Leucemias Linfóides

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Leucemias Linfóides 
• REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: Bogliolo. Patologia. 9a 
edição. Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro - RJ, 
2016. Cap 25. 
• REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: Fundamentos em 
Hematologia - Cap: 5 e 6. 
Menino, 10 anos apresenta-se com o início recente de 
fadiga, dor de cabeça e epistaxes repetidas, difíceis de 
controlar, na última semana. Não tem histórico pessoal ou 
familiar de doença grave. O exame revela conjuntiva 
pálida e múltiplas petéquias na parte inferior das pernas. 
O exame abdominal sugere um baço ligeiramente 
aumentado. O restante de seu exame, incluindo um 
exame neurológico, é normal. 
- ATENTAR-SE: 
↪ criança (idade de 10 anos) - até então, as leucemias 
mieloides estavam associadas com casos em adultos 
com idade > 60 anos. 
↪ baço aumentado: hemólise precoce, hematopoese 
extramedular (mas nesse caso o fígado também deveria 
estar aumentado) ou linfomas foliculares (esses nódulos 
foliculares podem comprometer o baço) ou os linfomas 
de grandes células B - ambos não-Hodgkin. 
↪ sangramento: plaquetas baixas ou algum outro 
distúrbio de coagulação. 
↪ fadiga: pode ser característico de uma anemia. 
- HEMOGRAMA DO PACIENTE: 
↪ Hb ↓, hematócrito ↓ e VCM/CHCM/HCM normal: 
anemia normocítica e normocrômica - pode ser anemia 
por perda de sangue, doenças crônicas, anemias 
hemolíticas, disfunção renal ou neoplasias. 
* neoplasias: alterações na medula óssea podem 
compromete-la causando esse quadro anêmico. 
↪ blastos - 85%: muitas células indiferenciadas na 
corrente sanguíneas, o que não é normal - desconfiar 
de leucemia aguda - alteração neoplásica na medula que 
dificulta a diferenciação celular. 
↪ a proliferação de células neoplásicas na medula faz 
com que tenhamos uma dificuldade/impedimento de 
diferenciação das células, inclusive das hemácias e 
plaquetas. 
↪ blastos - 85%: leucemia aguda - para determinar o 
tipo de basto e, consequentemente o tipo de leucemia 
p rec i s amos f a ze r a punção da medu l a e 
imunofenotipagem. 
↪ imunofenotipagem: é utilizada para confirmar de fato 
se os marcadores expressos por essas células são 
linfóides ou mieloides. 
CD34+: marcador de célula tronco (pode ser linfóide ou 
mielóide). 
CD45+ 
CD19+ e CD10+ 
CD22- mas poderia positivar. 
CD117-: marcador de células mieloides. 
MARCADORES DE CÉLULAS LINFÓIDES CD45, CD19, 
CD10 - vide especificamente os específicos de células T 
e os de células B. 
↪ GENE DE FUSÃO: ETV6-RUNX1 - típico de LLA. 
PACIENTE É DIAGNOSTICADO COM LLA. 
 
• LEUCEMIA: neoplasia de leucócitos maligna que se 
origina e acomete a medula óssea. 
↪ caso linfonodos ou órgãos extra-nodais sejam 
atingidos, teremos os LINFOMAS e não as leucemias - 
acometeu a MO = LEUCEMIA. 
• NEOPLASIAS LINFÓIDES: enquadra as leucemias 
linfóides e os linfomas. 
• PADRÃO - MEDULA ÓSSEA: 
• LLA: acúmulo de blastos - linfoblastos. 
• LLC: acúmulo de linfócitos B ou T, sendo mais 
comum o acúmulo de células B. 
• LINFOCITOPOESE: 
↪ a medida que as células vão se diferenciando, elas 
vão diminuindo de tamanho, o linfócito pequeno é menor 
que uma hemácia (usar a hemácia como parâmetro). 
↪ célula tronco hematopoética dá origem ao linfoblasto, 
que vai se diferenciando até chegar ao linfócito pequeno 
- onde temos praticamente somente núcleo nele. 
