Sistema Endocanabinóide e seus Receptores

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A Cannabis sativa tem sido cultivada pelo homem há mais de 
5.000 anos, seja para a obtenção de fibras para manufatura têxtil, 
seja para fins medicinais ou recreacionais. Apenas recentemente, 
porém, foram clonados os alvos celulares das substâncias 
canabinóides, que foram denominados receptores CB. 
A longa história da Cannabis teve sua evolução estimulada e 
conduzida para a medicina após a descoberta e caracterização 
química do seu principal princípio ativo, o ∆9-
Tetrahidrocanabinol (THC). 
Em sequência, em 1988, um sítio de ligação para o THC foi 
identificado no cérebro de ratos e, em 1990, foi clonado o primeiro 
receptor canabinóide. 
Após a identificação de um segundo receptor, ficou definida a 
nomenclatura de CB1 para o primeiro receptor e CB2 para o 
segundo. O CB1 é o mais abundante receptor GPCR (receptores de 
membrana ligados-a-proteína G) no cérebro, enquanto o CB2 está 
presente nas células do sistema imunológico. 
Os receptores, de acordo com a ordem de descoberta, foram 
classificados em CB1 e CB2: 
→CB1 é responsável pela maior parte dos efeitos psicotrópicos – 
além de serem o de maior abundância no Sistema Nervoso Central 
(SNC). 
→CB2 tem sua expressão majoritária no sistema imunológico, na 
micróglia e em condições patológicas como a dor crônica. 
 
 
O mecanismo de ação de ambos é similares e culmina na 
hiperpolarização neuronal ocasionando a diminuição da liberação 
de neurotransmissores na fenda sináptica: 
• o CB1, quando ativo, inibe a adenilciclase que, por sua vez, 
leva a um déficit na conversão de ATP em AMPc diminuindo a 
ação da Quinase A (PKA); com a redução da fosforilação dos 
canais de potássio – gerando a saída destes íons nas células 
pré-sinápticas – ocorre a inibição dos canais de cálcio 
sensíveis à voltagem que leva à dessensibilização neuronal. 
 
• Já o CB2 – que apresenta estrutura físico-química homóloga 
em 44% aos receptores CB1 – possui atividade inibitória das 
proteínas Gi que, por sua vez, inibem a adenilciclase ativando, 
assim, a cascata da proteína MAPK. 
 
Os receptores CB1 do sistema nervoso central está localizado nos 
terminais nervosos pré-sinápticos e pós-sinápticos, que são 
responsáveis pela maioria dos efeitos neurocomportamentais dos 
canabinoides. Os receptores CB2 são encontrados perifericamente 
nas células do sistema imunológico e no sistema nervoso central, 
juntamente com os receptores CB1, porém em menores 
quantidades. 
No início da década de 90, foram descobertos dois agonistas 
endógenos dos receptores canabinóides: a N-aracdonoil 
etanolamina (Anandamida) e a 2-aracdonoil glicerol (2-AG), sendo 
atualmente designadas como endocanabinóides (ECB). Os 
endocanabinoides são uma das exceções à lei da polarização 
dinâmica, proposta por Ramon e Cajal em 1891, que postula que a 
comunicação interneural procede dos terminais axonais pré-
sinápticos para dendritos pós-sinápticos; diferentemente dos 
neurotransmissores clássicos, funcionam como mensageiros 
retrógados extracelulares, sendo liberados do neurônio pós-
sináptico para atuar nos CB1 pré-sinápticos de forma autócrina e 
parácrina 
As enzimas fosfolipase N-acilfosfatidiletalonamina-seletiva e 
lipase sn-1diacilglicerol-seletiva são as enzimas que rapidamente 
hidrolisam a Anandamida e a 2-AG, respectivamente. Os 
receptores canabinóides, os endocanabinóides e as enzimas que 
catalisam sua síntese e degradação constituem o Sistema 
Endocanabinóide (SECB). 
 
