Genética/bioquímica do câncer

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Genética/bioquímica das 
neoplasias
Neoplasia (câncer) é uma massa anormal de tecido, cujo crescimento 
excede e não está coordenado ao crescimento dos tecidos normais, 
persistindo da mesma maneira excessiva mesmo quando cessada a causa 
que a provocou.
• Ausência de controle homeostático 
• Células mutadas se tornam autônomas 
• Células carcinogênicas crescem mesmo sem sinais para esse crescimento
• Crescimento contínuo mesmo com o envio de mensagens de parada do 
crescimento
• Não entram em apoptose
• Forma esporádica ou hereditária
• Promovem a neovascularização
• As células são ditas imortalizadas
• Potencial invasivo de outros tecidos
Possíveis causas do surgimento do câncer, podemos citar:
- Exposição a radiação 
- Fumo/alcolismo
- Radicais Livres
- Mutações no DNA (Genes supressores de tumor, oncogenes)
Mutações 
- As mutações cromossômicas são alterações que afetam o número de 
cromossomos ou deslocam genes de um cromossomo para outro (translação)
- As mutações gênicas são mudanças na seqüência do DNA que podem 
envolver desde um único nucleotídeo até alguns pares de bases. 
Expressão Gênica
• Amplificação Gênica:
É a existência de múltiplas cópias de um proto-oncogene potencializando a 
sua função. Ex.: exemplo importante é a amplificação do N-MYC, gene 
envolvido na etiologia do neuroblastoma
• Superexpressão Gênica
É o aumento da função de um gene, mesmo não ocorrendo aumento do 
número de cópias. Um exemplo é a superexpressão do gene HER2.
Genes Relacionados 
Proto-oncogenes são genes que normalmente ajudam às células a crescer. 
Quando um proto-oncogene sofre mutações ou existem muitas cópias do mesmo, 
torna-se um oncongene no qual esta relacionado com o surgimento de tumores, 
sejam malignos ou benignos. Exemplos de genes relacionados ao surgimento de 
câncer.
Gene RAS
O gene RAS normal codifica as proteínas G, que ativam ou inibem a proliferação 
celular. O gene ras após uma mutação (neste caso foi uma substituição do tipo 
transversão pois trocou-se purina por pirimidina), onde resultou na substituição 
de um aminoácido por outro, neste caso, glicina por valina. Glicina e valina são do 
mesmo grupo: aminoácidos alifáticos. Portanto, trata-se de uma mutação 
conservativa. a mutação no gene ras que gerou uma proteína RAS mutada, não 
permitirá a inativação/parada da proliferação celular consequentemente se dará o 
desenvolvimento tumoral. Mutação no gene RAS pode gerar CA de bexiga, existe 
uma maior prevalência de pacientes com CA de bexiga com alterações nesse 
gene. 
Gene BCR/ABL
Ocorre uma translocação do gene 9 com 22, que se unem/fundem e formam um 
novo cromossomo chamado de Philadelfia. Essa translocação recíproca entre os 
cromossomos realoca uma porção truncada do proto-oncogene c-ABL para o 
BCR no cromossomo 22. A fusão híbrida do gene BCR-ABL codifica uma 
tirosina-kinase que é constitutivamente ativa, assim, ela não precisa de um sinal 
externo para iniciar a sinalização intracelular. Induz as vias da MAP-quinase e 
PI3K-AKT que, induzem proliferação e sobrevivência. Induz motilidade/migração e 
perda de adesão importante na metástase. 
- O ABL é um proto-oncogene e, após a translocação, torna-se um oncogene. 
- Aparece em leucemia mieolóide crônica.
Gene HER-2
O gene HER-2 faz com que a célula produza uma proteína chamada proteina 
HER-2, que fica na superfície das células. De tempos em tempos, a proteína 
HER-2 envia sinais para o núcleo da célula, avisando que chegou o momento da 
divisão celular. Na mama, cada célula possui duas cópias das HER-2 , que 
contribuem para o funcionamento normal destas células. Porém, em algumas 
pacientes ocorre o aparecimento da um grande número de genes HER-2 no interior 
das células da mama. Com o aumento do número de genes HER-2, ficará também 
aumentado o número de receptores HER-2 na superfície das células favorecendo o 
surgimento de tumores malignos.
Gene BCL2
O BCL2 é um gene envolvido na regulação da apoptose que codifica uma proteína 
mitocondrial que evita o desencadeamento da cascata de protease exigida para a 
morte celular. O papel do gene BCL2 no câncer humano é mais bem ilustrado no 
linfoma folicular de células B, um tipo de tumor em que a translocação 
cromossômica coloca o gene BCL2 sob controle do ativador do gene das 
imunoglobulinas. O aumento na expressão de BCL2 nessas células linfoides 
impede a programação de sua morte celular, resultando no aumento da massa de 
células linfoides que tipificam esse linfoma.
