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Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI Leishmaniose Agente Etiológico A Leishmaniose é causada por protozoários do gênero Leishmania. Estes protozoários são parasitos intracelulares obrigatórios das células do sistema fagocítico mononuclear, transmitidos de uma animal para o homem ou do homem para outro por meio da picada de uma fêmea do mosquito-palha. Possui duas formas principais: ➔ flagelada ou promastigota, encontrada no tubo digestivo do vetor ➔ aflagelada ou amastigota, encontrada nos tecidos dos hospedeiros Dependendo da área geográfica, muitas espécies diferentes podem infectar o homem, produzindo uma grande variedade de que inclui desde formas cutâneas, cutâneas difusas e mucocutâneas a formas viscerais. Essas formas são resultado, principalmente, do tropismo por determinados sítios do organismo, mas também decorrem da interação entre a resposta imune do hospedeiro e o parasito. Assim, espécies que não são viscerotrópicas podem causar formas viscerais, conforme a capacidade de defesa do organismo. Destaca-se o L. (L.) amazonensis que evidencia etiologia para todas as formas clínicas de leishmaniose, sendo a tegumentar mais comum. Novas espécies de Leishmania estão sendo detectadas, por isso, atualmente, a diferenciação das espécies se baseia mais em técnicas moleculares do que em sua distribuição geográfica. No presente, sabe-se que cerca de 30 espécies infectam mamíferos, das quais, pelo menos, 13 causam doença em humanos. Nas Américas, são reconhecidas 12 espécies dermotrópicas causadoras de doenças e 8 que só infectam animais. O gênero Leishmania é dividido em dois subgêneros: ➔ Leishmania, a reprodução ocorre nos intestinos médio e anterior do vetor. ➔ Viannia, há uma fase adicional de desenvolvimento do protozoário no intestino posterior do vetor. No Brasil, as principais espécies causadoras de doença são: ➔ L. (V.) braziliensis ★ ➔ L. (V.) guyanensis ➔ L. (L.) amazonensis 1 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI Fisiologia e Ciclo de Vida do Protozoário Os ciclos de vida de todas as espécies são semelhantes, diferenciando-se quanto à epidemiologia, aos tecidos afetados e às manifestações clínicas. O estágio de promastigota (forma alongada, delgada, com um flagelo livre) está presente na saliva de mosquitos-palha infectados. A infecção se inicia com a picada do mosquito infectado, que injeta os promastigotas na pele, onde são rapidamente fagocitados por células reticuloendoteliais (sistema fagocítico mononuclear - macrófagos). Alterações nas moléculas de superfície dos organismos facilitam a adesão ao macrófago. Quando dentro dos vacúolos fagocíticos, transformam-se para estágio amastigota, escapando da resposta imune do hospedeiro por manipulação das vias de sinalização do macrófago. A forma intracelular divide-se por partição binária e infecta outros macrófagos. Ocorre, então, disseminação hematogênica do parasito que alcança os tecidos ao qual tem predileção. Então, o vetor alimentando-se do sangue do hospedeiro, ingere pequena quantidade de sangue com macrófagos infectados. No tubo digestivo do mosquito, os amastigotas se transformam em promastigotas, aderem-se ao epitélio intestinal diferenciando-se em formas promastigotas metacíclicas, completando o ciclo. 2 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI Como o parasita escapa do sistema imune e invade células? O primeiro passo é estabelecer contato com as células do hospedeiro. Acontece pelo reconhecimento de moléculas da superfície do parasito pelos receptores das células do hospedeiro. A membrana plasmática da Leishmania apresenta várias classes de moléculas ligadas à camada bilipídica da membrana plasmática. A proteína GP63 predomina em todos os promastigotas e tem a função de proteger o protozoário da lise mediada pelo complemento, da ação das hidrolases e dos radicais livres, além de inibir a fusão fagossomo-lisossomo. Assim, invade as células. Quando transformada em amastigota, a superfície da Leishmania se modifica reduzindo sua antigenicidade. Além disso, glicoesfingolipídios do hospedeiro são incorporados do citoplasma da célula do hospedeiro e expressos na membrana plasmática do amastigota, levando a um mecanismo de evasão imune. O segundo passo é a manutenção do parasita dentro da célula hospedeira. Isso também depende dos mecanismos de escape citados, mas também da modificação do pH do fagossomo por meio da ação de uma bomba de prótons e da não interferência no mecanismo de respiração celular. Para sobreviver e conseguir nutrientes, o parasita os capta do citoplasma da célula. As micromoléclulas são transportadas pela