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@enfermagis REFERÊNCIA Robbins Patologia Básica, Capítulo 1. Revisando: A lesão celular ocorre quando as células são estressadas tão excessivamente que não são mais capazes de se adaptar ou quando são expostas a agentes lesivos ou são prejudicadas por anomalias intrínsecas (p. ex., no DNA ou nas proteínas). Pode ser reversível ou irreversível. Lesão celular reversível: ocorre quando a célula agredida pelo estímulo nocivo sofre alterações funcionais e morfológicas, porém mantém-se viva, recuperando-se quando o estímulo nocivo é retirado ou cessa Lesão celular irreversível: quando a célula se torna incapaz de recuperar-se depois de cessada a agressão, caminhando para a morte celular. Inicia a nível celular, reflete no tecido e posteriormente no órgão Causas da lesão celular 1) Privação de oxigênio (hipóxia ou anóxia) - asfixia, altitudes extremas. 2) Isquemia - obstrução arterial. @enfermagis 3) Agentes físicos - trauma mecânico, radiação, choque elétrico, alterações bruscas na pressão atmosférica. 4) Agentes químicos - álcool, medicamentos, poluentes ambientais, venenos, drogas ilícitas. 5) Agentes infecciosos - vírus, bactérias, fungos, protozoários. 6) Reações imunológicas - doenças autoimunes, reação anafilática. 7) Defeitos genéticos - deficiência de proteínas funcionais, polimorfismos. 8) Alterações nutricionais - obesidade, desnutrição. Morfologia da lesão celular e tecidual Lesão celular reversível- possui duas principais características: ● Tumefação celular- resultado da falência das bombas de íons dependentes de energia na membrana plasmática, levando a uma incapacidade de manter a homeostasia iônica e líquida. ● Degeneração gordurosa- ocorre na lesão hipóxica e em várias formas de lesão metabólica ou tóxica e manifesta-se pelo surgimento de vacúolos lipídicos, grandes ou pequenos, no citoplasma. Necrose- caracterizada por alterações no citoplasma e no núcleo das células lesadas. ● As alterações nucleares assumem um dos três padrões, todos devidos à degradação da cromatina e do DNA. A basofilia da cromatina pode esmaecer (cariólise), provavelmente devido à atividade da desoxirribonuclease (DNase). Um segundo padrão é a picnose, caracterizada pela retração nuclear e aumento da basofilia; o DNA se condensa em uma massa sólida e encolhida. No terceiro padrão, a cariorrexe, o núcleo picnótico sofre fragmentação. Dentro de 1-2 dias, o núcleo da célula morta desaparece totalmente Padrões de necrose tecidual ● Necrose de coagulação- característica de infartos (necrose isquêmica). ● Necrose liquefativa- infecções bacterianas ou fúngicas, hipóxia de células do SNC. Pode apresentar pus. ● Necrose gangrenosa- quando uma infecção bacteriana se superpõe, a necrose de coagulação é modificada pela ação liquefativa das bactérias e dos leucócitos atraídos (resultando na chamada gangrena úmida. ● Necrose caseosa- infecção TB, friável (textura de manteiga), possui uma borda inflamatória nítida, granuloma. @enfermagis ● Necrose gordurosa- áreas de destruição gordurosa normalmente resultantes da liberação de lipases pancreáticas ativadas na substância do pâncreas a na cavidade peritoneal, pancreatite aguda. ● Necrose fibrinoide- reações imunes, complexos de antígenos e anticorpos depositados nas paredes de artérias. Mecanismos da lesão celular Princípios: 1) A resposta celular depende do tipo da agressão, sua duração e sua intensidade. 2) As consequências da agressão à célula dependem do tipo celular, estado e adaptabilidade da célula agredida. Por exemplo, uma célula com dificuldade de produzir energia é muito mais sensível a uma lesão que uma célula repleta de glicogênio. 3) As lesões celulares causam alterações bioquímicas e funcionais em um ou mais componentes celulares, sendo essas: a) respiração aeróbia b) membranas celulares c) síntese proteica d) citoesqueleto e) aparato genético da célula Mecanismos envolvidos 1) Depleção do ATP 2) Lesão mitocondrial 3) Influxo de cálcio para o citosol e perda da homeostase do cálcio 4) Acúmulo de radicais livres (Espécies Reativas do Oxigênio - ERO) 5) Defeitos na permeabilidade das membranas @enfermagis Depleção de ATP= Motivos: redução do suprimento de oxigênio e nutrientes - dano mitocondrial - ações de algumas toxinas (p. ex., cianeto). Efeitos: a falta de energia produz falha das bombas de sódio e potássio, que são localizadas na membrana celular. Com isto há entrada de sódio e água e saída de potássio, produzindo edema intracelular. A célula então inicia glicólise anaeróbia, que é menos eficiente na produção de ATP, gerando menos energia e produzindo mais subprodutos, ou seja, substâncias ácidas (ácido lático, fosfatos inorgânicos). Com isto há queda do pH intracelular. A falha na bomba de Cálcio (falta ATP) faz com que o cálcio comece a se acumular no citoplasma, ativando enzimas tais como as proteases, ATPases, endonucleases e outras, que destroem componentes importantes da célula (proteínas, ATP, ácidos nucléicos,membranas), podendo levar à morte