necrose e apoptose

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UNIVERSIDADE NOVE DE JULHO 
 
MEDICINA SBC – SABRINA JUTKOSKI 
 
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• Apoptose é importante para a homeostase 
• A homeostase de um organismo multicelular é 
mantida por fases de proliferação celular para 
manter o tecido viável, diferenciação celular 
para especialização de suas funções de 
acordo com o material genético e morte celular 
(apoptose). 
• Quanto mais as células se proliferam, mais 
risco tem de ocorrer um câncer, pois aumenta 
a probabilidade de mutação 
• Célula cancerígena é uma célula 
desdiferenciada, ou seja, perde sua função. 
Quanto mais desdiferenciada, mais está fora 
do normal e sua morfologia fica bem diferente 
do esperado, pois as proteínas começam a ser 
diferentes. => não respondem aos 
mecanismos de controle celular. 
• Lesão ocorre a todo momento 
• Quando ocorre a duplicação, erros também 
ocorrem no momento de adição dos 
nucleotídeos. Nessas situações, proteínas 
fazem o reparo para corrigir os erros, mas nem 
sempre são suficientes, pois as mutações 
podem ocorrer nos genes que decodificam as 
proteínas que fazem reparo envolvidos com a 
apoptose. 
 Se a célula não for reparada, também tem 
chance de morte para não proliferar. Porém, se 
a mutação ocorre nas proteínas de apoptose, 
isso não acontece, fazendo com que a célula 
defeituosa se prolifere. 
 
• Estímulo lesivo: falta de oxigênio, falta de 
nutrientes etc. 
• Se estímulo lesivo for removido, fazendo com 
que seja transitório e a lesão seja reversível, a 
célula volta a ficar normal para manter a 
homeostase 
• Dependendo do quanto a célula foi 
prejudicada, caracterizando uma lesão 
irreversível, a célula é levada à necrose ou 
apoptose dependendo do tipo de lesão 
 Infarto agudo do miocárdio: vida toda com 
péssimos hábitos alimentares e sem fazer 
exercício, a artéria coronária fica frágil, ocorre 
aterosclerose. Assim, o calibre onde passa 
sangue oxigenado e com nutrientes que 
precisa chegar ao músculo cardíaco, é 
diminuído até ficar bloqueada, causando 
estresse devido a necessidade de maior 
contração do vaso sanguíneo para deslocar o 
sangue, acontecendo o infarto devido a 
necrose da parte do músculo cardíaco que não 
recebe oxigênio e nutriente. 
 Não tem como restaurar a necrose, o tecido 
deixa de ser funcional e é substituído por 
tecido fibroso, que não possui função de 
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contração. Desse modo, há diminuição da 
capacidade de ejeção e pode ocorrer 
insuficiência cardíaca, chegando a ser 
incompatível com a vida. 
 Angiogênese: formação de novos vasos 
ADAPTAÇÃO: lesão reversível 
• Metaplasia: substituição de tipo celular por outro, 
sendo mais viável para impedir dado maior ao 
tecido, impedindo característica do tecido 
• Hiperplasia 
• Hipertrofia: aumento da demanda do tecido 
• Atrofia 
 
