Farmacologia_ Interação fármaco receptor - transdução de sinal

Prévia do material em texto

In�e��ção fár�a��
re���t��: t�a�s��ção d�
si���
Antagonista que não envolvem receptor:
- antiácido (base + ácido = sal e água ou gás) - antagonismo químico
- glicocorticóide de insulina - antagonismo fisiológico
Antagonista competitivo irreversível: age como não competitivo
Agonista inverso: mantém o receptor no estado inativo (maior afinidade pelo
estado inativo)
Rec����re� (fisi��ógi���)
- proteínas que são receptores de ligantes endógenos. Neurotransmissores,
hormônios, mediadores inflamatórios
- O fármaco liga ao receptor e desencadeia efeito direto ou via transdução de
sinal
-
Proteína G (trímero) -> troca GDP por GTP -> atinge o estado ativo ->
Receptor com atividade intrínseca: não necessariamente precisa ligar o agonista
Existem vários tipos de alvos farmacológicos
- receptores fisiológicos
- enzimas
- transportadores
- canal iônico
Receptor como alvo farmacológico
- Promove efeito: agonista ou agonista inverso
- Não promove efeito: antagonista - bloqueio dos mediadores endógenos
Van����n� �e t���s���ir �� ��na� ��l��ar
- amplificação do sinal - uma molécula liga ao receptor que ativam cascatas
que atingem níveis muito maiores
- integração de cascatas de sinalização - uma mesma molécula que liga em
diferentes tipos de receptores - pode ser que existam cascatas em comum;
um fármaco pode se ligar a um receptor e ter dois tipos de efetores
- Compartilhamento do sinal - um evento biológico controlado por um
mecanismo molecular por sofrer intervenção de mais de um estímulo - duas
substâncias agindo para gerar uma mesma resposta
Velocidade da resposta não depende só do sinal, mas da natureza da resposta
- fosforilação: muito rápida
- transcrição: mais demorada;
- corticóides têm efeitos prolongados porque envolvem a
transcrição gênica
Fármacos Hidrofílicos: precisam de um transportador ou de um receptor -> não se
difundem pela membrana -> indução de receptor de superfície
Receptores intracelulares - está dentro da célula -> moléculas entram por proteína
carreadora ou são muito lipofílicos.
Famíli� �� �ec����re�
1. Canal iônico controlado por ligante (tipo 1) - receptores ionotrópicos
- hiperpolarização ou despolarização -> efeito celular
- resposta mais rápida (milisegundos)
- receptores ionotrópicos: acetilcolina, GABA, glutamato, serotonina
- receptor SUR1, canal de cálcio sensível a IP3, CANAL CONTROLADO
POR nucleotídeo cíclico, canal controlado por AMPc
- Fármacos: cetamina, benzodiazepínicos, sulfoniluréias
2. Receptores acoplados à proteína G (tipo 2) - receptores metabotrópicos
- pode ativar uma enzima ou promover a abertura e fechamento de
canais
- há a liberação de segundos mensageiros (ex: AMPc)
- resposta em segundos
- molécula celular liga ao receptor -> troca GDP por GTP -> ativação da
proteína G -> dissociação da subunidade alfa -> difusão da
subunidade alfa até o efetor ( alfa e beta gama podem participar da
sinalização) ->ativação do efetor -> ação -> hidrólise do GTP -> volta
da proteína G para seu estado inativo
- RGS -> hidrólise de GTP em GDP - inativação da proteína G
- subunidade alfa: adenilato ciclase e fosfolipase C
- subunidade beta gama: PI3 quinase, abertura e fechamento
de canais iônicos
- Segundos mensageiros:
- Moléculas sinalizadoras intracelulares que se formam ou são
liberadas em resposta a um sinal extracelular, que é o primeiro
mensageiro
- AMPc, PKA, PKG, Ca2+
- Existem vários tipos de proteína G
- G- stimulatory (Gs): ativa canais de cálcio e ativa a adenilato
ciclase
- efetor secundário (produção/liberação de segundos
mensageiros) = AMPc através da adenilato ciclase ->
ativação da PKA -> efeitos
- G-inhibitory (Gi): ativa canais de potássio, inibe adenilato
ciclase
- G0: inibe canais de cálcio
- Gq: ativa fosfolipase C -> clivagem de pirofosfato
- G12/13: interage com diversos transportadores iônicos
- G11, G12 e G13 = adenilato ciclase, abertura de canais
de potássio
- Fármacos que agem em GPCR:
- Propranolol (Gs), Atropina (Gi, Gq), etc.