 
Maconha 
O primeiro antagonista específico do receptor CB1 
endocanabinóide foi descoberto em 1994, sendo denominado 
SR141716 ou Rimonabant. Esta substância vem sendo estudada 
como modulador do apetite e como agente para o controle do 
tabagismo e, principalmente, para o controle dos fatores de risco 
ligados à obesidade visceral (discussão adiante). O antagonista 
específico do receptor CB2, SR144528, futuramente poderá ser 
usado em pesquisas com a finalidade de modular a resposta 
imune. 
O sistema endocanabinóide 
Os receptores canabinóides pertencem à superfamília dos 
receptores de membrana-ligados-a-proteína G (GPCR; G-
Protein-Coupled-Receptor): 
A ativação desses receptores, tipicamente, inibe a 
adenilatociclase com consequente fechamento dos canais de 
cálcio, abertura dos canais de potássio e estimulação de 
proteínas quinases. 
O CB1 é o mais abundante receptor GPCR no cérebro, expresso 
predominantemente nos neurônios pré-sinápticos, mas também 
se encontra presente no sistema nervoso periférico. 
Já os receptores CB2 estão presentes nas células do sistema 
imunológico. Há evidências farmacológicas e fisiológicas 
sugerindo a existência de outros subtipos de receptores, ainda 
não clonados. 
Principais agonistas endógenos: a anandamida e a 2-AG; são 
derivados de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa, 
principalmente do ácido aracdônico. 
Os endocanabinóides agem como mensageiros cerebrais 
retrógrados. O estímulo começa no neurônio pós-sináptico e a 
excitação neuronal leva à despolarização e ao influxo de íons 
cálcio que estimulam várias fosfolipases, iniciando assim a 
síntese dos endocanabinóides. 
 
 
Para a produção de anandamida ocorre a ativação da N-
aciltransferase (NAT) que converte a fosfatidiletanolamina e 
fosfatidilcolina em N-araquidonilfosfatidiletanolamina (NAPE) 
levando à hidrólise do NAPE pela N-araquidonil-fosfatidil-
etanolamina-fosfolipase-D (NAPE-FLD), gerando anandamida; 
já no caso do 2-AG, a principal via é a da fosfolipase-C-beta-
diacilglicerol-lipase: a FLCβ converte fosfoinositídeos 
membranares em 1,2-diacilglicerol que ao sofrer hidrólise pela 
DAGL forma o endocanabinóide. 
Esses são liberados na fenda sináptica e se difundem livremente 
para estimular os receptores CB1 nos terminais pré-sinápticos 
neuronais. O aumento do cálcio intracelular é fator desencadeante 
para que o precursor de endocanabinóide acoplado à membrana 
seja sintetizado, clivado e liberado. 
 
Os endocanabinóides agem como mediadores locais de forma 
parácrina e autócrina, sendo captados por células neuronais 
através de transportadores e metabolizados rapidamente. 
Assim, são rapidamente hidrolisados pelas enzimas fosfolipase N-
acilfosfatidiletalonamina-seletiva (FAAH) e lipase sn-1-
diacilglecerol seletiva. 
É importante ressaltar que os ECB não ficam armazenados nas 
vesículas lisossômicas, mas são prontamente sintetizados e 
liberados para as células, onde e quando forem necessários. Isto 
corrobora dados em animais que apontam para uma 
hiperatividade do SECB em estados de obesidade. Jack e cols. 
demonstraram que a mesma mutação no gene da FAAH pode estar 
relacionada a um maior risco de uso de drogas ilícitas e 
alcoolismo, sugerindo também uma relação entre SECB e abuso e 
dependência de drogas 
Além de seus efeitos no balanço energético, o SECB tem um 
importante papel na regulação da secreção hormonal, através 
da sua ação primária no hipotálamo e direta na hipófise. 
A expressão dos receptores CB1 e a síntese de ECB nas células 
hipofisárias, além da habilidade dos ECB em inibir a secreção de 
prolactina e de GH e em aumentar a de ACTH, foram 
recentemente descritos. 
Além disso, são capazes de modular a resposta imune e 
inflamatória e várias funções fisiológicas, como a cardiovascular 
(alteração da frequência cardíaca e vasodilatação), a 
respiratória (hiper ou hipoventilação e broncodilatação), a 
reprodutiva (inibição da secreção de testosterona e relaxamento 
uterino) e a ocular (diminui a pressão intraocular). 
Cannabis 
 