 
• Autólise/heterólise 
• Desnaturação proteica 
• Degradação enzimática dos componentes 
celulares por enzimas da própria célula 
liberadas de lisossomos após a morte celular 
(autólise) 
• Desencadeada a partir de um evento acidental 
ou traumática, sendo sempre associada a 
patologia 
• Colapso e ruptura da célula: conteúdo celular 
extravasa para o meio extracelular, fazendo 
com que ocorra um processo inflamatório 
(heterólise) 
• Processo passivo, não requer energia => só 
destrói 
• Tamanho celular é aumentado (edema) 
• Núcleo sofre diferentes processos, podendo 
ser encontrado em picnose (pequeno denso), 
cariorrexe (fragmentado) e cariólise 
(dissolvido) 
• Membrana plasmática danificada 
• Conteúdo celular: digestão enzimática 
(lisossomos que digerem as células), podendo 
atravessar para fora da célula 
• É patológica, pois é a parte final da lesão 
celular irreversível 
• Maior via de morte celular na maioria das 
lesões, como caso de isquemia de exposição 
a toxinas (obstrução do fluxo sanguíneo), 
infecções 
CAUSAS: 
• Radicais livres querem se ligar a tudo pela 
frente (elétron livre) => causam danos a 
lipídios, proteínas e ao DNA 
• Agentes químicos e toxinas: aumenta 
permeabilidade mitocondrial (causa danos às 
moléculas importantes para a funcionalidade 
da mitocôndria) ou ativação de múltiplas 
enzimas celulares 
• Agressão à membrana (não tem como manter 
homeostase devido a perda de proteínas que 
mantém a funcionalidade da membrana, 
selecionando as moléculas que entram e 
saem) 
• Isquemia, anoxia 
NECROSE 
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MECANISMOS 
 Interrompimento das funções vitais => menor 
produção de energia e síntese celular 
 Hidrolases (proteases, lipases, glicosidases, 
RNAses e DNAases) são liberadas do 
lisossomo para o citosol devido ao rompimento 
de membrana, sendo capazes de digerir 
substratos celulares como proteínas, lipídios, 
RNA e DNA. => autólise 
 Respostas ativadas pela alta concentração de 
cálcio no citoplasma que iniciam o processo de 
autólise 
 Substâncias liberadas pelo rompimento da 
membrana desencadeiam um processo 
inflamatório 
 
 
TIPOS 
• Necrose de coagulação: tecido firme e 
pálido ou amarelado 
• Necrose liquefativa: tecidos celulares ficam 
mais amolecidos, desorganizados e até 
líquidos 
• Necrose caseosa: rodeada por processo 
inflamatório crônico tipo granulomatoso – 
macrófagos 
• Necrose gordurosa: observada no tecido 
adiposo próximo ao pâncreas (saponificação 
gordurosa) 
• Necrose gangrenosa: somatória de diversos 
eventos => necrose coagulativa e liquefativa 
 
 
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• Suicídio celular 
• Fisiológica, NÃO patológica 
• É programada e silenciosa => ocorre 
naturalmente => requer energia, pois é mais 
organizada e precisa de mais atividade 
enzimática 
• Formação de corpos apoptóticos 
• Apoptose => capsases 
• Não tem inflamação tecidual e nem 
rompimento de membrana 
• Contração e condensação das estruturas 
celulares 
• Fragmentação seguida de fagocitose por 
células vizinhas ou macrófagos residentes 
• Não ocorre autólise 
• Tamanho celular reduzido (encolhimento) 
• Núcleo é fragmentado em partículas 
• Membrana plasmática não se rompe, se 
mantendo intacta 
• O conteúdo celular também se mantém 
intacto, sendo liberado na forma de corpos 
apoptóticos 
• Sua função é fisiológica, pois é uma forma de 
eliminar células indesejadas e velhas 
CAUSAS: 
• FISIOLÓGICA: 
 Embriogênese (sinaptogênese => formação 
de neurônios e morfogênese => formação de 
tecidos) => células de um feto mudam para um 
de adulto => vão mudando 
❖ Sindactilia: erro em apoptose (é preciso fazer 
apoptose das células que unem os dedos, mas 
ocorre erros) 
 
