Imunologia - Respostas imune e inata

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Imunologia básica 
A principal função do sistema imune é reconhecer os corpos estranhos e não-estranhos do corpo. Como estranhos, enxerga-se vírus, bactérias, parasitas e as demais entidades causadoras de doenças, bem como as próprias células que se tornaram defeituosas. A habilidade do corpo em se defender é conhecida como imunidade, e o sistema imune do corpo é composto, grosso modo, pelos tecidos linfáticos, células imunes e substâncias que mediam a execução das funções desse sistema. 
O sistema imune tem três principais funções: 
A. Reconhecer e eliminar células do próprio corpo que são anormais;
B. Remover células mortas ou danificadas;
C. Proteger o corpo de patógenos.
Existe, também, três categorias de resposta quando o sistema imune falha em executar suas funções normais, são eles:
A. Respostas incorretas;
B. Respostas exageradas;
C. Falta de resposta.
Muitos parasitas são introduzidos no corpo através da picada de insetos, do trato digestório pela ingestão de alimentos e líquidos infectados, alguns podem ser inalados e através da pele. Uma vez dentro do corpo, os microrganismos podem entrar nas células hospedeiras para escaparem da resposta imune, ou podem permanecer no compartimento extracelular. 
Mecanismos de resposta diferentes entre vírus e bactérias: 
Primeiramente, os vírus e as bactérias se diferenciam estruturalmente, e essas diferenças fazem com que o corpo tenha respostas imunes diferentes. As bactérias, normalmente, são envoltas por uma parede celular espessa e sobrevivem livremente no espaço extracelular, enquanto aos vírus não são nem considerados células. Os vírus são compostos de ácido nucleico – RNA ou DNA-, envolto por uma capsula proteica. 
SILVERTHORN, Dee Unglaub. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
Também, para a reprodução, as bactérias possuem condições de sobreviver e se multiplicar sem o auxílio de mecanismos celulares, tendo, minimamente, a temperatura, pH e nutrientes necessários. Já os vírus, não possuem essa capacidade, sendo necessário o uso da maquinaria celular para sua reprodução, e essas diferenças entre os dois fazem com que sejam necessários mecanismos de resposta imune diferentes. Por conseguinte, outra diferença entre eles é a suscetibilidade à fármacos, enquanto bactérias podem ser destruídas com o uso de antibióticos, os vírus não. No caso dos vírus, além de não serem mortos por antibióticos, sua acelerada diferenciação faz com que muitas vezes os fármacos antivirais não sejam eficientes para o seu combate, sendo que, o alvo desses fármacos, na maioria das vezes, é a replicação viral, impedindo esse vírus de se multiplicar. 
Resposta imune: 
O corpo possui diferentes linhas de defesa, barreiras físicas e químicas. Se a primeira linha de defesa falha, a resposta imune assume o papel de protege-lo. Essa resposta tem quatro fases: 
A. Detecção e identificação da substância estranha;
B. Comunicação com outras células para realizar uma resposta organizada;
C. Recrutamento de assistência aos participantes;
D. Destruição do invasor. 
A resposta imune em sua totalidade, depende de sinalizações químicas como citosinas, proteínas mensageiras liberadas por uma célula que afeta o crescimento de outra, anticorpos, proteínas secretadas por algumas células imunes que se ligam a antígenos e sinalizam para o sistema imune. A resposta imune humana, geralmente, é dividida em duas categorias: imunidade inata inespecífica e imunidade adquirida específica. A imunidade inata inespecífica, está presente desde o nascimento e é a resposta inespecífica do corpo, tendo uma especificidade menor, as células imunes da membrana tem a capacidade de identificar sinais moleculares comuns a patógenos. A inflamação da pele, com vermelhidão, calor, inchaço, são características da imunidade inata mediada por citocinas. 