P53
Existem alguns genes supressores tumorais já bem conhecidos, como o gene 
TP53, que codifica a proteína p53. Esta é uma das principais proteínas celular 
envolvida com os processos de supressão tumoral. 50% dos tumores humanos 
apresentam esse gene não funcional, casos esse gene esteja correto o câncer não 
se estabele. A proteína p53, tem seu gene localizado no braço curto do cromosso 
17. Ela interrompe do ciclo celular na fase G1 e ativa um regulador transcricional que 
é ativado em resposta ao dano ao DNA. Evita a progressão do ciclo celular até que 
o DNA seja reparado, e pode induzir a apopotose
Gene MET e RET
Atualmente, RET e o gene MET são os únicos proto-oncogenes conhecidos nos 
quais as mutações na linhagem germinativa podem levar a síndromes de câncer 
herdado. As alterações somáticas de RET podem produzir o tipo mais comum de 
tumor tiroideano, o carcinoma tiroideano papilar. As mutações de perda de função 
neste gene produzem defeitos no desenvolvimento embrionário do intestino, 
enquanto que as mutações de ganho de função resultam no aumento do sinal de 
transdução e várias formas de neoplasias endócrinas.
Genética/bioquímica das 
neoplasias
Gene RB1
Gene APC
Genes BRCA1 e BRCA2
Genes MMR
Genes que codificam a telomeraseO gene RB1 é mapeado no cromossomo 13, O produto do gene RB1 é uma 
fosfoproteína que é hipofosforilada e depois hiperfosforilada em diferentes 
estágios do ciclo celular. No seu estado hipofosforilado, bloqueia a progressão 
do ciclo celular no limite entre as fases G1 e S, inibindo, assim, a entrada na 
fase S pela ligação aos fatores de transcrição e inativando esses fatores que 
promovem a síntese de DNA. À medida que se torna progressivamente mais 
fosforilada, libera seus parceiros de ligação à proteína, permitindo a entrada da 
célula na fase S. A perda do gene RB1 priva as células de um importante ponto 
mitótico de checagem e permite a proliferação descontrolada. os indivíduos 
herdam um gene RB1 mutante e têm 85% de probabilidade de desenvolver 
retinoblastomas, além de risco aumentado para outros cânceres.
Os genes BRCA1 e BRCA2 comportam-se como genes supressores de tumor. 
Os estudos de ligação genética em famílias com câncer de mama familiar de 
início precoce levaram à descoberta de mutações em dois genes que aumentam a 
suscetibilidade ao câncer de mama, o BRCA1 no cromossomo 17 e o BRCA2 no 
cromossomo 13. As mutações em BRCA1 e BRCA2 também estão associadas 
a um aumento significativo no risco de câncer de ovário em mulheres 
heterozigotas; as mutações em BRCA2, mas não em BRCA1, também 
respondem por 10% a 20% de todos os cânceres masculinos de mama, que 
afeta cerca de 0,1% dos homens.
O gene APC: inibe a proliferação celular e garante a adesão das células 
epiteliais à membrana basal. localizado no braço longo do cromossomo 5. A 
função normal do produto desse gene é controlar o contato célula a célula e a 
inibição do crescimento, mediante interação com a proteína b-catenina. Em 
condições normais, quando a célula não precisa se multiplicar, a b-catenina se 
encontra ligada à E-caderina, inibindo a progressão do ciclo celular. Se o gene 
APC estiver mutado, produzirá uma proteína truncada, responsável pelo aumento 
da porção livre de b-catenina, que é transportada para o núcleo, ativando a 
transcrição de genes de proliferação celular, como o gene MYC. A presença de 
uma mutação em heterozigose no gene APC faz com que as células epiteliais do 
colo escapem parcialmente do controledo ciclo celular e se multipliquem, 
formando pequenos aglomerados de células (chamados pólipos ou adenomas) no 
colo e no reto, em idade precoce.
Os genes MMR são responsáveis pelo reparo de erros de pareamento do DNA. 
Existem inúmeros genes de reparo do mau pareamento, mas somente alguns já foram 
identificados como causadores de tumores, como, por exemplo, os genes MLH1, 
MSH2, PMS1, PMS2 e MSH6. Mutações nesses genes provocam aumento da 
incidência de mutações pontuais no DNA e tendência à instabilidade genômica. 
Essa instabilidade é chamada de fenótipo Erro de Replicação Positivo (RER+), que 
ocorre em vários tipos de tumores. Alterações nos genes de reparo provocam, com 
mais frequência, câncer colorretal hereditário não poliposo, mas também são 
responsáveis por cânceres intestinais esporádicos.
A proteína MYC parece ser um fator de transcrição com grande efeito na 
expressão de genes envolvidos na proliferação celular e na expressão da 
telomerase. As células normais em cultura cessam sua divisão após cerca de 
50 ciclos mitóticos, em um processo denominado senescência, enquanto as 
células cancerosas em cultura dividem-se indefinidamente – são imortais. O 
comportamento senescente das células normais está associado à perda da 
atividade da telomerase, enzima que promove a reposição, nos telômeros dos 
cromossomos, dos nucleotídeos perdidos em cada divisão celular. Com a 
inatividade da telomerase, os telômeros não se alongam mais, o que contribui 
para o início da senescência e morte celular. No entanto, as células cancerosas 
apresentam níveis altos de telomerase ativa, que ajudam a protegê-las da 
senescência, tornando-as, assim, imortais.