase ou
anticolinesterásicos
São agentes que inibem a ação da enzima
acetilcolinesterase na junção neuromuscular. Essa
inibição enzimática leva à redução da degradação
da ACh e potencializa sua ação. São utilizados em
anestesia para reverter os efeitos dos BNMs
adespolarizantes. A reversão do bloqueio
neuromuscular adespolarizante é feita
habitualmente ao final da cirurgia e não deve ser
realizada antes que algum grau de resolução
espontânea do bloqueio tenha ocorrido.
Existem dois tipos de colinesterases:
acetilcolinesterases e as pseudocolinesterases
(butirilcolinesterases). A acetilcolinesterase é uma
enzima ancorada à membrana plasmática,
principalmente nos terminais axônios dos
neurônios, na junção neuromuscular e no sistema
nervoso central. As pseucolinesterases são
solúveis, estão dispersas no sangue. Têm a função
primordial de impedir que os níveis de acetilcolina
se elevemna circulação. Pois vários tecidos são
sensibilizados pela acetilcolina e, se a acetilcolina
estiver em níveis elevados pode ocorrer uma
hipersinalização.
A administração precoce de anticolinesterásicos
pode ser inefetiva devido à alta taxa de ocupação
de receptores pelos BNMs. Anticolinesterásicos
aumentam o bloqueio de fase I causado por BNMs
despolarizantes, logo não há utilidade para
anticolinesterásicos na reversão do bloqueio por
succinilcolina.
Anticolinesterásicos causam aumento da
concentração de ACh que resulta na potenciação
dos seus efeitos em receptores muscarínicos. Isso
pode resultar em bradicardia, miose, aumento da
peristalse, náusea, broncoespasmo, aumento de
secreções bonquiais, sudorese e salivação. Por
essa razão, um antimuscarínico tal como
glicopirrolato ou atropina deve ser administrado
concomitantemente ao anticolinesterásico para
minimizar seus efeitos colaterais.
Anticolinesterásicos de ação curta
O único fármaco importante desse tipo é o
edrofônio, um composto de amônio quaternário
que se liga apenas ao sítio aniônico da enzima. A
ligação iônica formada é facilmente reversível, e a
ação do fármaco é muito breve. É utilizado
principalmente com finalidades diagnósticas, visto
que a melhora da força muscular observada com o
uso de um anticolinesterásico é característica da
miastenia gravis, mas não ocorre quando a
fraqueza muscular é resultante de outras causas.
Anticolinesterásicos de duração
intermediária
Estes englobam a neostigmina (prosligmina) e a
piridostigmina, que são compostos de amônio
quaternário de importância clínica. Todos esses
fármacos são carbamoil-ésteres e possuem grupos
básicos que se ligam ao sítio aniônico. A
transferência do grupo carbamil para o grupo
hidroxilada serina do sítio esterásico ocorre da
mesma forma que com a ACh, porém a enzima
carbamilada sofre hidrólise muito mais
lentamente, levando minutos em vez de segundos.
Anticolinesterásicos irreversíveis
São compostos pentavalentes de fósforo, capazes
de fosforilar a enzima, tornando-a inativa por
meio da formação de um complexo
fósforo/enzima bastante estável e de hidrólise
lenta. A recuperação enzimática é lenta e depende
da síntese de novas moléculas da enzima. 
Compostos organofosforados como DIFLOS e
PARATION apresentam elevada lipossolubilidade,
sendo rapidamente absorvidos pela pele e pelas
mucosas apresentando como efeitos:
potencialização da transmissão colinérgica nas
sinapses autônomas colinérgicas e na junção
neuromuscular, sinais clínicos como bradicardia,
hipotensão, aumento das secreções,
broncoconstrição, hipermotilidade do trato
gastrointestinal e redução da pressão intraocular;
fasciculações musculares e neurotoxicidade por
desmielinização dos nervos periféricos, resultando
em gradual fraqueza e perda sensitiva. Em casos
de intoxicação por organosfosforados, o fármaco
utilizado para regenerar a enzima
acetilcolinesterase é a pralidoxima
Exemplos:
1- Neostigmina
Mecanismo de ação: provoca inibição reversível
da acetilcolinesterase por antagonismo
competitivo, inibindo a degradação da
acetilcolina, facilitando, assim, a transmissão de
impulsos na união neuromuscular. É um composto
amônio quaternário que se liga reversivelmente ao
sítio esterásico da acetilcolinesterase, tornando-a
inativa por aproximadamente 30 minutos. Sua
ação ocorre após 3 minutos com pico aos 8
minutos. Dose = 0,04 mg/Kg endovenosa.
Efeitos colaterais: bradicardia e hipotensão (que
podem ser prevenidas pela atropina), salivação,
aumento de secreções e da motilidade intestinal.
Uso clínico: tratamento da miastenia grave. A
neostigmina parenteral é indicada no tratamento
da retenção urinária pós-operatória não obstrutiva;
também pode ser indicada como antídoto da
tubocurarina e de outros bloqueadores
neuromusculares não despolarizantes.
2- Edrofônio:
Esse anticolinesterásico forma uma ligação iônica
no sítio aniônico da enzima. A ligação é reversível
e de curta duração, da ordem de poucos minutos.
3- Piridostigmina:
Esse agente tem início de ação mais lento que a
neostigmina e sua duração é de várias horas. É
utilizado mais frequentemente como tratamento
para miastenia gravis.
4- Fisostigmina:
Assim como a neostigmina e a piridostigmina, a
fisostigmina age reversivelmente no sítio
esterásico da acetilcolinesterase. Como é mais
lipossolúvel que os demais agentes, pode ser
absorvida pelo trato gastrintestinal e atravessa a
barreira hemato-encefálica.
A reversão farmacológica dos BNMs
adespolarizantes é feita com a utilização dos
anticolinesterásicos, cuja função é aumentar a
concentração da ACh na junção neuromuscular
através da inibição da acetilcolinesterase. Alguns
fatores interferem na velocidade de reversão do
bloqueio, tais como:
1- Grau do bloqueio: quanto mais profundo o
bloqueio, maior o tempo para a reversão.
2- Tipo de antagonista: a neostigmine é mais
eficaz
3- Tipo de BNM: bloqueadores de ação mais
curta são revertidos de modo mais fácil
4- Idade: crianças necessitam de menores doses
5- Temperatura: hipotermia dificulta a reversão
6- Distúrbios ácido-base e hidroeletrolíticos:
acidose respiratória impede a reversão
completa do bloqueio principalmente com
PCO2 acima de 50 mmHg. Hipocalcemia e
hipermagnesemia potencializam o bloqueio.
7- Interação com drogas: agentes inalatórios
potencializam o bloqueio. Antibióticos
aminoglicosídeos interferem na reversão e
prolongam os efeitos dos bloqueadores.
Anestésicos locais também potencializam os
efeitos dos BNMs.