 Já a imunidade adquirida, ou adaptativa, é direcionada a invasores específicos. Nesse caso, os receptores de membrana são altamente específicos e conseguem reconhecer sinais moleculares de microrganismos patogênicos específicos. Uma característica dessa imunidade adquirida é que, enquanto na primeira invasão pelo patógeno a resposta pode levar dias, na segunda o corpo já possui uma memória imune que faz com que a resposta seja mais acelerada. Dentro desse contexto de imunidade adquirida, ela pode ser ainda dividida em dois grupos: imunidade celular e imunidade humoral. Enquanto a imunidade celular depende da sinalização de contato, onde uma célula imune se liga à uma célula-alvo, a imunidade humoral usa de anticorpos que se ligam às substâncias estranhas, a fim de torna-las mais visíveis, para desencadear a resposta imune. 
Tecidos linfáticos: 
O sistema imune possui dois componentes anatômicos principais, os tecidos linfáticos e as células responsáveis pela resposta imune. Os tecidos linfoides estão distribuídos por todo o corpo, sendo dois os tecidos linfoides primários: o timo e a medula óssea, ambos os locais onde as células imunes são formadas e maturadas. Existem também, algumas células imunes que não se especializam ou amadurecem até a primeira exposição ao patógeno, essas células são chamadas de células nave. 
Já, nos tecidos linfoides secundários, as células imunes maduras interagem com os patógenos e iniciam uma resposta. Esses tecidos secundários são, também, separados em dois grupos, um que engloba os tecidos linfoides encapsulados e outros que engloba os tecidos linfoides não encapsulados.
A. Tecidos linfoides encapsulados: incluem o baço e os linfonodos, pois ambos possuem uma cápsula de fibras colágenas compondo sua parede externa. O baço contém células imunes posicionadas para monitorar invasores presentes no sangue, assim como é responsável por remover eritrócitos velhos com a ajuda de células fagocitárias. 
Já, os linfonodos fazem parte da circulação linfática que está intimamente ligada aos capilares do sistema circulatório. Dentro dos linfonodos, aglomerados de células imunes interceptam patógenos que entram no líquido intersticial através de fissuras na pele ou nas membranas mucosas. Uma vez que os microrganismos tenham sido arrastados para a linfa, as células imunes dos linfonodos ajudam a impedir que eles se espalhem por todo o corpo. Isso explica o fato de os linfonodos de uma região ficarem inchados se existe alguma infecção no local que abrange sua captação de linfa. 
B. Tecidos linfáticos não encapsulados ou difusos: são agregados de células imunes que aparecem em outros órgãos do corpo. Eles incluem as amigdalas na nasofaringe posterior, o tecido linfático associado ao intestino, que fica abaixo do epitélio do esôfago e dos intestinos, e alguns agrupamentos de tecidos linfáticos associados a pele e aos tratos respiratório, urinário e genital. Em todos os casos, esses tecidos apresentam células imunes para evitar que os patógenos atinjam a circulação geral. 
SILVERTHORN, Dee Unglaub. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
Células imunes: 
As células brancas, também chamadas de leucócitos, são as células primárias responsáveis por realizar a resposta imune do corpo. Na grande maioria, os leucócitos são menores e bem menos numerosos do que os eritrócitos. Mesmo que a maioria dessas células circulem no sangue, elas também deixam os capilares e funcionam extravascularmente, movimento conhecido como diapedese. 
O tempo de vida de cada tipo de leucócito varia, podendo ele sobreviver por meses ou horas. Assim, os leucócitos são divididos em seis tipos básicos: basófilos e mastócitos, eosinófilos, neutrófilos, monócitos e macrófagos, linfócitos e plasmócitos, e células dendríticas. 
A. BASÓFILOS: os basófilos são raros na circulação, entretanto, são facilmente reconhecidos quando corados pela presença de grânulos azul-escuros no seu citoplasma. Os basófilos são similares aos mastócitos no sangue e ambos liberam mediadores para a inflamação. Os grânulos presentes no citoplasma dessas células contêm histamina, heparina, citocinas dentre outras. Os mastócitosestão concentrados nos tecidos conectivos da pele, pulmões e trato gastrointestinal, a fim de eliminar patógenos inalados, ingeridos ou que conseguiram ultrapassar a barreira física da pele. 
