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Parkinsonismo Luiza Barbosa Caso clínico: Paciente, 67 anos, sexo masculino, branco, residente e procedente de Joao Pessoa, ensino superior incompleto. Procurou consultório médico com queixa de tremor nas mãos há cerca de 6 anos, e após exclusão de outras comorbidades, após alguns meses foi diagnosticado com Doença de Parkinson, acometendo também membros inferiores, principalmente há 2 anos. Sem comorbidades. Não faz uso de medicamentos. 1) Qual a tríade sintomatológica característica da Doença de Parkinson? 2) Qual neurotransmissor é responsável pela etiologia da Doença de Parkinson? Como ele influencia na progressão da Doença? 3) Quais são as principais classes de medicamentos usados no tratamento do Parkinson? 4) Por que pacientes com esquizofrenia podem desenvolver Parkinson? Doença de Parkinson: • Doença neurodegenerativa; o Termo utilizado para uma série de doenças que afetam os neurônios; o São debilitantes que têm como consequência a degeneração progressiva e/ou morte dos neurônios; o Causam assim problemas de movimento (ataxias) ou de função mental (demências). • Doença neurodegenerativa (principalmente dos neurônios dopaminérgicos) progressiva complexa. Tríade sintomatológica: • Tremor; • Rigidez plástica; • Bradicinesia, com instabilidade postural aparecendo em alguns pacientes à medida que a doença progride. Disfunções não motoras: • Distúrbios de humor; • Disfunção do sono; • Disfunção autonômica; • Déficits cognitivos; • Demência e sintomas neuropsiquiátricos. Patogênese: Pode estar relacionada com uma combinação de: • Degradação reduzida de proteínas; • Acúmulo e agregação de proteínas intracelulares; • Estresse oxidativo; • Lesão mitocondrial; • Cascatas inflamatórias; • Apoptose. O corpo está em constante movimento, renovação. Se tem uma degradação que não é feita de forma correta, há o acúmulo de proteínas que precisavam ser eliminadas e elas não vão ser, como consequência, ocupam espaço indevido, acumulam dentro da célula e geram distúrbio. Além disso, essa Parkinsonismo Luiza Barbosa degradação reduzida favorece o acúmulo de proteínas e pode também favorecer o estresse oxidativo. Se tem estresse oxidativo, parte para a cascata inflamatória. O cérebro tem uma arquitetura muito bem definida, não pode ter espaço sobrando, a pressão é muito controlada, então, qualquer inflamação pode gerar uma complicação muito drástica, dependendo da área pode ser até fatal. Algo que gera estresse oxidativo e eventos inflamatórios, como o estímulo não vai cessar ou vai ser difícil de cessar pelo acúmulo de proteínas, tem-se um problema – começa a ter lesão mitocondrial e apoptose. Com lesão mitocondrial, prejudica a via de energia – neurônio com energia prejudicada, tem toda a sua via prejudicada, assim, pode prejudicar toda a via do corpo. Fisiologia: Uma molécula quando entra no corpo pode ir sofrendo reações metabólicas e dependendo da transformação uma molécula se transforma em outra. Existe um grupo de neurotransmissores – catecolaminas – são moléculas que tem o anel catecol (fenol ligado a hidroxila) e no final há a amina. A semelhança do grupo permite que enzimas reconheça o grupo e consiga metabolizar. Um ponto positivo é que com uma só enzima é possível metabolizar mais de uma molécula. Mas, qualquer problema que tiver na enzima que metaboliza as catecolaminas, pode-se ter problemas que vao prejudicar tanto a via dopaminérgica, quanto a via adrenérgica – processos que envolvam tanto dopamina quanto adrenalina. Então, dependendo do processo metabólico vai-se ter efeitos mais ou menos sistêmicos. Rceptores que interagem com a dopamina são chamados de dopaminérgicos, porque são ativados por dopamina e são receptores importantes por serem do tipo metabotrópicos. Se tem ativação da proteína G, dependendo da forma que é ativada, ela desencadeia alguns processos na célula – pode ativar canais de voltagem, pode mobilizar cálcio intracelular e ele desestabilizar vesículas do citoesqueleto que possuam molécula que iriam para a célula. Alguns receptores vão ser excitatórios e outros inibitórios. A via direta é a via excitatória e a indireta é a inibitória. A região da substância negra é rica em neurônios dopaminérgicos, que produzem dopamina. Esses neurônios vão interagir, principalmente, com receptores D1 e D2, dependendo da via que precisar ser realizada. Esses receptores estão no corpo estriado, dependendo se tem efeito D1 ou D2, vai influenciar. Se a dopamina se liga ao receptor D2, tem uma liberação de GABA, que tem efeito inibitório, ele vai ser ligado ao globo pálido (lateral) e vai inibir o globo pálido. Se está inibindo o globo pálido, não vai ter liberação de GABA