• EM RELAÇÃO A LINHAGEM: linfóide ou mielóide. 
• EM RELAÇÃO AO GRAU DE INFILTRAÇÃO DA 
MEDULA/Nº DE BLASTOS: 
↪ blastos > 20%: aguda. 
↪ blastos < 20%/presença de células maduras: crônica. 
• O acúmulo dessas células neoplásicas levam a 
infecções recorrentes - na LLC, por exemplo, temos 
acúmulo de linfócitos B (comumente) mas esses 
linfócitos não executam seu papel normalmente pois 
eles são células neoplásicas. 
• LEUCEMIAS AGUDAS: evolução mais rápida, presença 
e células imaturas na circulação sanguínea e na medula 
óssea, melhor prognóstico no tratamento e cura. 
• LEUCEMIAS CRÔNICAS: evolução mais lenta, células 
mais maduras na circulação sanguínea e na medula 
óssea, pior prognóstico no tratamento e cura. 
• Teremos uma parada na diferenciação celular com 
uma ↑ taxa proliferava na M.O - justifica o ↑ nº de 
blastos. 
• Perceba na lâmina o quão celularizada é a medula: 
→ 
• É A PRINCIPAL NEOPLASIA PEDIÁTRICA: incidência é 
máxima entre os 3 e 7 anos; com 75% dos casos 
ocorrendo antes dos 6 anos. 
↪ elevação secundária de incidência após os 40 anos. 
↪ geralmente é de células B (85%), menor nº de casos 
em células T (15%); 
↪ linhagem B tem incidência igual em ambos os sexos; 
↪ linhagem T predomina nos homens; 
↪ EM RN: PROGNÓSTICO MUITO RUIM! 
• Não sabe-se exatamente os fatores que levam ao 
desenvolvimento da LLA. 
• Existem síndromes genéticas que predispõem o 
desenvolvimento da LLA: Síndrome de Down, anemia 
de Fanconi, síndrome de Bloom, ataxia telangiectasia e 
síndrome de ruptura de Nijmegen. 
↪ síndrome de Down: a trissomia do 21 acomete genes 
responsáveis pela diferenciação das células do sistema 
linfático - síndrome também relacionada com linfomas de 
células B. 
• OUTROS FATORES DE RISCO: exposição a radiação 
ionizante, pesticidas, certos solventes ou vírus (EBV e 
HIV); 
➱ Etiopatogênese - teorias: 
• Primeiras mutações ocorrem no desenvolvimento 
fetal/embrionário - dentro do útero. Mãe pode ter sido 
exposta à radiação, tabagismo… 
• Após o nascimento, ocorrem outras mutações devido 
à exposição aos mesmos agentes carcinogênicos. 
• 10 mutações que ocorrem in-utero e pós-natal já são 
suficientes para desenvolver LLA. 
• HIPÓTESE - IMUNIDADE DE REBANHO: quando 
saímos de um ambiente demograficamente diferente, 
nos expomos a antígenos diferentes - começa a ser 
desenvolvida uma imunidade característica do local ao 
qual você está sendo exposto, nesse contato, há toda 
uma modificação do sistema imunológico frente aos 
novos antígenos - a teoria diz que essas mudanças 
demográficas pode deixar com que um indivíduo 
esteja suscetível ao desenvolvimento da LLA. 
• HIPÓTESE - SUPEREXPOSIÇÃO À DETERMINADOS 
ANTÍGENOS: crianças que não são expostas à 
determinados antígenos nos primeiros anos de vida, 
quando expos ta à de te rm inado an t ígeno 
posteriormente, em idade mais avançada, pode levar 
ela ao desenvolvimento de uma resposta imune 
exacerbada e ∴ à uma LLA. 
→ MUTAÇÕES IMPORTANTES: 
• MUTAÇÃO NO ETV6-RUNX1 - translocação do 12 e 21 
t(12,21): perda da capacidade de diferenciação celular - 
mutações levam ao acúmulo de células indiferenciadas 
• HIPERDIPLOIDIAS: alterações numéricas - 90% dos 
LLA apresentam alterações estruturais e numéricas: A 
mais comum é a hiperploidia (>50 cromossomos), 
mais também tem hipoploidia e translações 
cromossômicas equilibradas. 