B. EUSINÓFILOS: os eosinófilos, apesar de estarem presente em pouquíssima quantidade na circulação, são facilmente identificados devido a coloração rosa de seus grânulos citoplasmáticos. Tem uma duração de vida muito curta, que varia de 6 a 12 horas e está envolvido, principalmente, em reações alérgicas e parasitoses. O eosinófilo é responsável por matar principalmente parasitas, nos tratos digestório, respiratório, epitélio genital e urinário e na pele, sendo caracterizado, então, como uma célula citotóxica. Também, participa de reações alérgicas, contribuindo para a inflamação e danos a pele por liberar substâncias tóxicas. 
C. NEUTRÓFILOS: os neutrófilos são células fagocíticas que ingerem e matam bactérias ao longo da sua curta fase de vida que dura cerca de dois dias. Além de ser os leucócitos mais abundantes na corrente sanguínea, são facilmente identificados devido ao seu núcleo segmentado. Como outras células sanguíneas, os neutrófilos são formados na medula óssea e liberados na circulação. Na maior parte do tempo, os neutrófilos ficam circulantes na corrente sanguínea, entretanto, podem ir para um local extravascular caso seja atraído por um dano ou uma infecção. A função dos neutrófilos é ingerir bactérias e partículas estranhas, mas eles também liberam citocinas, incluindo pirogênios causadores de febre, e mediadores de resposta inflamatória.
 
SILVERTHORN, Dee Unglaub. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
D. MONÓCITOS E MACRÓFAGOS: os monócitos, produzidos na medula óssea, são as células precursoras dos macrófagos teciduais. Uma vez nos tecidos destinados, os monócitos aumentam de tamanho e se tornam macrófagos fagocíticos. Eles podem assumir duas posturas, permanecendo estacionados nos tecidos ou deslizando a partir de movimentos ameboides para capturar bactérias e corpos estranhos. Além disso, são importantes para o surgimento da imunidade adquirida visto que podem digerir invasores e incluir em sua membrana os antígenos desses invasores, favorecendo o reconhecimento e mobilizando outras células imunes. 
E. LINFÓCITOS: essas células são chaves para mediar a resposta imune adquirida do corpo. É estimado que existam milhões de linfócitos diferentes pelo corpo concentrados, principalmente, nos vasos linfáticos, mas também estão presentes na corrente sanguínea. Mesmo que sejam parecidas, existem três diferentes linfócitos com funções também diferentes. Os linfócitos B são responsáveis pela produção de anticorpos e por adquirir uma memória imunológica, os linfócitos T e as células natural killers são importantes na defesa contra patógenos intracelulares, como os vírus. 
F. CÉLULAS DENDRÍTICAS: essas células são apresentadoras de antígeno caracterizadas por processos longos e delgados que lembram dendritos de células neurais. Quando essas células reconhecem e capturam o antígeno, elas migram para os tecidos linfoides secundários, como o baço e os linfonodos, onde elas apresentam o antígeno aos linfócitos. 
Imunidade inata: respostas inespecíficas
Essa resposta consiste em leucócitos estacionários e de patrulhamento que atacam e destroem os invasores. Essas células tem a capacidade de responder a uma grande variedade de materiais que elas reconhecem como estranhos, e é por isso que ela é dita como inespecífica. A imunidade inata termina com a infecção ou a contém até que a resposta adquirida seja mobilizada. 
Os patógenos que conseguem atravessar pelas barreiras físicas e químicas do corpo, são, primeiramente, atacados pela resposta imune inata. Alguns leucócitos tem a habilidade de reconhecer certas moléculas que são exclusivas de microrganismos (padrões moleculares associados a patógenos, PAMPs), e iniciar uma resposta. Os PAMPs se ligam aos receptores de reconhecimento dos leucócitos, ativando a resposta imune inespecífica, que tentam matá-los ou ingeri-los. 