3. Receptores com atividade enzimática (tipo 3) - também incluem
receptores ligados a enzimas - atividade intrínseca ou não
- geralmente promove a fosforilação e desfosforilação em proteínas
- demora horas
- Principais tipos:
- receptor de tirosina quinase
- promove prontamente a fosforilação de proteínas
- receptores se dimeriza após a ligação com o ligante -
homodímero. Ex: receptor de insulina
- uma cadeia fosforila a outra
- Ex: EGF (receptor de crescimento epidérmico)
- Raf: serina treonina citoplasmática
IGF-1, fator de estimulação de colônia de
macrófago
- Fármacos: imatinibe, herceptina (antineoplásico),
soferanibe
- receptor tirosina fosfatase
- regulação
- desfosforila resíduos de tirosina
- CD45 e PTPN22
- receptor associado a tirosina quinase - não tem atividade
intrínseca
- receptor de citocinas
- não tem atividade intrínseca de tirosina quinase - é
preciso de uma molécula que recrute o acoplamento dos
receptores que promove o recrutamento de uma quinase
que aí sim vai fosforilar uma tirosina
- aumenta a transcrição gênica - Stat fosforilado migra
para o núcleo
- Fármaco: toclizumab
- receptor serina/treonina quinase
- a enzima fosforilada em resíduos de serina e treonina
- não há fosforilação das subunidades
- podem ser intracelulares
- Ex: receptor de TGF-beta
- receptor guanilil ciclase
- produção de GMP cíclico -> transdução de sinal
- existe na forma solúvel e na forma de receptor de
membrana
- Nitrovasodilatadores: ativam os receptores de
guanilil ciclase solúvel
4. Receptores nucleares (tipo 4) - fator de transcrição - se liga a um
elemento responsivo do DNA e aumenta ou reprime a expressão gênica
- promove transcrição gênica
- efeito duradouro
- ligantes lipossolúveis (vitamina D, hormonio tireoidiano,
estrógenos)
- estimulam/inibem a transcrição de genes por ligação a
sequências específicas de DNA próxima do gene a ser regulado
(elementos responsivos)
- Cada receptor terá seu elemento responsivo localizado no DNA
- Ex: estrógenos, hormônio tireoidiano
- Todos os hormônios produzem efeitos depois de um período de
defasagem característico de +30 min a várias horas
- Efeitos desses agentes podem persistir por horas ou dias depois
que a concentração do agonista tiver sido reduzida a zero
1 2 3 4
localização membrana membrana membrana citosol ou
núcleo
efetor canal enzima ou
canal
enzima
tirosina
quinase
genes
(transcrição)
acoplamento direto proteína G direto DNA
exemplo receptor receptor receptor de Esteróides
nicotínico,
receptor de
GABA
muscarínico
para
acetilcolina,
adrenérgicos
insulina
BCR-ABL(imat
inibe)
Reg���ção C�l��a� d� I���ração Fár�a��-Rec����r
Redução do efeito farmacológico
- Taquifilaxia: efeito do fármaco diminui gradativamente quando administrado
de forma contínua ou repetida, que demora poucos minutos
- Tolerância: leva dias ou semanas para desenvolver
- Refratariedade: relacionado a perda de atividade terapêutica
- Resistência: perda de eficácia de fármacos antimicrobianos ou anti
neoplásicos
Mec����mo� ��� p�e��n�� �up����ti����ção
- protege de danos celulares ou efeitos adversos sistêmico
Mecanismo Descrição
Dessensibilização Diminuição da habilidade do receptor
responder a estímulo por um
fármaco ou ligante;
Mesma dose, resposta máxima menor -
pode ter uma recuperação
Inativação Perda da habilidade do receptor de
responder ao estímulo ou fármaco
ligante
Refratariedade Após receptor ser estimulado, um
período de tempo é requerido antes da
próxima interação fármaco-receptor
produzir efeito - Um tempo é
necessário para re-estimulação
Down-regulation Interações persistentes de
fármaco-receptor resultam em
sequestramento do receptor por
endocitose - Mecanismo de
sequestramento e reciclagem de
receptores; Via endossomal pode ir
para o lisossomo -> destruição do
receptor -> diminuição da quantidade
de receptores na membrana; o
sequestramento ja diminui a velocidade
da resposta
Al�u�s ���c�i��� �di����a�s
- GPCRs podem estar acoplados a beta arrestina, sinalizando sem a
necessidade de acoplamentoa proteína G
- Agonismo tendencioso: podem mudar o equilíbrio conformacional dos
receptores a um estado específico (ou mais) que ativa preferencialmente uma
via de sinalização específica (G proteína ou beta-arrestina) dentro da célula
sem ativar outras -> um agonista pode sinalizar por duas vias que
causam efeitos confrontantes - o agonista tendencioso só ativa uma das
vias possíveis das que ele pode ativar
- agonista que ativa preferencialmente uma via de sinalização
específica