2 Ultraestrutura do cardiomiócito

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Luiza Lorenzoni Grillo – 102
Contração do músculo cardíaco
Ultraestrutura do cardiomiócito:
Tipos:
1. De geração e condução de estímulos (tem elementos contráteis ínfimos).
2. De trabalho – células especializadas no encurtamento e geração de força; menor capacidade de gerar potencial de ação (75% - átrios e ventrículos).
Cardiomiócito:
· Não possui placas motoras – regiões especiais para transdução de sinal; o sistema nervoso autônomo terminal dispersamente nesse tecido;
· Possui quantidade enorme de mitocôndrias;
· Faz fosforilação oxidativa e usa ácidos graxos;
· Uninucleados, ramificados e possuem discos intercalares (GAP junctions).
· Células curtas;
· Retículo sarcoplasmático guarda Ca;
· Junções intercelulares – discos intercalares;
· Estruturas proteicas transmembranosas que possuem baixa resistência elétrica – conexão física ou elétrica (GAP = ultraestrutura e discos intercalares = estrutura microscópica);
· GAP: Proteínas formadas por conexina 43; Comunicação elétrica entre o meio intercelular de uma célula e o da outra;
· Pode ocorrer patogênese pelo excesso ou falta das GAP;
· Sincício – coesão elétrica – se despolariza uma célula, todas as outras também despolarizam. (Sin = junthaveras; Cício = célula);
· Não é possível modular/regular a força de recrutamento (mais ou menos cardiomiócitos);
· Túbulos T – aprofundam-se até os cardiomiócitos; sensíveis a voltagens (sensores); 
· Na insuficiência cardíaca há rarefação dos túbulos T – ineficiência entre excitação e contração;
· Incapacidade de bombear sangue – incapacidade do miócito traduzir o potencial de ação para a contração;
· 40% do volume é de mitocôndrias, organela importante para gerar ATP para contração e atividade de bombas iônicas (ciclo do Ca e K/Na ATPase) e controle na concentração de cálcio;
· Para a respiração celular e geração de ATP são necessários ácidos graxos (metabolismo aeróbico) – fonte primaria de uso de energia, sendo a glicose a secundária; pode haver disfunção e utilização maior de glicose e mais GLUT4 na membrana do cardiomiócito;
· Se há diminuição do substrato, a cadeia é interrompida, as mitocôndrias entram em desuso e diminuem. Assim, precisa-se mais rápido de energia e o metabolismo é desviado para o anaeróbico;
· Receptor de rianodidna II e muito pouco do tipo I (encontrado em grande número em músculos esqueléticos);
· No relaxamento há ação da SERCA II – bomba que recapta cálcio – aqui há presença de outra proteína que se associa a bomba, o fosfolambam;
· Vários pontos podem ser modulados – é possível regular a capacidade de contração sem precisar de recrutar mais músculo;
· Sistema de túbulos T ramificados;
Obs.: No músculo esquelético o retículo sarcoplasmático é mais extenso, enquanto no músculo cardíaco é mais rarefeito, mas mesmo assim faz muita força, pois o Ca não vem só do retículo sarcoplasmático nesse caso.
Proteínas do sarcômero:
1. Contráteis;
2. Reguladoras;
3. Estruturais – conectando o sarcômero no sarcolema e o sarcolema em outra célula.
Obs.: Presença de titina, antes considerada proteína estrutural. Conecta o filamento grosso na linha Z. – Titinopatias: alterações nos padrões de fosforilação.
A titina possui uma porção rígida para evitar distensão excessiva do sarcomero e uma porção distensível, onde existem resíduos que podem ser fosforilados e quando fosforilados fazem a proteína ficar mais frouxa ou mais rígida, contribuindo para a força de contração do coração.
Filamentos grossos: duas cadeias de miosina – cabeças (onde estão as cadeias leves), cauda (onde estão as cadeias pesadas: atividade ATPásica; mais força e mais rápida) e porção regulatória (pescoço) que sofre dobras.