membrana plasmática e as macromoléculas por meio de endocitose mediada por receptores ou da fusão com outros compartimentos celulares. Modo de Transmissão e Vetores É uma zoonose transmitida por fêmeas infectadas do mosquito-palha, pertencentes aos gêneros Phlebotomus ou Lutzomyia, amplamente distribuídos no Brasil. No Brasil, duas espécies, até o momento, estão relacionadas com a transmissão -> Lutzomyia longipalpis e Lutzomyia cruzi. Também pode ser transmitida por contato direto com uma lesão infecciosa, ou mecanicamente por mosquitos de estábulos e por mosquitos de cães. Por volta do ano de 1980, verificou-se a adaptação do Lutzomyia longipalpis aos ambientes urbanos, em periferias de grandes centros, podendo ser encontrados nos peridomicílios, em galinheiros, chiqueiros, canil, paiol, entre outros e também no intradomicílio. 3 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI Esses insetos são pequenos, medindo de 1 a 3 mm de comprimento. Possuem o corpo revestido por pêlos e são de coloração clara (castanho claro ou cor de palha). São facilmente reconhecíveis pelo seu comportamento, ao voar em pequenos saltos e pousar com as asas entreabertas. Estes insetos na fase adulta estão adaptados a diversos ambientes, porém na fase larvária desenvolvem-se em ambientes terrestres úmidos e ricos em matéria orgânica e de baixa incidência luminosa. Além disso, estudos indicaram que os surtos da doença estavam localizados em estreitos vales entre serras ou o sopé destas; locais bastante úmidos, com maior quantidade de vegetação e sem ventos fortes. Reservatórios A interação entre reservatório-hospedeiro é considerada complexa, multifatorial, imprevisível e dinâmica, variando conforme as alterações ambientais. Consideram-se reservatórios as espécies de animais que garantem a circulação da Leishmania dentro de um recorte de tempo e espaço. Dentro das possibilidades, encontram-se várias espécies de animais silvestres, sinantrópicos (se adaptaram a viver junto ao homem, a despeito da vontade deste - cobras, escorpiões, aranhas) e domésticos: ★ Silvestres: roedores, marsupiais, edentados (tatu), quirópteros (morcegos) e canídeos silvestres (raposas). ★ Domésticos, embora sejam considerados hospedeiros acidentais: cães, gatos e cavalos. Leishmaniose Tegumentar - LT A LT é encontrada em, pelo menos, 88 países no mundo, e estimativas apontavam que na década de 1980 cerca de 350 milhões de pessoas estavam sob risco de adoecer. A incidência anual varia entre 1,5 e 2 milhões de casos novos/ano. Levando em consideração a subnotificação este número é subestimado. As formas clínicas da LT são divididas em: Leishmaniose Tegumentar do Velho Mundo e Leishmaniose Tegumentar Americana - LTA. Nas Américas, a leishmaniose é endêmica em 24 países situados desde o sul dos EUA até o norte da Argentina, exceto no Uruguai e Chile. As principais formas de apresentação da LTA são: ★ Leishmaniose Cutânea - LC ★ Leishmaniose Mucosa - LM ★ Leishmaniose Cutânea Difusa - LCD 4 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI Breve Histórico A LT é considerada moléstia autóctone do continente americano e é conhecida mesmo antes da chegada dos europeus. Alguns artistas da era incaica esculpiram em suas cerâmicasdeformidades faciais sugestivas do comprometimento mucoso da doença. Os primeiros relatos foram feitos por Balthazar Ramirez em um livro no ano de 1580. Na mesma época, Fray Rodrigo, em 1586, verificou a presença de lesões nasais não só em índios, mas principalmente em indivíduos que penetravam em áreas selvagens. No Brasil, o primeiro relato foi feito por Fray Don Hipólito em 1827 na Amazônia. Em 1885, Alexandre Cerqueira observou a moléstia na Bahia. Uma grande epidemia foi registrada em São Paulo em 1908 durante o desmatamento do norte paulista para a construção da Estrada de Ferro Noroeste. Há evidência que a LTA esteve presente no Rio de Janeiro, pelo menos, desde 1897. Os parasitos foram descobertos, provavelmente, por Cunningham em 1885 e identificados como Leishmania por Wright em 1903. No mesmo ano, Ross descreveu o gênero Leishmania. Somente no ano de 1909, Lindenberg e Carini e Paranhos, demonstraram, independentemente, a presença de parasitos nas lesões de pacientes brasileiros. No ano de 1911, Gaspar Vianna descreve o parasito causador da doença no nosso país, diferenciando-o dos protozoários do Velho Mundo e denominando-o de Leishmania braziliensis. No ano de 1912, Vianna descobriu a ação curativa do tártaro emético, mudando a sorte dos pacientes com leishmaniose em todo o mundo. Em 1922, Henrique Aragão associa um surto no Rio de Janeiro à elevada densidade de flebotomíneos e demonstra a participação destes insetos na transmissão. Mesmo com uma história tão regressa, pouco se avançou no controle da doença que continua a crescer. Isso, aliado ao potencial de gravidade da doença levou a OMS a incluir as leishmanioses, a partir de 1976, no grupo de patologias tropicais de estudo primário. Etiopatogenia O desenvolvimento da resposta imune é precoce, podendo até preceder o aparecimento do comprometimento tegumentar ou mesmo podendo controlar a infecção, possivelmente evitando o surgimento de lesões cutâneas em alguns casos. Os pacientes afetados desenvolvem resposta de hipersensibilidade tardia e induzem a expansão de linfócitos T antígeno-específicos. 