 Normal turnover celular 
 Seleção tímica negativa 
 Citotoxicidade mediada por célula 
❖ Adulto: seleção tímica negativa de linfócitos 
=> seleção negativa elimina os linfócitos T que 
reagem muito forte com as células 
apresentadoras do timo 
• PATOLÓGICA: 
 Dano ao DNA: devido à hipóxia à radiação ou 
a fármacos citotóxicos 
 Acúmulo de proteínas mal dobradas 
 Ação dos linfócitos T citotóxicos em infecções 
virais e tumores 
MECANISMOS 
• Caspases ativam outras enzimas proteases, 
que degradam proteínas do citoesqueleto, 
lâminas nucleares, DNA, formando corpos 
apoptótico que serão fagocitados 
• Sem caspase não ocorre apoptose 
• Vias intrínsecas e extrínsecas ativam 
caspases 
• VIA INTRÍNSECA DE ATIVAÇÃO DE 
CASPASES: mitocondrial 
 Aumento da permeabilidade intracelular 
 Aumento de recrutamento de proteínas da 
família BCL => pró-apoptóticas e anti-
apoptóticas (proteínas intracelulares) 
 Aumento de recrutamento de proteínas 
sensoras, que detectam que precisam ter 
apoptose 
APOPTOSE 
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 Quando tem falta de sinais de sobrevivência 
ou dano ao DNA, ocorre ativação dasproteínas sensoras 
1. Proteína BH3 (proteínas sensoras) detecta 
dano celular (dano ao DNA, dobramento 
incorreto de proteínas, deficiência de fatores 
de crescimento, sinais de sobrevivência) e 
ativa proteínas pró-apoptóticas 
2. Pró-apoptótica (Bax e Bak): quando são 
ativadas, alteram a permeabilidade 
mitocondrial e uma molécula chamada 
Citocromo C é extravasado para o citosol 
3. A partir do extravasamento do citocromo C e 
de outras proteínas pró-apoptóticas, a 
caspase iniciadora (caspase 9) é ativada 
4. Caspase iniciadora ativa caspases 
executoras, que “dá o comando” para várias 
proteínas, que degradam citoesqueleto, DNA, 
RNA etc. => formando os corpos apoptóticos 
5. Corpos apoptóticos expressam na sua 
superfície moléculas que são ligantes 
(receptores), que são reconhecidos pelos 
fagócitos => fagocitam, então os corpos 
apoptóticos. 
 
 Proteínas anti-apoptóticas (BCL2 e BCL-x): 
inibidoras de Bax e Bak e sequestra citocromo 
C => são ativadas quando está tudo certo 
(possuem estímulos necessários para 
sobrevivência como algum fator de 
crescimento ligado ao receptor). Assim, 
nenhum citocromo C é vazado da célula e não 
tem apoptose. 
 Proteína p53 também ativam caspases, 
portanto também levam à apoptose 
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❖ P53 são guardiãs do genoma 
❖ Danos no DNA ativam a p53, levando a 
apoptose, removendo células mutadas 
❖ Em situações normais, a proteína nuclear p53 
ativa caspases através da ativação das 
proteínas sensoras e, consequentemente, 
bloqueio das proteínas anti-apoptóticas. 
❖ Pessoas expostas a agentes químicos, 
físicos e biológicos são mais suscetíveis a 
danos do DNA (genotóxicos), em que a 
mutação no gene p53 está presente em 50% 
dos cânceres, resultando na inibição de 
apoptose em tumores malignos. 
• VIA EXTRÍNSECA DE ATIVAÇÃO DE 
CASPASES: 
 Ativam receptores de morte localizados na 
membrana celular (como na de linfócitos 
TCD8) 
 Ativação da via por Faz-FasL: 
❖ Linfócitos T citotóxicos (LTc) expressam o 
ligante Faz-FasL quando as células são 
infectadas por vírus => ativação de caspases 
❖ Perforinas liberadas pelo LTc também ativam 
caspases 
 Regulada por receptores de TNF (fator de 
necrose tumoral): apoptose induzida por 
citocinas 
 Não tem mitocôndria, nem citocromo C, nem 
proteína BH3 associadas a via 
1. Desencadeia apoptose por meio de receptores 
externos 
2. Quando esses receptores interagem com seu 
ligante, a via extrínseca é ativada 
3. Receptores se ligam à caspase iniciadora 
(caspase 8 => determina via extrínseca, 
possibilitando saber o motivo da ativação 
4. Caspase iniciadora ativam caspases 
executoras, que levam inativação de 
endonuclease e colapso do citoesqueleto, 
formando corpos apoptóticos, que são 
fagocitados