Existem duas isoformas: alfa e beta determinadas por diferentes genes.
Três associações são possíveis – miosina alfa-alfa, alfa-beta e beta-beta (hidrólise mais lenta do ATP).
A cadeia beta-beta é a que tem a menor atividade ATPásica (gasta menos energia), a alfa-alfa é a com maior atividade ATPásica (gasta mais). No coração do homem: domina a cadeia beta-beta (98% das isoformas). No período pré-natal esse número corresponde a 90%, uma quantidade menor de beta, ou seja, a frequência cardíaca na vida pré-natal é maior (mais de 100 batimentos por minuto, vai caindo com o envelhecimento).
Proteínas do citoesqueleto e de adesão celular:
· Proteínas dentro do sarcômero (cap Z e alfa-actinina – ligam os filamentos finos e grossos a linha Z);
· Outras proteínas também formam o “citoesqueleto” do cardiomiócito, ancorando os sarcômeros.
Possuem as funções de:
· Manter a estrutura celular;
· Conservar a forma e posição das organelas;
· Adesão celular;
· Interações entre células;
· Interações entre célula-matriz;
· Estabilidade sarcolemal.
No miocárdio, a intensidade da contração só pode ser controlada pela intensidade do encurtamento (força) gerado em cada célula.
Mais força no coração = estratégias que fazem com que as células contraiam todas mais fortemente.
Capacidade intrínseca do musculo, que não depende da quantidade, mas sim na capacidade das células de gerar força = contratilidade mecânica/ inotropismo.
Acoplamento excitação-contração:
· Conjunto de mecanismos que são desencadeados pela excitação elétrica do potencial de ação;
· Diferente da contração do músculo esquelético, as contrações dos cardiomiócitos não podem ser fundidas, pois quando o potencial de ação acaba, a tensão já está acabando também;
· O músculo cardíaco é dependente de cálcio extracelular e do seu influxo para ativar a contração – pode haver despolarização sem contração se não houver cálcio extracelular; sem cálcio extracelular, sem contração;
· Quanto mais cálcio extracelular, maior é a intensidade da contração (Modulação da contratilidade).
· O cálcio extracelular precisa entrar;
· Quando mais cálcio extracelular, maior o pico de cálcio intracelular, gerando mais força;
· O cálcio que entra libera o que está armazenado no retículo sarcoplasmático – liberação de cálcio induzida pelo influxo de cálcio. 
Compartimentos de cálcio:
a. Cálcio extracelular;
b. Ligado externamente à membrana (sítios iônicos de revestimento externo de mucopolissacarídeos) – entra quando canais estão abertos, satura os sítios de ligação;
c. Cálcio intracelular decorrente da ICa (corrente de influxo de cálcio) – podem ficar livres;
d. Cálcio ligado internamente à membrana e outros tampões intracelulares – não estão disponíveis para processos de contração, receptação ou indução;
e. Cálcio estocado no retículo sarcoplasmático – consegue armazenar grande quantidade de cálcio;
f. Cálcio mioplasmático para contração (varia de 10^-8M em repouso a 10^-5M para contração).
Obs.: Se tiver muita concentração de cálcio intracelular há a ação das calsequestrinas.
Excitação e entrada do cálcio leva à despolarização e abertura de canais de rianodina do retículo sarcoplasmático e mais entrada de cálcio extracelular – corrente voltagem dependente.
Canais de cálcio tipo L – principais vias de entrada nos túbulos T, se abrem mais lentamente, mas também se fecham (na repolarização) mais lentam ente, ficando muito tempo abertos.
Obs.: Concentração intracelular de AMPc aumenta a probabilidade de abertura de canais e permeabilidade ao cálcio (Modulação da contratilidade)
*Anti-hipertensivo – bloqueadores dos canais de cálcio.
Canal do tipo T – transiente e pequeno.
Trocador 3Na-1Ca: Cotransporte; transporte atipo secundário; a força eletroquímica tende a colocar o sódio para dentro e o trocador usa a energia gerada para empurrar o cálcio para fora. – se o microambiente estiver com mais sódio dentro da célula, o cotransporte pode ser invertido, causando arritmia.