1) Absorção imediata da droga pela rede capilar pulmonar. 
2) Dos pulmões, a droga atinge o lado esquerdo da circulação 
cardíaca. 
3) Sendo lipofílica, é rapidamente absorvida por órgãos como o 
cérebro, atravessando a barreira hematoencefálica. 
4) Só mais tarde a droga atinge órgãos como o fígado, para ser 
metabolizada. 
Hipocampo→dificulta na memória a curto prazo 
Córtexfrontal→euforia 
Núcleo accumbens→dependência 
5) A substância ativa da maconha reage durante uma fração de 
segundo com um receptor, nas células cerebrais. Começa uma 
série de transformações, em nível molecular. Através das 
proteínas, a células se comunica com outras células. 
Os canabinóides endógenos parecem participar da mediação de 
vários comportamentos apetitivos (de reforço e consumo), 
incluindo alimentos, cigarros e álcool. O uso de canabinóides 
causa uma onda imediata e generalizada caracterizada por 
euforia, riso, instabilidade e despersonalização. 
 
 
Após 1-2 horas, funções cognitivas como memória, tempo de 
reação, coordenação e alerta são comprometidas, e o usuário tem 
dificuldade de concentração. Esse efeito corresponde a uma fase 
de declínio, que provoca relaxamento e até mesmo sono. 
 
Em ratos, a administração de canabinóides naturais e sintéticos 
causa liberação de dopamina no nucleus accumbens da via de 
recompensa encefálica, embora ainda não seja conhecida a via 
específica relacionada. 
 
O uso de maconha induz tolerância; o mecanismo desse efeito 
ainda é desconhecido. A interrupção do uso é seguida por síndrome 
de abstinência que inclui inquietação, irritabilidade, agitação, 
insônia e náusea. 
 
Tetrahidrocanabinol 
 
Sendo um agonista CB1, o Δ9-THC mimetiza as ações dos 
endocanabinoides, mas o faz difusamente (violando a 
especificidade espacial), inibindo a transmissão sináptica por meio 
da ativação indiscriminada dos receptores. 
A absorção do ∆ 9 -THC acontece de forma rápida devido as 
condições anatômicas do pulmão e também devido às suas 
propriedades físico-químicas, sendo distribuído para os tecidos 
com uma alta vascularização como o cérebro e fígado. 
Quando a Cannabis é usada, ∆ 9 -THC como um agonista parcial 
se liga ao CB1 e atua de forma menos seletiva na inibição da 
liberação de neurotransmissores, e também pode aumentar a 
liberação de dopamina, glutamato e acetilcolina em certas 
regiões cerebrais, possivelmente inibindo a liberação de um 
neurotransmissor inibitório como GABA. Dependendo da região 
do cérebro onde ocorrem as ligações, estes podem produzir 
efeitos fisiológicos muitos diferentes e complexos, como por 
exemplo os efeitos de analgésicos, sedação e catalepsia. 
Os receptores são ativados quando estão na presença de 
ligantes endógenos, ou quando existem outros canabinoides 
presente, como o ∆ 9 -THC, e a partir desta interação ocorre uma 
série de reações que causam um decréscimo na inibição de 
liberação de neurotransmissores. 
 
 
Canabidiol 
Embora as quantidades relativas de fitocanabinoides em 
preparações de Cannabis sejam altamente variáveis, a 
concentração de CBD constitui até 40% de seu extrato. 
O perfil farmacológico do CBD tem sido investigado, 
extensivamente, in vivo e in vitro, provando que, mesmo uma 
ampla gama de concentrações, o mesmo não apresenta efeitos 
tóxicos. 
 
A administração aguda desse canabinoide, por diferentes vias, não 
induziu efeitos tóxicos significativos em seres humanos. Mais 
ainda, o mesmo grupo de pesquisadores demonstrou que o CBD é 
bem tolerável até doses de 1500 mg/dia, considerando, ainda, 
humanos. Diante disso, está claro que o CBD é uma droga 
considerada segura. É sabido que o CBD não causa efeitos 
psicomiméticos, como os gerados pelo Δ 9 -THC, por exemplo. 
 