para se ligar no núcleo subtalâmico. Se não inibe o núcleo subtalâmico, ele vai estar ativo, então, ele vai liberar glutamato. O glutamato é um neurotransmissor excitatório e foi liberado porque não teve liberação de GABA porque o globo pálido estava inibido, então liberou glutamato para Parkinsonismo Luiza Barbosa a substância negra. O glutamato vai estimular globo pálido e substância negra na parte reticular, estimulando a liberar GABA, com efeito inibitório, tendo uma inibição do tálamo. O tálamo não vai produzir glutamato, então o córtex motor vai estar inibido, tendo inibição dos neurônios motores. Então, tem uma inibição dos movimentos – não tem glutamato para estimular substância negra, nem o corpo estriado, nem os neurônios motores. Se a dopamina se liga ao D1, vai ter a liberação de GABA, mas esse GABA vai se ligar diretamente no globo pálido e na substância negra da parte reticular. Quando ele se ligar, vai ter um efeito inibitório. Ao inibir essa região, não vai ter produção de GABA, estimulando tálamo. O tálamo estimulado produz glutamato, assim, o córtex motor vai estar estimulado. Com o córtex estimulado, produz o glutamato para manter a via estimulada. Quando tiver um excesso de estímulo na parte dos neurônios motores, a própria via tem um mecanismo de tentar reduzir o estímulo, através da ação do glutamato na região – estimula globo pálido e substância negra parte reticular, produzindo GABA, que inibe tálamo e, consequentemente, não produz glutamato, desligando o córtex motor. No neurônio do corpo estriado tem a produção de receptores para acetilcolina – neurotransmissor que faz efeito contrário à dopamina. Se a dopamina estimula o neurônio motor, vai ter uma função, que é a liberação de GABA, a acetilcolina prejudica a liberação de GABA. Dopamina estimula a liberação de GABA e acetilcolina inibe. Quando se tem a ausência de dopamina, no caso do Parkinson, só tem a acetilcolina para regular o neurônio gabaérgico. Pensando no Parkinson, se não tem dopamina, não tem ativação de D1 ou D2, se não tiver GABA, o corpo pálido vai estar ativado, produzindo GABA que vai inibir o núcleo subtalâmico, se o núcleo estiver inibido, não tem produção de glutamato, porque o globo pálido vai estar ativado. Estratégias terapêuticas: Pode se ter 2 situações: ou aumenta a dopamina ou reduz acetilcolina. Dependendo do caso, tem que usar as duas estratégias. A dopamina é formada a partir da tirosina (aa), que é transformada em levodopa e é o precursor da dopamina. Essa dopamina produzida para ser liberada na fenda sináptica e estimular os outros neurônios, como os do corpo estriado, ela vai precisar estar na forma de vesícula, para que a vesícula se funda na membrana e libere a dopamina na fenda. Só que a dopamina, quando se está em excesso, tem a inibição do córtex motor, reduzindo dopamina, esse excesso pode ser também degradado por uma enzima chamada de MAO – monoamino oxidase –essa enzima age sobre a porção amina das catecolaminas e degrada a dopamina. Pode-se ter, além disso, depois que a dopamina é liberada, ela vai ser lançada na fenda sináptica para se ligar aos receptores, podendo ter 3 destinos: ou se liga ao receptor dopaminérgico, ou é reaproveitada – os neurônios pré sinápticos tem um mecanismo de reciclar a dopamina, porque é possível guardar ela para utilizar mais tarde, ou com o excesso de dopamina, Parkinsonismo Luiza Barbosa tem que tomar cuidado com excesso de ativação dos receptores, então outra enzima, a catecol-metil-transferase (COMT) que vai degradar a dopamina. 1° estratégia: anticolinérgicos; 2° estratégia: levodopa; 3° estratégia: inibir a ação da MAO; 4° estratégia: estimular a liberação de dopamina; 5° estratégia: inibir a recaptação; 6° estratégia: moléculas que imitem a dopamina – agonistas dopaminérgicos que se ligam ao receptor e fazem papel da dopamina; 7° estratégia: inibir a COMT – inibe a degradação de dopamina na fenda sináptica, aumentando o tempo da dopamina na fenda, favorecendo a ligação no receptor. Classes de medicamentos: Relação Parkinson – esquizofrenia: A esquizofrenia é uma condição em que o paciente tem excesso de dopamina e esse excesso causa alucinação, principalmente auditiva. Então, o paciente tem uma realidade um pouco diferente da nossa, alguns criam uma obsessão, religiosa, pelo exército, questões políticas. Os fármacos que tratam a esquizofrenia fazem o contrário dos fármacos do Parkinson – trabalham com a redução da dopamina. Reduz tanto, que o paciente pode desenvolver Parkinson e nesse caso é Parkinson medicamentoso. Esse quadro tem como estratégia o uso de anticolinérgico, porque é como se estivesse tratando o Parkinson.
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