Metabolismo dos aminoácidos + Ciclo da ureia

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processos celulares e moleculares
Introdução 
→ Os aminoácidos devido a sua degradação oxidativa 
contribui significamente para a produção de energia 
metabólica. 
→ A obtenção de energia proveniente dos aa, depende 
do tipo de organismo e das suas demandas: 
 Carnívoros: podem obter até 90% de energia 
proveniente de aminoácidos. 
 Herbívoros: obtém apenas uma pequena fração de 
suas necessidades energéticas a partir dessa via. 
 Microrganismos: retiram aminoácidos do ambiente 
e podem utilizá-lo como fonte de energia. 
 Plantas: utilizado para biossíntese de proteínas. 
Raramente ou nunca oxidam aminoácidos 
→ Em todas essas condições metabólicas, os aminoácidos 
perdem seu grupo amino para formar α-cetoácidos, 
os “esqueletos de carbono” dos aminoácidos. Os α-
cetoácidos sofrem oxidação a CO2 e H2O ou, 
geralmente mais importante, fornecem unidades de 
três e quatro carbonos que podem ser convertidas, 
pela gliconeogênese, em glicose, o combustível para o 
cérebro, para o músculo esquelético e para outros 
tecidos. 
→ Nos animais os aminoácidos sofrem degradação 
oxidativa (DO) em 3 circunstâncias metabólicas 
diferentes: 
1. Durante a síntese e a degradação normais de 
proteínas celulares. Alguns aa liberados pela 
hidrólise de proteínas não são necessários para a 
biossíntese de novas proteínas e por isso sofrem 
a DO. 
2. Quando uma dieta é rica em proteínas e os aa 
ingeridos excedem a necessidade do organismo 
para a síntese proteica, o excesso será 
catabolizado e aa não podem ser armazenados. 
3. Durante o jejum ou no diabetes melito não 
controlado quando os carboidratos estão 
indisponíveis ou são utilizados de modo 
inadequado, as proteínas celulares são utilizadas 
como combustível. 
 
Destinos metabólicos dos grupos amino 
→ Os aa derivados das proteínas da dieta são a origem 
da maioria dos grupos amino. 
→ A maior parte dos aa é metabolizada no fígado. 
→ Parte da amônia gerada é reciclada e utilizada em 
uma variedade de vias, o excesso é excretado ou 
convertido em ureia ou ácido úrico para excreção. 
→ O excesso de amônia produzida em tecidos extra-
hepáticos é enviado ao fígado na forma de grupos 
amino para conversão em sua forma de excreção. 
→ 4 aa desempenham papel central: Glutamato (Glu); 
Glutamina (Gln); Alanina (Ala); Aspartato (Asp). 
 Eles são mais facilmente convertidos em 
intermediários do ciclo do ácido cítrico: 
 Glu e Gln são convertidos em α-cetoglutarato. 
 Ala e Asp são convertidos em oxalacetato. 
→ No músculo esquelético os grupos amino que excedem 
as necessidades são geralmente transferidos ao 
piruvato para formar Ala. 
 
 
Bruna Reis A. Rocha 2020.1 
 
As aminotransferases 
→ Chegando ao fígado a primeira etapa no catabolismo 
da maioria dos aa é a remoção de seus grupos α-
amino, realizada por enzimas chamadas de 
aminotransferases ou transaminases, presentes no 
citosol e na mitocôndria. 
 Nome do processo: Transaminação. 
→ Catalisam a transferência do -NH3+ dos aminoácidos 
para o α-cetoglutarato gerando o Glutamato 
(carreador de -NH3+ para excreção ou reações 
biossintéticas) 
→ O grupo α-amino é transferido para o carbono α do 
α-cetoglutarato, liberando o correspondente α-
cetoácido. 
→ O glutamato então funciona como doador de grupos 
amino para vias biossintéticas ou para vias de 
excreção. 
→ Todas as aminotransferases apresentam o mesmo 
grupo prostético (piridoxal-fosfato ou PLP) e o mesmo 
mecanismo de reação. 
→ O PLP funciona como carreador intermediário de 
grupos amino, no sítio ativo das aminotransferases. Ele 
sofre transformações entre sua forma aldeídica, o 
PLP pode aceitar um grupo amino, e sua forma 
aminada, a piridoxamina-fosfato que pode doar o seu 
grupo amino para um α-cetoácido. 
→ Geralmente o grupo piridoxal-fosfato encontra-se 
ligado covalentemente ao sítio ativo da enzima por 
meio de uma ligação aldimina (base de Shiff) com o 
grupo E-amino de um resíduo de Lys. 
 