• MUTAÇÃO BCR-ABL 1 : gene Ph i l ade lph ia - 
hiperexpressão de um receptor do tipo tirosina 
quinase leva a uma proliferação exacerbada - proteína 
expressa é mais pesada na LMC do que na LLA. 
• OUTRAS MUTAÇÕES (- IMPORTANTES): 
↪ GENE DE FUSÃO - MML: geralmente apresenta um 
prognóstico ruim - essa fusão impede a indiferenciação 
celular - existem testes farmacológicos que inibem esse 
gene de fusão, permitindo a diferenciação celular. 
→ 
↪ o RUNX1 controla a expressão de seus genes-alvo 
envolvidos na diferenciação hematopoiética, biogênese 
do ribossomo, regulação do ciclo celular e p53 e vias de 
sinalização do fator de crescimento transformador β. 
➱ Exames Diagnósticos: 
• Hematoscopia: confirma a presença de blastos 
circulantes no sangue periférico. A contagem de 
leucócitos pode ser baixa, normal ou alta, atingindo 
200.000 uL ou mais. A médula é hipercelularizada com 
>20% de blastos leucêmicos - CARACTERIZA 
LEUCEMIA AGUDA. 
• Imunofenotipagem do sangue periférico: confirma o 
percentual de blastos e o fenótipo dos blastos, 
permitindo caracterizar o subtipo, de acordo com a 
presença de marcadores linfoides ou mieloides. 
• Mielograma: confirma o percentual de blastos na 
medula óssea além de permitir a avaliação de 
características displásicas nos diferentessetores 
hematopoiéticos.. 
• Imunofenotipagem da medula óssea: confirma o 
percentual de blastos e o fenótipo dos blastos, 
permitindo a caracterização do subtipo celular. 
• Citogenética da medula óssea: a avaliação do cariótipo 
das células permite a pesquisa da presença de 
alterações cromossômicas estruturais e/ou numéricas 
que permitem a classificação e estratificação de risco, 
essenciais para avaliação prognóstica e para escolha 
terapêutica adequada. 
• FISH (fluorescence in situ hybridization) para 
determinadas alterações citogenéticas (ex.:PML-RARA, 
BCR-ABL): permite a pesquisa de alterações 
citogenéticas específicas que mudam a escolha da 
terapia inicial. 
• PCR (polimerase chain reaction) para alterações 
genéticas recorrentes: essencial para a classificação de 
acordo com a organização Mundial de saúde (WHO 
2016) e para a estratificação de risco, que orienta o 
prognóstico e a escolha do tratamento. 
➱ Alterações Microscópicas - LLA: 
• Linfoblastos apresentam uma cromatina mais 
condensada, nucléolos menos evidentes e menos 
citoplasma, habitualmente sem grânulos. 
• No entanto, essas distinções morfológicas não são 
absolutas e o diagnóstico definitivo se baseia na 
utlização de anticorpos específicos para antígenos de 
células B e células T. 
• Linfoblastos mieloperoxidase-negativos (o inverso do 
que se observa nos mieloblastos) - mieloperoxidase é 
um dos marcadores expressos nas células de linhagem 
mielóide. 
PRINCIPAIS TRANSLOCAÇÕES: dificultam a 
diferenciação celular 
ETV6-RUNX1 
BCR-ABL1 
MML 
PRINCIPAL ALTERAÇÃO NUMÉRICA: 
HIPERDIPLOIDIAS
↪ imunofenotipagem: define se os linfócitos são B ou T. 
• Podem mostrar grânulos citoplasmáticos roxos 
grossos com manchas citoquímicas da PAS (marca 
glicoproteínas). 
GRÂNULOS PAS+: INDICA ACÚMULO DE 
GLICOPROTEÍNAS NO CITOPLASMA - LINHAGEM 
LINFÓIDE. 
➱ Alterações Microscópicas - LLA: 
→ 
➱ Classificação das LLAs: estadiamento de FAB. 