5 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI A resposta imunológica celular é a mais importante para o curso da doença, pois, como o parasita está dentro dos macrófagos é necessário que haja estimulação de linfócitos CD8 + e citotóxicas para eliminar as células infectadas; a resposta celular do tipo Th1 é a mais importante para conter a infecção. Durante o processo infeccioso ocorre aumento da população de linfócitos T e liberação de muitas citocinas como IFN-gama, TNF-alfa, TGF-beta, IL-4, IL-5. IL-10 etc. Como resultado da resposta imune, parte dos indivíduos têm lesões cutâneas e outra parte não manifesta sintomas devido ao combate pelo sistema imune. Características na Leishmaniose Cutânea - LC Na LC há um perfil misto de resposta Th1 e Th2, sendo a Th1 predominante. Durante a fase ativa da doença há indução de células CD4 + e um equilíbrio entre a produção de citocinas tipo 1 (INF-gama) e tipo 2 (IL-4 e IL-5) nas lesões cutâneas. No processo de cura, há aumento das células CD8 + e ausência de IL-4. Assim, a diminuição de citocinas como a IL-4 e o aumento da resposta Th1 está associado à cura das lesões, por meio da ação citotóxica dos linfócitos sobre os macrófagos parasitados. A maior expressão de IFN-gama também contribui para maior ativação dos macrófagos, contribuindo para o combate ao patógeno. Felizmente, as lesões de LCA apresentam boa evolução para a cura. Características na Leishmaniose Mucocutânea - LM Na LM também há um perfil misto com resposta Th1 e Th2, porém ela é exacerbada. As células T são bastante reativas e produzem uma grande quantidade de antígenos específicos que provavelmente são responsáveis pela maior gravidade das lesões. As lesões na LM tem alta expressão de IL-4 (citocina anti-inflamatória). Assim, por mais que haja liberação de IFN-gama, haverá predominância de IL-4, diminuindo a capacidade de destruição pelo macrófago dos parasitas. Isso explica o porquê das lesões mucocutâneas serem crônicas e de difícil resolução. Na doença ativa há indução de células CD4 + e no processo de cura há um equilíbrio entre células CD4 + e CD8 + sobre os macrófagos parasitados. Os pacientes com LM tem uma população de células citotóxicas muito grande capazes de atuar sobre os macrófagos parasitados, contudo, essa exacerbação contribui para causar danos aos tecidos, agravando as lesões. Durante a fase de doença os níveis de TNF-alfa são altos e podem contribuir para a patogênese da doença, mas tendem a normalidade no fim do tratamento. E, também, a deficiência na produção de IL-10 ou de seu receptor pode contribuir 6 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI para aumentar a atividade citotóxica e a manutenção de níveis elevados de IFN-gama e TNF-alfa, levando a lesão tecidual. Características na Leishmaniose Cutânea Difusa - LCD Essa forma progressiva cursa com depressão da resposta imune celular, mas não da humoral, sendo aquela reversível após a remissão clínica das lesões. Nesses pacientes, a depressão da resposta imune é específica ao parasito e leva à ausência da reatividade de células T aos antígenos de Leishmania. Além disso, a ausência de produção de IFN-gama (característico da resposta Th1) e a prevalência de resposta Th2 resulta na deficiência da ativação de macrófagos levando ao aumento da proliferação do parasita, causando uma doença progressiva e de difícil tratamento. Dinâmica da Infecção da LTA A população é acometida em prevalências diferentes de acordo com as regiões geográficas do Brasil. Mesmo com as medidas de controle implementadas, os casos aumentam ano a ano desde 1984. Entre 1990 e 2009 foram notificados 550250 casos novos de LTA em todo o país. A doença ocorre em todos os estados do país, a maioria concentrada nas Regiões Norte e Nordeste (39%), seguido pelo Centro-Oeste (15,8%), Sudeste (6,6%) e Sul (0,6%). Essa antropozoonose tem um aspecto predominantemente endêmico, em geral em áreas de colonização em que a floresta primária deu lugar à mata remanescente ou residual. Quando o homem