 
Destino do Glu no hepatócito 
→ Estes grupos amino deve ser removidos do glutamato 
e preparados para a excreção, nos hepatócitos o 
glutamato é transportado do citosol para a 
mitocôndria, onde sofre: 
1. Desaminação oxidativa. 
2. Transaminação. 
DESAMINAÇÃO OXIDATIVA: 
 Catalisada pela L-glutamato-desidrogenase, esta 
enzima está presente na matriz mitocondrial, é a 
única enzima que utiliza NAD+ ou NADP+ como 
aceptor. 
 Então será produzida o α-cetoglutarato, e poderá 
ser utilizado no ciclo do ácido cítrico e para a 
síntese da glicose. 
 Tem modelador (+) para o ADP modulador (-) para 
o GTP. 
 
 
Mutações que alterem o sítio alostérico para a ligação do GTP ou que 
causem ativação permanente da glutamato-desidrogenase levam a 
uma doença genética humana, denominada síndrome do 
hiperinsulinismo com hiperamonemia, caracterizada por níveis elevados 
de amônia na corrente sanguínea e hipoglicemia. 
TRANSAMINAÇÃO: 
 Transaminação do Glu formando Asp (o segundo 
repositório de grupo α-NH+3 dos aminoácidos). 
 A ação conjunta das transaminases (T) e da 
glutamato desidrogenase (GD) permite canalizar 
o nitrogênio da maioria dos aminoácidos para 
dois compostos: Asp e NH 4+ num processo 
chamado de transdeaminação 
 
Gln transporta amônia no sangue 
 
→ A amônia é bastante tóxica e seus níveis no sangue 
são regulados. 
→ Na maioria dos animais, a maior parte da amônia livre 
é convertida em um composto não tóxico antes de 
ser exporta dos tecidos extra-hepaáticos para o 
sangue e transportada até o fígado ou rins. 
→ A amônia livre produzida nos tecidos combina-se com 
o glutamato, produzindo glutamina, pela ação da 
glutamina-sintetase 
→ Essa reação requer ATP e ocorre em 2 etapas: 
1. O glutamato e o ATP reagem para formar 
ADP e um intermediário Y-glutamil-fosfato, 
que então reage com a amônia, produzindo 
glutamina e fosfato inorgânico. 
2. A glutamina é uma forma de transporte não 
tóxico para a amônia, normalmente presente 
no sangue em concentrações muito maiores 
que os demais aa. 
3. Na maioria dos animais terrestres, a 
glutamina que excede as necessidades de 
biossíntese é transportada para o intestino, 
fígado e rins, para ser processada. Nestes 
tecidos, o nitrogênio amídico é liberado como 
íon amônio na mitocôndria, onde a enzima 
glutaminase converte glutamina em glutamato 
e NH+4. 
4. O NH4+ do intestino e dos rins é transportado 
no sangue para o fígado. 
5. No fígado, a amônia de todas as fontes é 
utilizada na síntese de ureia. 
6. Parte do glutamato produzido na reação 
pode ser adicionalmente processada no 
fígado pela glutamato-desidrogenase, 
liberando mais amônia. 
 
 
Alanina e o transporte da amônia 
→ A alanina funciona como um transportador da amônia 
e do esqueleto carbônico do piruvato desde o músculo 
(em atividade anaeróbica) até o fígado. A amônia é 
excretada, e o piruvato é empregado na produção de 
glicose, a qual pode retornar ao músculo. O chamado 
ciclo glicose-alanina. 
→ O Glu pode ser convertido em Gln para transporte ao 
fígado ou pode transferir seu grupo α-amino para o 
piruvato pela ação da alanina-aminotransferase. 
→ No citosol dos hepatócitos, a alanina-
aminotransferase transfere o grupo amino da alanina 
para o α-cetoglutarato formando piruvato e 
glutamato. 
 O Glu entra na mitocôndria, onde a reação da 
glutamato-desidrogenase libera NH+4 ou sofre 
transaminação com oxalocetato para formar 
asp. 
→ Os músculos em contração vigorosa operam 
produzindo piruvato e lactato pela glicólise e lactato 
pela glicólise assim como amônia pela degradação 
proteica. De algum jeito esses produtos devem chegar 
no fígado, onde o piruvato e lactato são incorporados 
na glicose que volta aos músculos. E a amônia é 
convertida em ureia para excreção. 
 
 
 
 
 
O destino final do NH3 em ureotélicos 
→ A maior parte dos animais terrestres é ureotélica e 
excreta o N amínico na forma de ureia. Nos 
organismos, a amônia depositada na mitocôndriados 
hepatócitos é convertida em ureia no ciclo da ureia. 
→ A produção da ureia ocorre quase exclusivamente no 
fígado, sendo o destino da maior parte da amônia 
canalizada para esse órgão. 
→ A ureia passa para a circulação sanguínea e chega 
aos rins, sendo excretada na urina. 
 