celular. O retículo endoplasmático rugoso começa a perder os seus ribossomos, ocorrendo prejuízo ou parada da produção de proteínas (estruturais e funcionais), o que pode também levar a célula à morte. Lesão mitocondrial= Motivos: estímulos nocivos, incluindo hipóxia, toxinas químicas e radiação. Efeitos: depleção progressiva de ATP - perda do equilíbrio do cálcio intracelular, cuja concentração aumenta no citoplasma - acúmulo de radicais livres (estresse oxidativo) - fragmentação dos fosfolipídios. Influxo de Cálcio= Motivos: isquemia - toxinas. Efeitos: A homeostase do cálcio é indispensável para a manutenção das funções celulares. A falência da bomba de cálcio promove a sua entrada no citoplasma, além de permitir que o mesmo escape das mitocôndrias e do retículo endoplasmático. O cálcio em excesso no interior da célula promove a ativação de diversas enzimas. Estas enzimas ativadas promovem a inativação do ATP (pela ativação das ATPases), lise das membranas celulares (ativação das fosfolipases), lise das proteínas estruturais e das membranas (ativação das proteases), fragmentação da cromatina (ativação das endonucleases) e indução da apoptose (ativação das caspases). Acúmulo de radicais livres derivados do oxigênio (Estresse oxidativo) Espécies reativas do oxigênio (ERO): Normalmente as ERO são produzidas em pequenas quantidades, em todas as células, durante as reações de oxidação e redução que ocorrem durante a respiração e a geração de energia mitocondrial; ou também são @enfermagis produzidas pelos leucócitos, principalmente neutrófilos e macrófagos, como uma arma para destruição de micróbios e outras substâncias durante a inflamação e defesa do hospedeiro; geração de óxido nítrico (NO). Motivos: lesão isquemia-reperfusão, química e por radiação - toxicidade do oxigênio e outros gases - envelhecimento celular - destruimento dos micróbios pelas células inflamatórias. Efeitos: peroxidação dos lipídios das membranas - oxidação de proteínas - lesões do DNA. Defeitos na permeabilidade das membranas= Motivos: isquemia (falta de energia) - lesão direta por toxinas, vírus, substâncias químicas, fragmentos do complemento, etc. Efeitos: disfunção mitocondrial - perda de fosfolipídios das membranas, - anormalidades no citoesqueleto - acúmulo de radicais livres e de subprodutos da fragmentação dos lipídios. Os sítios mais importantes da membrana, durante a lesão celular, são as membranas mitocondriais, a membrana plasmática e as membranas lisossômicas. Danos na membrana mitocondrial: decréscimo da produção de ATP, culminando em necrose. Danos à membrana plasmática: perda do equilíbrio osmótico e influxo de fluidos e íons, bem como à perda dos conteúdos celulares. As células podem, também, perder metabólitos que são vitais para a reconstituição do ATP, depletando, então, os estoques de energia. Danos às membranas lisossômicas: extravasamento de suas enzimas para o citoplasma e ativação das hidrolases ácidas, em pH intracelular ácido da célula lesada (p. ex., célulaisquêmica). Os lisossomos contêm ribonucleares (RNases), DNases, proteases, glicosidases e outras enzimas. A ativação dessas enzimas leva à digestão enzimática dos componentes celulares, e a célula morre por necrose. @enfermagis Correlações clinicopatológicas - exemplos de lesão celular e necrose Lesão Isquêmica e Hipóxica: isquemia = redução do fluxo sanguíneo tecidual ● Causa mais comum de lesão celular aguda na doença humana. ● Compromete a distribuição de substratos para a glicólise, inibindo-a pela acumulação de metabólitos que normalmente seriam removidos pelo fluxo sanguíneo. Por isso a isquemia lesa os tecidos mais rapidamente que a hipóxia ● Principais alterações em células privadas de oxigênio: diminuição da geração de ATP, lesão mitocondrial, acumulação de EROs e suas consequências. ● Se a isquemia persistir, sobrevirá lesão irreversível e necrose Lesão de Isquemia - Reperfusão: a restauração do fluxo sanguíneo pode resultar em restauração das células se essas foram lesadas de modo reversível. Porém, sob certas circunstâncias, a restauração do fluxo sanguíneo em tecidos isquêmicos não mortos, resulta, paradoxalmente, em morte das células que não estavam irreversivelmente lesadas. Esse tipo de lesão pode contribuir significativamente para danos no tecido, em infartos do miocárdio e isquemia cerebral. Lesão Química (Tóxica): as substâncias químicas induzem lesão celular por um dos dois mecanismos gerais: ● Algumas substâncias químicas atuam diretamente pela combinação com um componente molecular crítico ou com uma organela celular. Ex: envenenamento por cloreto de mercúrio causado por ingestão de frutos do mar contaminados. ● Muitas outras substâncias químicas não são biologicamente ativas, mas devem ser primeiro convertidas a metabólitos tóxicos reativos, que então agem sobre as células-alvo. Essa modificação é normalmente realizada pelo citocromo P-450 no RE Agranular no fígado e em outros órgãos. @enfermagis Necrose x Apoptose
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