fixa-se nesses arredores, mantém muitas vezes o hábito de frequentar a floresta adjacente. Embora na população sob risco de contaminação não exista preferência sob faixa etária, sexou ou atividade profissional, a maioria dos indivíduos infectados é constituída por um população de homens adultos em idade reprodutiva, podendo ser considerada uma doença ocupacional. A destruição maciça de florestas virgens na região Amazônica tem feito com que a LTA venha assumir proporções epidêmicas preocupantes na região. Quadro Clínico Peculiarmente a LTA apresenta uma diversidade de aspectos clínicos. Alguns fatores podem estar relacionados com essa variedade, como: fatores ligados à espécies e cepas do parasito, hábitos do vetor, fatores ligados à resposta imune do hospedeiro e fatores ligados à interação parasito-hospedeiro. 7 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI As formas clínicas da LTA podem ser agrupadas, independentemente da espécie do parasito, em: ★ Leishmaniose Cutânea ○ Lesão Única ○ Lesões Múltiplas ■ de Inoculação ■ por Disseminação Hematogênica ○ Lesões de Recidiva ★ Leishmaniose Mucosa: lesões mucosas sem presença de lesões cutâneas ativas ★ Leishmaniose Mucocutânea: lesões mucosas e cutâneas concomitantes ou contíguas ★ Leishmaniose Cutânea Disseminada ★ Leishmaniose Cutânea Difusa Leishmaniose Cutânea É a forma clínica mais comum e pode ser causada por qualquer uma das espécies dermotrópicas. Após um período de incubação médio de 1 a 3 meses - podendo ser de 1 ano, surge no local da picada uma lesão inicial. Geralmente é uma pápula eritematosa e pruriginosa. Pode cursar para resolução ou evoluir para úlcera. A lesão ulcerada única é o tipo mais comum. Tipicamente é indolor, arredondada ou ovóide, de tamanho variável, com bordas bem definidas,elevadas e eritematosas, fundo granuloso e que sangra com facilidade. Pode haver infecção bacteriana associada e consequente produção de pus. Algumas vezes há formação de botões carnosos tornando a lesão de aspecto vegetante. Também são descritas formas não ulceradas que podem apresentar aspecto framboesoide, nodular, verrucoso, liquenóide etc. O tamanho das lesões varia e não tem relação direta com o tempo de evolução. Localizam-se preferencialmente em áreas descobertas, como MMSS e MMII. Entretanto, podem se localizar em áreas pouco relatadas, como na região genital, dificultando o diagnóstico clínico por ser incomum. Além disso, lesões cutâneas atípicas podem acontecer. O comprometimento dos gânglios linfáticos é frequente, podendo preceder o aparecimento das lesões cutâneas. Podem apresentar dimensões variáveis, formando cordões nodulares visíveis ou palpáveis, não dolorosos, que podem se romper e formar úlceras satélites ou regredir. 8 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI Frequentemente as lesões são únicas e quando múltiplas variam de 2 a 10 - muito raro. Contudo os pacientes infectados com L. braziliensis podem apresentar lesões disseminadas, cada vez mais descritas. Essas lesões disseminadas têm aspecto polimórfico e são frequentemente associadas a lesões de mucosas; além disso desenvolvem reação de hipersensibilidade tardia à leishmania e respondem bem à terapêutica antimonial. As lesões cursam bem, curando-se espontaneamente ou em resposta ao tratamento específico. Raramente cursam progressivamente, atingindo dimensões consideráveis, constituindo casos graves e de difícil tratamento. Quando regridem, produzem cicatrizes em geral lisas, brilhantes, finas e sedosas, com dimensões que respeitam os limites da úlcera, hipopigmentadas, mas que podem assumir a coloração natural da pele. Traumatismos podem facilitar o surgimento de lesão leishmaniótica, levando a reativação da infecção na borda da cicatriz, o que indica manutenção de parasitos no local. Leishmaniose Mucosa A L. braziliensis é a principal espécie associada, embora a L. amazonensis e a L. guyanensis possam causá-la. Cerca de 3 a 5% dos casos de LC causados por L. braziliensis desenvolvem a forma mucosa. A forma mucosa clássica é tida como secundária e metastática demorando anos para aparecer. Em cerca de 70% dos casos, as lesões mucosas ocorrem antes dos 5 primeiros anos após o aparecimento das lesões cutâneas. O intervalo de tempo entre a lesão inicial e os sintomas, em média, acontecem em 6 anos. 9 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI As primieras queixas dos pacientes geralmente são a formação de crostas, eliminação de secreção serosa ou serossanguinolenta pelo nariz e obstrução nasal. Ao exame, observa-se eritema e infiltração na mucosa. As lesões mucosas são infiltradas, eritematosas, podendo ser ulcerovegetantes, ulceradas ou