 
Ciclo da ureia 
 
 
→ Inicia dentro da mitocôndria hepática e termina no 
citoplasma. 
FASE MITOCONDRIAL: 
1. O primeiro grupo amino que entra no ciclo da 
ureia é derivado da amônia na matriz mitocondrial 
hepática. A maior parte desse NH+4 é fornecida 
pelas vias descritas anteriormente, o fígado 
também recebe parte da amônia pela veia porta. 
2. Ele será utilizado imediatamente, juntamente com 
o CO2 (como HCO-3) produzido pela respiração 
mitocondrial, para formar carbamoil-fosfato na 
matriz. Essa reação é dependente de ATP, sendo 
catalisada pela carbamoil-fosfato-sintetase I, 
enzima regulatória. 
3. O carbamoil-fosfato, que funciona como doador 
ativado de grupos carbamoila, entra no ciclo da 
ureia. 
FASE CITOPLASMÁTICA: 
4. O ciclo tem apenas quatro etapas enzimáticas: 
Etapa 1: Primeiro, o carbamoil-fosfato doa seu grupo 
carbamoila para a ornitina, formando citrulina, com a 
liberação de Pi. 
 A reação é catalisada pela ornitina-
transcarbamoilase. 
 Ela é sintetizada a partir do glutamato, em uma 
via com cinco etapas. 
 A ornitina desempenha um papel aceitando 
material a cada volta do ciclo da ureia. 
 A citrulina produzida no primeiro passo do ciclo 
da ureia passa da mitocôndria para o citosol. 
Etapa 2: A fonte é o aspartato produzido na 
mitocôndria por transaminação e transportado para o 
citosol. A reação de condensação entre o grupo amino do 
aspartato e o grupo ureido (carbonila) da citrulina forma 
arginino-succinato. 
→ Essa reação citosólica, catalisada pela arginino-
succinato-sintetase, requer ATP e ocorre via um 
intermediário citrulil-AMP. 
 
 
 
Etapa 3: O arginino-succinato é então clivado pela 
arginino-succinase formando arginina e fumarato; este 
último é convertido em malato e a seguir entra na 
mitocôndria para unir-se aos intermediários do ciclo do 
ácido cítrico. Esse passo é a única reação reversível do 
ciclo da ureia. 
Etapa 4: A enzima citosólica arginase cliva a arginina, 
produzindo ureia e ornitina. A ornitina é transportada para 
a mitocôndria para iniciar outra volta do ciclo da ureia. 
 
Interconexão dos ciclos de Krebs e Ureia 
→ Uma vez que o fumarato produzido na reação da 
arginino-succinase também é um intermediário do ciclo 
do ácido cítrico, eles estão interconectados. 
→ Os principais transportadores na membrana interna 
da mitocôndria incluem o transportador malato-α-
cetoglutarato, o transportador glutamato-aspartato e 
o transportador glutamato-OH. Juntos esses 
transportadores facilitam o movimento do malato e do 
glutamato para dentro da matriz mitocondrial e o 
movimento do aspartato e do α-cetoglutarato para 
fora da mitocôndria, rumo ao citosol. 
Sistema Lançadeira Aspartato-arginino-succinato: 
→ Diversas enzimas do ciclo do ácido cítrico, incluindo a 
fumarase (fumarato-hidratase) e a malato-
desidrogenase, também estão presentes como 
isoenzimas no citosol. 
→ Não há um transportador para levar diretamente o 
fumaruto para a matriz. Contudo, o fumarato pode ser 
convertido em malato no citosol ou o malato pode ser 
transportado para o interior da mitocôndria para ser 
utilizado no ciclo de Krebs. 
→ O aspartato formado na mitocôndria por 
transaminação entre o oxalocetato e o glutamato 
pode ser transportado para o citosol, onde atua como 
doador de N na reação da ureia catalisada pela 
arginino-succinato-sintetase. 
→ O NADH produzido pela glicólise, oxidação de ácidos 
graxos e em outros processos não pode ser 
transportado através da membrana mitocondrial 
interna. 
→ Porém, equivalentes redutores podem entrar na 
mitocôndria pela conversão de aspartato em 
oxalocetato no citosol e utilizando o NADH para 
reduzir o oxalacetato em malato, que será 
transportado para a matriz. 
→ Quando na mitocôndria, o malato pode ser convertido 
em oxalocetato ao mesmo tempo em que gera NADH. 
→ O oxalocetato é convertido em aspartato na matriz e 
transportado para fora da mitoc. 
→ Estas reações constituem este sistema, elas fornecem 
elos metabólicos entre as vias separadas.