➱ Prognóstico e Sobrevida: 
• QUADRO CLÍNICO: Anemia (palidez, letargia e 
dispneia); Neutropenia (febre, mal-estar, infecções da 
boca, garganta, da pele, das vias áreas, da região 
perianal, ou outras; Trombocitopenia (equimoses 
espontâneas, púrpuras, sangramento gengival e 
menorragia. 
➱ Tratamento: inicialmente com quimioterapia agressiva, 
TMO e tratamentos de manutenção. 
LINHAGEM LINFÓIDE: 
MIELOPEROXIDASE-NEGATIVOS 
SUDAN BLACK-NEVATIVOS 
PAS-POSITIVOS
• Caracterizada pelo ↑ de linfócitos maduros no sangue 
(há linfocitose crônica e persistente devido ao acúmulo 
de linfócitos maduros neoplásicos). 
• Pacientes com imunosupressões e podem haver 
repostas imunológicas exacerbadas (doenças 
autoimunes). 
• LINFOCITOSE (> 5 a 10.000/µL), sustentado por até 3 
meses - não responde à tratamento (anti-inflamatórios, 
anti-virais, não há agente etiológico causando infecção). 
• PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS: derivam de linfócitos 
B relativamente maduros, com fraca expressão de IgM 
ou IgD - indicativo que a célula tem aspecto maduro. 
• INCIDÊNCIA: 8/100.000 habitantes em homens e 
4/100.000 habitantes em mulheres. 
• Diferentemente da LLA, a LLC acontece em idades 
elevadas 60-80 anos. 
➱ Etiologia: pouco conhecida, há maior incidência no 
ocidente, não aumenta com quimioterapia prévia e sabe-
se que tem fatores genéticos envolvidos no surgimento 
dessa neoplasia em familiares próximos. 
↪ sem histórico familiar: podem ocorrer mutações de 
novo. 
➱ Alterações Cromossômicas: deleções. 
• 80% dos pacientes com LLC apresentam pelo menos 
uma das quatro alterações cromossômicas comuns: 
uma exclusão no cromossomo. 
• del (13q): temos vários micro-RNAs reguladores da 
apoptose e da progressão do ciclo celular - Nessa 
região excluída está o cluster DLEU2/miR-15a/16-1, que 
regula a expressão de proteínas que podem inibir a 
apoptose ou que estão envolvidas na progressão do 
ciclo celular. 
↪ mutações na P53 - proliferação exacerbada pois os 
tumores começam a produzir uma série de micro-RNAs 
que induzem uma proliferação exacerbada (ex: através 
da indução de proto-oncogênes, ativação de proteínas 
anti-apoptóticas). 
• del (11q): alteração no ATM, que é uma proteína 
relacionada a recuperação dos danos no DNA - : é 
encontrado em 18% dos pacientes. 
• del (17p): encontrado em 7% dos pacientes e está 
associado à perda do gene supressor de tumor TP53; 
• trissomia 12: a segunda anormalidade mais comum e a 
mais comum a ser detectada pela citogenética 
convencional é a trissomia 12 (11-21%); 
CÉLULAS SE DIFERENCIAM, PORÉM PROLIFERAM 
MUITO E NÃO MORREM (↓ DE PROTEÍNAS 
RELACIONADAS AO REPATO, ↑ DAS PROTEÍNAS 
ANTI-APOPTÓTICAS E ↑ DOS PROTO-ONCOGÊNES). 
• PODEM PRODUZIR OU NÃO A CADEIA PESADA DA 
IMUNOGLOBULINA: as que produzem, tem bom 
prognóstico e as que não produzem tem um 
prognóstico ruim. 
• Se a célula produz imunoglobulina, em algum 
momento ela passou para os linfonodos - se a célula 
neoplásica afetar somente o linfonodo (linfomas) e se 
ela voltar para a MO depois de estar diferenciada, é 
uma LLC. 