vegetantes. A mucosa nasal, isoladamente ou associada a outras áreas, é a localização mais comum, com predileção ao septo cartilaginoso e cabeça do septo nasal. Pode evoluir e levar à destruição do septo nasal e ao acometimento por contiguidade do assoalho das fossas nasais, da orofaringe e até mesmo da laringe e traquéia, além da pele que recobre o nariz a região supralabial. Outras regiões acometidas raramente são o pavilhão auditivo, conjuntiva ocular e genitália. As lesões podem provocar mutilações graves e traumatizantes, além de complicações como pneumonia aspirativa, sepse, desnutrição, sufocamento, miíase etc. Nas lesões a presença de parasitos é menor, porém são mais resistentes à terapêutica antimonial e em geral não evoluem para resolução espontânea. Leishmaniose Mucocutânea Neste caso, as lesões mucosas ocorrem concomitantemente às cutâneas, havendo raramente a possibilidade de comprometimento da mucosa por contiguidade a lesões de pele na face ou mesmo por inoculação direta do parasito. A presença de parasitos é maior nessas lesões quando comparado com a LM, e também constituem formas graves e de tratamento mais difícil. LTA e gravidez Pouco se sabe na literatura a respeito, embora a associação deva ser frequente em áreas endêmicas. Nesses casos, o tratamento com terapêutica antimonial, que se estende até a fase de amamentação, faz com que as lesões tenham evolução bastante crônica. 10 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI LTA e HIV/AIDS As lesões apresentam espectro bastante variado, variando desde pápulas até úlceras únicas ou múltiplas. Geralmente ocorrem lesões em locais atípicos, como mucosa genital. Pode, ainda, haver piora de lesões preexistentes. A quantidade de parasitas nas lesões é enorme, devido a ausência de resposta imune. Os pacientes apresentam ausência de reatividade nas reações intradérmicas de Montenegro e baixa positividade sorológica. Leishmaniose Visceral - LV Breve Histórico No ano de 1903, Leishman estudou um soldado britânico vindo da Índia em cuja necropsia pôde observar numerosos corpúsculos arredondados, até então desconhecidos. Nesses depois, Donovan descreveu um microorganismo idêntico. A característica marcante desse parasito é a presença de de um núcleo e deu uma pequena estrutura de forma arredondada, denominada cinetoplasto. Nesse mesmo ano, Ross nomeou esse parasito como Leishmania donovani. A doença causada por esse parasita é a Leishmaniose Visceral Humana (LVH), até então chamada de Calazar. Em 1913, Migone descreveu um caso proveniente de Mato Grosso. A primeira comprovação do parasito em paciente com vida foi feita por Evandro Chagas em 1936, quando concluiu que a nova entidade mórbida apresentava aspectos etiopatogênicos e epidemiológicos distintos da descrita na Índia. Em 1955, Deane e Deane descreveram uma área endêmica, a distribuição da doença, do vetor e dos possíveis reservatórios em Sobral/Ceará. O Calazar é endêmico em 62 países, com um total de 200 milhões de pessoas em risco de adquirir a doença. Imunopatologia Após a entrada a L. (L.) chagasi no tecido subcutâneo, sob a forma flagelada, as defesas locais são acionadas e muitas células fagocitárias são direcionadas para o local. Isso provavelmente destrói a maioria dos parasitos. Contudo, os macrófagos contaminados podem transportar o protozoário a outros territórios orgânicos, disseminando a infecção. 11 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI Essa descrição inicial não esclarece completamente o comportamento e a evolução da doença. Propôs-se a existência de dois tipos de imunidade: humoral e tecidual. A humoral seria a primeira resposta, ativa durante o curso da infecção visceral e sendo caracterizada pelo desenvolvimento de altos níveis de gamaglobulinas. A resposta tecidual seria adquirida com a cura clínica. Indivíduos com imunidade tecidual, quando injetados com preparados de L. donovani não desenvolvem lesão cutânea ou visceral, diferentemente dos indivíduos normais. Posteriormente verificou-se a ocorrência de depressão da imunidade celular específica contra L. (L.) chagasi. Encontrou-se as seguintes anormalidades: ★ Depressão da atividade de linfócitos diante antígenos de leishmania ★ Ausência de produção de IL-2 e IFN-gama pelos linfócitos estimulados com antígenos de leishmania ★ Ativação policlonal de linfócitos B e altos níveis plasmáticos de imunoglobulinas ★ Presença de fator imunossupressor sérico ★ Decréscimo no número de neutrófilos. Todas estas alterações eram normalizadas após o tratamento específico adequado. As manifestações clínicas são intrinsecamente dependentes do tipo de resposta - Th1 ou Th2; as quais dependem de diversos fatores