Acumulo de pequena quantidade de cálcio restritos geograficamente: aumenta a concentração, leva a despolarização e gera uma fagulha de cálcio, podendo levar a fibrilação ventricular.
A inibição da função do retículo sarcoplasmático reduz em até 90% a contração do músculo cardíaco.
Mecanismos de condução da liberação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático:
· Dependentes da entrada primária de cálcio – liberação de cálcio induzida;· Independente da entra primária de cálcio – acoplamento elétrico (músculo esquelético) ou químico (músculo liso);
· Canal de cálcio: receptor de rianodina tipo 2 (RyR2) – voltado para o mioplasma (sítios com alta afinidade de ligação ao cálcio) e a voltada para dentro (sequestrina) – permitem a saída de cálcio, esse cálcio que sai se liga a outros RyR2, que deixam sair mais cálcio, e esse cálcio também se liga à troponina C.
· Reticulo sarcoplasmático: especializado em sequestrar e concentrar cálcio.
Liberação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático independente da ICa:
· Induzida por inositol trifosfato (Ip3);
· Funciona como segundo mensageiro;
· O RyR2 é um receptor inotrópico dependente de ligantes – funciona melhor fosforilado por cinases, por exemplo;
· Quando está no platô começa a contração, quando está repolarizando acontece o relaxamento;
· Interação com os miofilamentos.
Relaxamento cardíaco e remoção de cálcio:
O cálcio deve ser tirado do mioplasma e para isso tem um dos três destinos a seguir:
1. É guardado no retículo sarcoplasmático pela bomba de Ca (Serca) – melhor destino;
2. É jogado para o meio extracelular pelo trocador Na/Ca ou pela Ca ATPase;
3. É armazenado em organelas, como por exemplo as mitocôndrias.
Obs.: O trocador usa a energia cinética gerada pela entrada de 3Na a favor de seu gradiente de concentração e empurra 1Ca para fora (as custas da bomba de Na/K que garante a diferença de potencial necessária). Se induzir bloqueio da bomba de Na/K o sódio não será jogado para fora da célula vigorosamente e não existirá gradiente eletroquímico necessário para favorecer a sua entrada. Assim, não haverá cotransporte com o trocador e assim o cálcio tende a ser recaptado pelo retículo sarcoplasmático, promovendo uma contração mais vigorosa.
Serca: Ca ATPase do retículo sarcoplasmático – guarda Ca no retículo, importante para o relaxamento.
Fosfolambam: peptídeo que se associa a Serca e inibe seu funcionamento. Quando ele é fosforilado em sítio específicos, se solta e deixa a Serca agir, se não estiver fosforilado puxa o freio de mão. (Modulação da contratilidade).
O fosfolambam possui duas propriedades em diferentes configurações: Lusitropismo (capacidade de relaxar) e inotropismo (capacidade de contrair). É importante para o músculo não contrair tanto quando não precisa e não gastar ATP à toa.
Atividade simpática (serotonina) – AMPc ativa PKA (fosfocinase dependente de AMPc): Contrai o coração mais forte e relaxa mais eficientemente.
Descargas elétricas (thr - treonina) – Ca-calmodulina ativa a PKC (fosfocinase dependente de Ca): acelera o coração, acumula cálcio, se liga à calmodulina e ativa PKC (in vivo).
Se o cardiomiócito tiver Serca deficiente, o músculo pode estimular o trocador, mas as contrações serão fracas.
Como modificar a contratilidade do miocárdio:
1. Quantidade de Ca disponível (aumentar ou diminuir RyR2, aumentar ou diminuir Serca, fosforilação ou não do fosfolambam, quantidade de canais de Ca tipo L, receptores disponíveis e etc.);
2. Sensibilidade das proteínas contrateis regulatórias do cálcio (ex.: troponina C);
3. Quantidade de sarcômeros ou pontes cruzadas.
*Efeitos inotrópicos positivos e negativos.