Primeiramente, os fagócitos estacionários e de patrulhamento são atraídos para os locais da infecção a partir de sinais químicos conhecidos como quimiotaxinas. As quimiotaxinas incluem toxinas bacterianas que agem como PAMPs. Uma vez no local, os leucócitos ativados lutam contra os invasores, secretando suas próprias citocinas quimiotáxicas, recrutando, assim, mais leucócitos para o local. Se o patógeno está em um tecido, os fagócitos deixam o sangue por meio de transmigração pelos poros do endotélio capilar, sendo que, se essa área de infecção atrair um grande número de fagócitos, pode-se formar um material conhecido como pus. 
Os macrófagos teciduais e os neutrófilos são as principais células fagocitárias responsáveis pela defesa, reconhecendo muitos tipos diferentes de partículas estranhas, orgânicas e inorgânicas. A fagocitose é um evento mediado por receptores, justamente para garantir que somente moléculas indesejadas sejam degradadas. Grosso modo, as moléculas da superfície da membrana do patógeno irão se ligar aos receptores de reconhecimento padrão do fagócito. Assim, o fagócito vai envolver esse patógeno formando um fagossomo que, posteriormente, irá se fundir a um lisossomo que possuem várias enzimas e agentes oxidantes que destruirão o patógeno. 
Entretanto, nem todas as substâncias estranhas são imediatamente reconhecidas pelo fagócito pela falta de marcadores de membrana. Quando isso acontece, as bactérias são reconhecidas pelos fagócitos a partir de rótulos ou sinalizações feitas por anticorpos que se aderem a essas membranas, fazendo com que os fagócitos reconheçam aquela substância como algo a ser ingerido. Esses anticorpos que marcam essas bactérias inicialmente irreconhecíveis são conhecidos como opsoninas. Essas opsoninas atuam como pontes entre a comida (patógeno) e quem a come (fagócito).
Também, uma classe de linfócitos – natural killer (NK) – participam da resposta inata contra a manifestação viral. Essas células agem mais rapidamente do que outros linfócitos, reconhecendo as células infectadas por vírus e estimulando-as a cometerem suicídio (apoptose) antes que o vírus se replique. Além disso, as NK atacam, também, algumas células tumorais sendo necessária, no entanto, no caso de infecções virais, a ativação de uma resposta específica para a eliminação completa. 
Respostas inflamatórias geradas pelas citocinas: 
 A inflamação é uma reação característica da imunidade inata, tendo ela três pontos importantes no combate a infecções:
A. Atrair células imunes e mediadores químicos para o local da infecção;
B. Produzir uma barreira física que retarda a disseminação da infecção;
C. Promover o reparo tecidual, uma vez que a infecção já esteja contida.
A resposta inflamatória é gerada a partir da sinalização do reconhecimento de patógenos pelos macrófagos, que liberam citocinas. Essa substância atrai outras células imunes, aumenta a permeabilidade capilar e causam a febre. Depois disso, as outras células imunes recrutadas, liberam suas próprias citocinas, continuando, assim, o processo inflamatório.
No caso, a fase aguda da inflamação é o momento imediatamente que se segue após a infecção, o corpo aumenta a concentração de várias proteínas plasmáticas, grande parte produzidas no fígado e denominadas proteínas da fase aguda. Normalmente, os níveis das proteínas da fase aguda voltam ao normal na medida em que a resposta imune avança, entretanto, isso não se dá em casos de doenças inflamatórias crônicas. 
SILVERTHORN, Dee Unglaub. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017
Imunidade adquirida: resposta específica:
A resposta imune, nesse caso, é dita como específica, pois o corpo reconhece a substância estranha e reage seletivamente a ela. Essa imunidade é mediada, primariamente por linfócitos. Existem três principais tipos de linfócitos: 
A. Linfócitos B: quando ativados, desenvolvem-se formando plasmócitos que secretam anticorpos e tambématuam como células de memória;
B. Linfócitos T: desenvolvem-se em células que atacam e destroem células infectadas por vírus (Linfócitos T citotóxicos ou TCD8+) e também em células que regulam outras respostas imunes (Linfócitos T helper ou TCD4+);
C. Natural killers: essas células atacam células infectadas por vírus e células tumorais como parte da resposta inata, mas também são células citotóxicas que liberam substâncias químicas que destroem patógenos marcados por anticorpos.