como ambientais, nutricionais e genéticos. Os casos mais graves, progressivos e que podem levar a óbito se não tratados estão em indivíduos com predominância do fenótipo Th2. Nesses casos observa-se diminuição na proliferação de linfócitos T citotóxicos, decréscimo e Il-2 e IFN-gama, predominância de IL-4, IL-5,IL-6, IL-10 e produção de imunoglobulinas que são incapazes de eliminar a doença. Já os pacientes com predomínio da resposta Th1, conseguem elaborar uma resposta celular efetiva, abortando a infecção. Anatomopatologia A L. (L.) chagasi tem predileção por células do sistema fagocítico-mononuclear, e, após a infecção, são fagocitadas por macrófagos principalmente do baço, fígado e medula óssea. O baço está frequentemente aumentado, consistente, congesto, com focos hemorrágicos, cápsula espessa e estrias fibrosas no parênquima. Na microscopia observa-se acentuada hiperplasia no endotélio, atrofia dos folículos linfóides, ocorrendo predomínio de fibrose e os parasitos podem ser vistos no interior dos macrófagos. 12 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI O fígado geralmente está aumentado, principalmente após a fase inicial. Microscopicamente, há alterações nas células de Kupffer, reação inflamatória no mesênquima e lesões parenquimatosas. Na medula óssea constatam-se sinais de hiperplasia funcional, com poucas células gordurosas. Esse achado evidencia a intensa atividade hematopoética decorrente tanto do parasitismo medular quanto do hiperesplenismo. No interior dos macrófagos são encontradas várias leishmanias, mais em menor quantidade que no baço. As lesões de pele são raras no nosso meio. Pode se apresentar de duas formas: ★ A forma mais benigna consiste em hiperplasia do sistema retículo-histiocitário dérmico e hipodérmico. Macroscopicamente a pele é íntegra ou com pequenas zonas de pigmentação acinzentada, com distribuição de células parasitadas uniformemente por toda superfície corporal. ★ A segunda forma, caracteriza-se por manchas eritematosas, pequenos nódulos ou formações papuliformes. Nessas formações vê-se numerosas células gigantes polinucleadas por vezes parasitadas, hiperplasia das células histiocitárias também parasitadas e exsudação de leucócitos e células plasmáticas. Esse padrão manifesta-se preferencialmente em pacientes não tratados ou com uso incompleto da terapêutica. Na fase crônica, o aumento dos linfonodos não é uniforme em todo o corpo. Nos pulmões pode-se observar pneumonite intersticial em 76,0% das necropsias e também pequenos focos de broncopneumonia de origem hipostática, sendo frequente causa de óbito. Nos intestinos os parasitos não são frequentemente achados. Nos rins pode-se encontrar nefrite intersticial, glomerulonefrite mesângio-proliferativa com comprometimento da membrana basal glomerular e deposição de imunocomplexos. 13 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI Quadro Clínico na Forma Clássica O período de incubação varia de 2 a 8 meses, na maioria dos casos de 2 a 4, podendo se estender até 4 anos. Outros pacientes podem aparecer com a doença após 10 dias. Esse período de incubação parece se estender com a idade. A doença clássica se manifesta em 3 períodos: 1. Inicial Pode ser abrupto (frequente em adultos) ou insidioso (frequente em crianças). No abrupto, a primeira manifestação é a febre alta - 39 a 40 graus - durante a primeira semana acompanhada com mal-estar, ou aparecer bruscamente com calafrios. Com a duração dos episódios febris, a esplenomegalia vai se instalando. No insidioso o paciente não sabe precisa à febre, esplenomegalia, dispneia, perturbações digestivas ou outras queixas. Em alguns pacientes esses sintomas podem ser precedidos por palidez, anorexia, astenia e alterações de humor. De qualquer maneira, a febre é a manifestação inicial mais frequente. Em outras eventualidades pode passar despercebida e a doença seguir de forma assintomática. Sem tratamento, após cerca de 6 meses nos adultos e 3 a 4 meses nas crianças, a doença entra no período de estado. 2. Estado (é a fase típica) A presença de hipertermia é frequente e fácil de ser constatada. As curvas febris são extremamente variáveis entre elas no tempo e no espaço. Vários tipos podem ser identificados como contínuo, remitente e intermitente. O mais frequente é o intermitente regular. Geralmente os pacientes apresentam acessos duplos ou triplos de febre em 24h. A febre na LV é mais uma hipertermia, pois os pacientes não apresentam desconforto ou sintomas toxêmicos. Chama atenção que os doentes tenham disposição para se locomover e não procuram um leito com mais frequência. A ânimo dos pacientes, proporcionalmente, é melhor que a sua aparência física. A segunda manifestação mais frequente é a esplenomegalia. Sua instalação acompanha de perto a febre. Frequentemente já há aumento do baço e isso sugere o diagnóstico. O órgão pode atingir volume considerável, porém a rápida velocidade no crescimento, superando o de outras entidades, tem mais valor no diagnóstico. Geralmente tem a mobilidade vista na esquistossomose e cirrose, a consistência é firme e habitualmente é indolor. 