 
Por meio de suas biossínteses, estas substâncias presentes na 
cannabis são primeiramente sintetizadas pela planta sob a forma 
de ácidos carboxílicos e, somente após a influência da luz e calor, 
são convertidas nos canabinoides, com a perda do grupo 
carboxílico sob a forma de dióxido de carbono. A maioria do THC 
encontrado na planta está na forma de seu ácido carboxílico THCA, 
o processo descarboxilação ocorre parte na planta e parte no seu 
modo de consumo, principalmente na forma de fumo, na presença 
de calor sendo o ácido carboxílico convertido em THC. 
 
Alimentação x cannabis 
No homem, é reconhecido o efeito do uso recreacional da 
Cannabis, induzindo a procura por alimentos, notadamente 
alimentos palatáveis (este efeito é popularmente denominado de 
“larica”). 
Anatomicamente, esta relação parece se confirmar, ao se 
demonstrar que os endocanabinóides e o receptor CB1 estão 
presentes em altas concentrações em áreas hipotalâmicas que 
estão envolvidas no controle alimentar como a ventromedial, a 
dorsomedial, a lateral, os núcleos arqueados e os 
paraventriculares. 
Uma interessante característica do sistema endocanabinóide é o 
fato de agir “sob demanda”. Isto significa que é acionado apenas 
quando necessário e funciona para reparar ou modular a função 
de outros mediadores. 
Diversos sítios de produção de neurotransmissores relacionados 
ao comportamento alimentar, como CRH (Corticotropin Releasing 
Hormone), MCH (Melanin Concentrating Hormone), CART 
(Cocaine-Amphetamine Related Transcript) e a pré-pró-orexina 
estão localizados próximos aos receptores CB1. 
De outra forma, a administração central e periférica de 
anandamida (AEA) aumenta a ingesta alimentar em roedores. 
Jamshidi e cols. injetaram anandamida no hipotálamo de ratos 
pré-saciados e observaram um grande e significativo aumento 
da ingesta alimentar após três horas do procedimento. 
Sugere-se, deste modo, que uma deficiência da sinalização da 
leptina proporcionaria o aumento dos níveis de EC e que, na 
obesidade, este sistema estaria hiperativo. Di Marzo e cols. 
demonstraram, assim, que o SECB e a leptina fazem parte do 
sistema homeostático que regula a ingestão alimentar e o peso 
corporal. 
Os receptores CB1 estão presentes no trato gastrointestinal, nas 
mesmas regiões onde se expressam peptídeos envolvidos no 
controle alimentar, sugerindo um possível papel do SECB na 
modulação da alimentação através de uma sinalização intestino-
cérebro. 
Já foi demonstrado que o jejum aumenta os níveis de anandamida 
no intestino delgado, o que se relacionaria ao estímulo da ingesta 
alimentar. 
A grelina é um peptídeo sintetizado pela mucosa do fundo gástrico, 
que age como um potente orexígeno, sinalizando o início da 
alimentação. Cani e cols. demonstraram que a administração do 
antagonista do receptor CB1, o Rimonabant, inibiu a ingesta 
alimentar nos ratos em jejum, o que se associou a redução 
significativa dos níveis de grelina. 
 
Uma forma de demonstrar o papel do SECB no controle do balanço 
energético é, naturalmente, a sua inativação. Isto pode ser feito 
inativando geneticamente o seu principal receptor (CB1) ou 
utilizando um antagonista CB1 específico. Assim, foi demonstrado 
que camundongos nocauteados para o gene do receptor CB1 
consomem significativamente menos comida. Cota e cols. 
demonstraram também que os animais nocauteados (KO) para o 
gene do receptor CB1 ganhavam menos peso do que os animais 
primitivos. (lipogênese) 
 