O processo de imunidade adquirida se sobrepõe ao processo de imunidade inata, pois as citocinas liberadas pela resposta inflamatória atraem linfócitos para o local de uma reação imune, e esses linfócitos liberam citocinas adicionais que aumentam ainda mais a resposta inflamatória. Além disso, a imunidade adquirida pode ser subdividida em imunidade ativa e imunidade passiva. 
A imunidade ativa é quando o corpo é exposto a um patógeno e produz seus próprios anticorpos. Essa imunidade pode ocorrer naturalmente, quando o corpo é invadido por um patógeno, ou artificialmente, através de uma vacina que contém patógenos mortos ou inativados.
Já a imunidade passiva é quando recebemos anticorpos que foram produzidos por outro organismo. A exemplo dos anticorpos que ultrapassam a placenta da mãe para o feto IgG (menos IgG II), é como se o feto estivesse recebendo uma imunização passiva da mãe. 
Os linfócitos são mediadores da resposta imune adquirida: 
Os tipos celulares se diferenciam a partir das diferentes proteínas de membrana que cada um apresenta. Assim, cada linfócito liga-se somente a um ligante em particular. Sendo assim, se cada patógeno que invade o corpo necessita de um linfócito diferente para combate-lo, existem milhões de linfócitos para os diferentes milhões de patógenos. Contudo, o corpo mantém um número muito pequeno de cada tipo diferente de linfócito, sendo, somente quando aquele patógeno especifico invadir o corpo, que o sistema imune se preocupará em produzir maiores quantidades de linfócitos para combater esse patógeno. 
Quando o indivíduo nasce, cada clone de linfócito é conhecido como linfócito virgem. Como o pequeno número de linfócitos existentes não é suficiente para combater um determinado patógeno, a primeira exposição ao antígeno ativa o clone e estimula sua divisão em um processo conhecido como expansão clonal. Entretanto, os linfócitos virgens continuam sendo produzidos ao longo de toda vida. 
Os clones de linfócitos recém-formados, se diferenciam em células efetoras e de memória. As células efetoras executam a resposta imune imediata de combate ao patógeno, enquanto as células de memória possuem uma vida longa e continuam se autorreproduzindo. Após uma exposição secundária ao antígeno, as células de memória estimulam uma rápida expansão clonal, criando uma resposta imune mais rápida e mais forte do que na primeira exposição.
Os linfócitos B tornam-se plasmócitos e células de memória:
Os linfócitos B desenvolvem-se na medula óssea, sendo que os clones desses linfócitos ativados se diferenciam em células especializadas em secretar anticorpos. Esses anticorpos, também chamados de imunoglobulinas, atuam de acordo com o nome, combatem corpos estranhos que invadiram o corpo.
O que acontece é que os linfócitos B maduros inserem moléculas de anticorpo em suas membranas celulares, e, assim que esses anticorpos reconhecerem um antígeno, emitem uma sinalização. Quando um clone do linfócito B responde a um antígeno, algumas células efetoras se diferenciam em plasmócitos que sintetizam e secretam moléculas adicionais de anticorpo em taxas absurdas. Esses anticorpos secretados pelos plasmócitos formam a imunidade humoral. 
Após os invasores serem eliminados, os plasmócitos de vida curta morrem. Assim, poucas células de memória permanecem aguardando uma segunda infecção, para uma resposta rápida. A existência de respostas imunes secundárias é o que permite que as vacinas sejam uma proteção efetiva contra doenças.
SILVERTHORN, Dee Unglaub. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017
SILVERTHORN, Dee Unglaub. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017
Referências:
SILVERTHORN, Dee Unglaub. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017
TORTORA, Gerard. J.; DERRICKSON, Bryan. Princípios de Anatomia e fisiologia. 14. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016
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