14 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI Sempre há hepatomegalia. Geralmente não há proporção entre o aumento e o curso da doença. Apresenta consistência levemente endurecida e não apresenta nódulos. Por muitas vezes o fígado e o baço estão encostados. Além disso, os pacientes sempre apresentam distensão abdominal, mais ou menos intensa. O ventre dos pacientes é duro e volumoso. Esse quadro continua mesmo após a regressão da hepatoesplenomegalia. O estado dos pacientes muitas vezes é precário. A magreza e a palidez estão frequentemente presentes. A tríade clássica da doença consiste em anemia, febre e esplenomegalia. Raramente encontramos lesões cutâneas sob a forma de nódulos contendo parasitos, conhecidas como leishmanioide dérmico. Hemorragias estão relacionadas com o tratamento e podem ser de difícil controle. São comuns perturbações no aparelho digestivo. São mais frequentes a diarreia e as dores abdominais. A taquicardia e a hipotensão são quase constantes. Metade dos pacientes apresentam tosse seca ou produtiva e cerca de 25% dispneia de esforço. Após cerca de 1 ano, os sintomas se agravam e o paciente entra na última fase. 3. Período Final O paciente se encontra extremamente magro, caquético e com extrema hipotrofia muscular. Os edemas são frequentes, fígado, baço, e distensão abdominal atingem grandes proporções. As lesões hepáticas podem evoluir para fibrose. São mais frequentes as hemorragias, bronquite, tuberculose, abscessos etc. Nem todos os pacientes apresentam o quadro clínico clássico: ● Forma aguda e fatal; responde parcialmente ao tratamento - 35 a 40 dias ● Forma subaguda; mais comum e fatal se não tratada - 5 meses a 1 ano 15 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI ● Forma crônica; de evolução lenta, durando de 2 a 5 anos na ausência de tratamento, podendo estacionar por meses, curar espontaneamente ou evoluir para óbito. ● Infecção transitória; após a instalação dos sintomas iniciais clássicos, há remissão da sintomatologia na ausência de tratamento e cura espontânea. Diagnóstico O diagnóstico da Leishmaniose pode ocorrer a partir da anamnese e exame físico apenas se estiver em áreas endêmicas. O diagnóstico definitivo depende tanto da detecção de amastigotas em amostras clínicas, como de promastigotas em cultura. Todavia, independentemente da espécie causadora, o diagnóstico deve associar os dados clínicoepidemiológicos ao teste intradérmico de Montenegro e à detecção de parasitos nas lesões. O diagnóstico laboratorial e definitivo é importante para confirmar os achados clínicos e oferecer informações epidemiológicas para o controle do agravo. Na Leishmaniose Cutânea e Mucocutânea o diagnóstico é feito a partir da presença de amastigotas em esfregaços sanguíneos. Na Leishmaniose Visceral utiliza-se aspirado de punção esplênica e visceral, biópsia de fígado, aspirados de medula óssea e plasma. As amostras podem ser utilizadas para cultura, detecção molecular e microscopia. As técnicas moleculares têm sido mais usadas para diagnóstico, prognóstico e identificação de espécies.Também é possível ser diagnosticada com detecção de antígenos na urina. Testes sorológicos existem, porém não são tão úteis para o diagnóstico. Porém podem indicar indivíduos com exame positivo para LVH sem sinais e sintomas clínicos da doença. Teste Intradérmico de Montenegro - IDRM Utiliza de uma reação de hipersensibilidade tardia, análoga ao teste de tuberculina. O teste consiste em aplicar 0,1 mL de antígenos de Leishmania (proteínas retiradas de promastigotas) na face anterior do antebraço. A leitura é feita após 48 horas, sendo positiva aqueles que apresentam diâmetro de enduração igual ou superior a 5mm. A sensibilidade e especificidade varia de 82 a 100%. O teste pode ser negativo nas primeiras 4 a 6 semanas e na LC Difusa. Esse teste não discrimina se a infecção é recente ou passada. 