 
Evidências do papel do sistema ECB na SM em 
modelos animais 
O tecido adiposo é fundamental para a fisiopatologia da SM 
devido à função armazenadora de energia, à função endócrina 
do adipócito, ao conceito da deposição ectópica de gordura e ao 
papel do sistema PPAR, entre outros. 
Só recentemente, porém, conhecimentos da relação do sistema 
ECB com o tecido adiposo surgiram e, naturalmente, as 
inferências sobre o seu papel na SM são uma questão lógica. 
O primeiro achado, na verdade, vem de longa data, quando ficou 
demonstrado que o canabinóide ∆9-Tetrahidrocanabinol (THC) 
era lipossolúvel. 
Mais importante, porém, foram os estudos de Cota e cols. e de 
Bensaid e cols., que demonstraram em camundongos e ratos, 
respectivamente, a presença de receptores CB1 no tecido 
adiposo. Ainda mais, foi demonstrado que o uso de um agonista 
do receptor CB1 (WIN-55,212) estimulava de maneira dose-
dependente a lipase lipoprotéica e a lipogênese em cultura de 
células adiposas. 
Um outro achado que liga o sistema ECB com o tecido adiposoe 
a SM foi publicado por Bensaid e col. Estes investigadores 
demonstraram que o Rimonabant induzia um aumento da 
expressão da proteína exclusiva do adipócito, a Acrp30 
(adiponectina), no tecido adiposo de ratos Zucker obesos. 
O mesmo se observou em cultura de adipócitos, realçando um 
efeito direto no adipócito. O fígado é um importante sítio de 
metabolismo da glicose e de lipídeos. Seu envolvimento na SM 
está bem estabelecido. 
De fato, a esteato-hepatite não alcoólica é um constituinte dos 
estados de obesidade e resistência à insulina. Como sobejamente 
conhecido, a resistência periférica à ação da insulina está 
relacionada de forma independente com a obesidade visceral. Da 
mesma forma, a resistência hepática à ação da insulina 
relaciona-se com o teor de gordura hepática, que por sua vez 
está relacionado com o depósito de gordura visceral. 
Ainda mais, a oferta de ácidos graxos para o fígado, avaliada 
pela sua concentração no território venoso esplâncnico, está 
diretamente relacionada com o teor de gordura visceral. 
Mediadores moleculares como o SREBP-1 (Steroid Regulator 
Element Binding Protein 1) estão envolvidos na fisiopatologia da 
esteatose e da injúria hepática nos estados de obesidade e 
resistência à insulina. 
 
 
 
Este é um fator de transcrição que atua na cascata da lipogênese 
hepática, via transcrição dos genes de enzimas-chave como a 
acetil-CoA-carboxilase-1 (ACC1) e a sintetase de ácidos graxos 
(FAS). Recentemente, foi demonstrado que o fígado também 
expressa receptores CB1, através dos quais há a indução do SREBP-
1 e, consequentemente, indução da lipogênese hepática. 
Em animais com obesidade induzida por dieta, estes autores 
demonstraram um aumento do endocanabinóide anandamida, da 
expressão do receptor CB1 e de esteatose hepática. Mais ainda, 
mostraram que o tratamento destes animais com Rimonabant 
diminuiu a síntese hepática de ácidos graxos. Interessantemente, 
os animais KO para o receptor CB1 não só se mostraram resistentes 
ao ganho de peso, como também à esteatose. 
Papel do antagonismo do receptor CB1 na 
dependência de nicotina 
De acordo com a OMS, atualmente cerca de 47% dos homens e 12% 
das mulheres são tabagistas em todo o mundo. A relação entre 
tabagismo e mortalidade cardiovascular é bem definida, e o 
tabagismo permanece como a mais prevenível causa de morte 
cardiovascular. A nicotina, presente no cigarro, é a substância 
responsável pelo desenvolvimento da dependência. 
 