➱ Alterações Microscópicas: os esfregaços de sangue 
mostram evidências de linfocitose absoluta com> 90% 
dos linfócitos consistindo em pequenas células com 
núcleo redondo, cromatina grossa, nucléolo indistinto ou 
ausente e citoplasma não granular escasso 
CÉLULA EM BORRÃO É O LINFÓCITO MORTO 
↪ as células-borrão e cestas são freqüentemente 
presentes, principalmente nos casos com alta contagem 
de linfócitos. Essas células consistem em linfócitos 
degenerados e danificados - células em cesta são 
quando temos o extravasamento do citoplasma e do 
material genético desses linfócitos. 
• NA MEDULA ÓSSEA: células se acumulan na M.O, no 
sangue periférico no baço e nos linfonodos com 
resultado de sobrevida prolongada com diminuição da 
apoptose; 
• NO BAÇO: esplenomegalia. 
• NO FÍGADO: hepatomegalia. 
→ 
• DIFERENCIAÇÃO CLÍNICA EM RELAÇÃO A 
LINFOCITOSE: deve ser crônica, persistente, por no 
mínimo 3 meses e a contagem de linfócitos no 
sangue periférico deve ser > 5.000. 
➱ Imunofenotipagem: 
➱ Demais exames diagnósticos: 
• CARIOTIPAGEM: verifica as deleções ou a trissomia do 
12. 
• FISH: os 3 pontinhos nas células representam a 
trissomia do 12, mas também podemos observar se há 
deleção. 
➱ Manifestações Clínicas: 
• A maioria é diagnostica em um hemograma ade rotina. 
Com aumento de check-up médicos, essa proporção 
com diagnóstico é crescente e já ultrapassa 80%; 
• Aumento simétrico de linfonodos cervicais, axilares ou 
inguinais é o sinal clinico mais frequente - são 
indolores, a inflamação induz o processo doloroso e a 
neoplasia não. 
• Os linfonodos, em geral, são delimitados e insensíveis. 
• Aumento tonsilar pode ser uma característica; 
• Podem estar presentes sinais e sintomas de anemia. 
• Manifestações de purpuras por trombocitopenia são 
pouco frequentes 
• Esplenomegalia são usuais em estágios tardios 
• Imunossupressão, resultante de hipogramaglobulinemia 
e disfunção da imunidade celular, é um problemas 
significativo. 
• No inicio do curso da doença avançada, surgem 
infecções fúngicas e virais, como herpes-zóster. 
➱ Prognóstico: 
• Mais prevalentes, respectivamente: deleção do 13, 
trissomia do 12, deleção do 11 e deleção do 17. 
• Sobrevida: dependendo da mutação a taxa de 
sobrevida é extremamente baixa, contudo, essas 
neoplasias tem curso arrastado. 
• ESTADIAMENTO: classificação de Rai. 
➱ Caso Clínico - LLC: 
Um homem de 60 anos de idade se apresenta com 
linfonodos edemaciados nas regiões inguinal e cervical 
que estão presentes por 2 meses e estão aumentando 
de tamanho gradualmente. A linfadenopatia é indolor e 
não respondeu a um ciclo de antibióticos, prescritos pelo 
médico da unidade básica de saúde. O paciente nega 
qualquer história recente de infecção, febre ou calafrios. 
O exame de sangue mostra uma contagem leucocitária 
elevada. Os leucócitos são predominantemente linfócitos, 
com um diferencial de 88% de linfócitos e uma 
contagem absolutade linfócitos de 80 x 10⁹/L (80 x 10³/
microlitro). 
↪ exames: cariotipagem, imunocitoquímica, fish para 
LLC… 
↪ sinais e sintomas característicos: "linfonodos 
edemaciados nas regiões inguinal e cervical que estão 
presentes por 2 meses e estão aumentando de 
tamanho gradualmente. A linfadenopatia é indolor e não 
respondeu a um ciclo de antibióticos”. 
↪ linfócitos maduros, linfocitose, linfócitos irregulares, de 
tamanho equivalente ao das hemácias, células em bastão 
e apesar de não ter na lâmina, poderiam ter células em 
cesta. 
↪ marcadores na imunohistoquímica: CD19, CD20, CD23 
CD5. 
↪ deleção do 13q.