16 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI Pacientes com LM costumam apresentar IDRM exacerbada, com vários centímetros de induração e presença de vesiculação no centro da reação, podendo ocorrer ulceração e necrose local devido a exacerbação da resposta imune típica. Após a cura clínica, a IDRM pode continuar positiva por vários anos, e indivíduos bem tratados costumam negativá-la. Exame Parasitológico Pode ser feito de maneira direta e indireta. A demonstração direta é a de primeira escolha por ser rápida, de menor custo e de fácil execução. Ideia para fazer em lesões que apareceram recentemente, por isso, quanto mais antiga a lesão, menor a chance de encontrar parasitos. Recolhe-se uma amostra da borda da lesão, contendo diferentes partes dela, como uma parte da crosta, da úlcera, pele adjacente etc, e precisa, obrigatoriamente, conter pelo menos a epiderme e derme. Nas lesões mucocutâneas, o fragmento pode ser retirado de áreas infiltradas. A amostra pode ser submetida a diferentes técnicas, como: ★ Isolamento em cultivo Permite confirmar a presença e identificar a espécie. A amostra é inoculada em meio de cultivo com agar-sangue modificado, com temperatura ideal. Após o quinto dia já se pode identificar formas promastigotas do parasito. O cultivo apresenta sensibilidade de 50 a 80% dependendo das condições de obtenção do fragmento e outros fatores. ★ Isolamento em animais A amostra é triturada e inoculada via intradérmica no focinho ou patas de animais de testes. Espera-se que seja positivo se o animal desenvolver as lesões, geralmente a partir de um 1 mês de inoculação. Este método é pouco utilizado. É muito sensível, porém caro e complexo. ★ Reação da cadeia da polimerase (PCR) Amplifica-se o DNA do parasita. Possui alta sensibilidade - até 97%, podendo identificar a espécie. Exames Histopatológicos Geralmente o exame é dificultado pelo tamanho pequeno das amastigotas - diminuído mais pelos fixadores - e pela escassez delas na lesão. Há sempre reação inflamatória crônica, podendo haver granulomas e estar associado a necrose. É útil no diagnóstico diferencial, pois permite eliminar outras possíveis causas. 17 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI Tratamento O tratamento recomendado pela OMS são os antimoniais pentavalentes. Os índices de cura variam entre as espécies e os protozoários têm desenvolvido resistência a ele. Os medicamentos de segunda linha são a anfotericina B e a pentamidina, indicados quando se verifica a ausência de resposta ao antimonial pentavalente após 2 cursos completos de tratamento. Apresentam toxicidade importante e o uso é exclusivamente hospitalar. No Brasil utiliza-se antimoniato de meglumina (Glucantine), distribuído gratuitamente pelo SUS. Devido às diferenças regionais de sensibilidade, as dosagens devem ser ajustadas. O Ministério da Saúde orienta o emprego de dose de 10 a 20 mg/kg/dia até o máximo diário de 850 mg. Nos pacientes portadores de LC, recomenda-se o tratamento por 20 dias (15mg/kg/dia); não havendo melhora significativa, recomenda-se prolongar por mais 10 dias até que as lesões fiquem fechadas e cicatrizadas. No caso de LM o tratamento deve ser mantido por 30 dias (20mg/kg/dia), mas, na dependência da remissão das lesões o esquema deve ser reavaliado. Na ausência de cicatrização completa após 3 meses do término do tratamento, o esquema deve ser repetido por 30 dias. No caso de ainda não ocorrer resposta, utilizar medicações de segunda linha. Sua administração é feita exclusivamente por via parenteral. O mecanismo de ação envolve a inibição dos antimoniais envolve: ★ inibição da síntese de nucleosídeos da purina ★ inibição da síntese de macromoléculas ★ inibição da glicólise e do ciclo do ácido cítrico, impedindo a produção de energia pelo protozoário. ○ Dentro do macrófago ocorre acumulação do antimonial pentavalente e posterior conversão em trivalente, que é a forma responsável pela atividade leishmanicida. A excreção urinária é por volta de 80% nas primeiras 6 às 8 horas. A bioacumulação é gradual e o efeito terapêutico é proporcional pela fração acumulada nos tecidos. Os efeitos adversos tem relação com a dose administrada e o tempo de tratamento e incluem: ★ Artralgia ★ Mialgia ★ Anorexia ★ Náuseas ★ Cefaleia ★ Efeitos tóxicos cardíacos ○ Transitórios e que cessam após 1-3 semanas do fim da terapia 18 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI O tratamento com antimonial é contraindicado na gravidez e aleitamento, hipersensibilidade ao fármaco, tuberculose pulmonar, cardiopatias, nefropatias e hepatopatias. Referências Bibliográficas COURA, J.R. Dinâmica das Doenças Infecciosas e Parasitárias. 2° ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013. 2 v. MURRAY. Microbiologia Médica. 7° ed. Elsevier. Ministério da Saúde. Manual de Vigilância e Controle da Leishmaniose Visceral. 1° ed. Brasilia, 2006. Ministério da Saúde. Manual de Vigilância da Leishmaniose Tegumentar. 1° ed. Brasilia, 2017. 19
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