O consumo de nicotina é motivado pela liberação de dopamina no 
nucleus accumbens. O uso crônico de nicotina resulta em 
hiperestimulação persistente do SECB no nucleus accumbens, com 
reforço da liberação de dopamina e abuso da nicotina. 
O bloqueio seletivo do receptor CB1 tem demonstrado ser eficaz no 
tratamento da dependência à nicotina. O estudo STRATUS (STudies 
with Rimonabant And Tobacco USe), envolvendo 6.500 pacientes 
em todo o mundo, foi desenvolvido para avaliar o papel do 
antagonista seletivo de CB1 (Rimonabant) na interrupção do 
tabagismo, abstinência a longo prazo e prevenção de ganho 
de peso (após o paciente parar de fumar). 
O projeto engloba 2 estudos fase III de 10 semanas de duração 
seguidas de 10 semanas de follow-up (STRATUS–US nos Estados 
Unidos e STRATUS–EU na Europa) e um estudo de 1 ano de 
tratamento seguido por 1 ano de seguimento (STRATUS–WW – 
estudo mundial). Resultados preliminares do STRATUS–US 
demonstraram que a taxa de abandono do tabagismo foi 
significativamente maior com Rimonabant 20 mg ao dia quando 
comparado ao placebo, com também significativa redução do 
ganho de peso após a interrupção do tabagismo. 
O perfil de segurança do Rimonabant foi favorável neste estudo. 
Considerando o papel do tabagismo como expressivo fator de risco 
cardiovascular, aliado ao ganho de peso associado à interrupção 
do tabagismo e ao possível desenvolvimento da SM, estes estudos 
orientam para o potencial terapêutico do bloqueio do SECB nesta 
situação. 
Efeitos agudos mais importantes da maconha 
No Sistema Nervoso Central (depende da dose, 
experiência, expectativa, ambiente): 
✓ Leve estado de euforia; 
✓ Relaxamento (redução da ansiedade); 
✓ Afeta sensações ligadas à música, ao paladar 
e ao sexo; 
✓ Prolonga a percepção de tempo; 
✓ Pode causar risos imotivados; torna o 
usuário mais falante e sujeito a delírios 
No resto do corpo 
✓ Olhos avermelhados, boca seca e 
taquicardia. 
Intoxicação (dose: 1000 vezes maior que a usual) 
✓ O risco real para a saúde é mínimo: não há 
registro de morte por intoxicação. 
Tolerância | Dependência | Síndrome de Abstinência 
✓ Tolerância: observada apenas em casos de 
consumo elevado; 
✓ Dependência: cerca de 10% dos usuários 
crônicos apresenta fissura e centralidade na 
droga; 
✓ Síndrome de abstinência (fracamente 
definida e de baixa intensidade; somente 
para altas doses e em períodos prolongados 
de uso); ansiedade; insônia; perda do 
apetite; tremor das mãos; sudorese; reflexos 
aumentados; bocejos; humor deprimido. 
O uso regular de maconha, por períodos muito 
longos, está associado com: 
✓ Ansiedade, paranoia, pânico, depressão; 9 
Prejuízo da memória e da habilidade de 
resolver problemas; 
✓ Redução da testosterona (redução 
transitória da fertilidade masculina); 9 
Pressão arterial alta; 
✓ Asma, bronquite; 
✓ Psicose entre as pessoas com histórico 
familiar de esquizofrenia. O uso de maconha 
na adolescência aumenta a probabilidade de 
sintomas psicóticos após os 26 anos de 
idade; 
✓ Doença do coração e doenças crônicas 
obstrutivas das vias aéreas; 
✓ Cânceres (propriedades carcinogênicas são 
superiores às do tabaco); 
✓ Problemas de atenção e motivação (síndrome 
amotivacional); 
✓ Prejuízo na memória/concentração: compromete 
desempenho de tarefas complexas e rendimento 
intelectual. 
 
Efeitos terapêuticos potenciais da maconha 
✓ Redução do vômito e aumento do apetite em 
quimioterapia e tratamento da AIDS; 
✓ Alivia a dor neuropática, podendo ser usada como 
adjunta no tratamento de pacientes com AIDS, 
câncer e diabetes; 
✓ Efeito antiespástico em pacientes com esclerose 
múltipla; 
✓ Uso no tratamento de glaucoma, por diminuir a 
pressão intraocular. 
Há a necessidade de mais estudos controlados para 
comprovar sua eficácia por outras formas de 
administração diferente da fumada (a ser evitada pelos 
efeitos lesivos desta via de administração). 
Referências: 
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PÔRTO, victória. PAPEL DOS ENDOCANABINOIDES NO 
DESENVOLVIMENTO DA RETINA, BACHARELADO EM 
PESQUISA CIENTÍFICA: FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA. 
Niterói, 2019. UFF 
MIGUEL, Luís. Determinação de Tetrahidrocanabinol e 
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recurso à microextração em seringa empacotada e 
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