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Mediadores centrais da dor Via ascendente da dor: excitatória. Corno dorsal da medula e tálamo. Dor persistente: - Dor no processo inflamatório (via prostaglandina). Anormal sensibilização : aumenta a nocicepção : hiperalgesia (hiperestimulação medular) Mesmo que a lesão tecidual seja cessada, a dor continua. Qualquer sinal passa a ser interpretado de forma mais intensa. - Dor neuropática: acontece ser haver lesão tecidual. Pode ser por lesão de nervo aferente (como na hérnia de disco e dor no membro fantasma). Sensibilização central que aumenta os estímulos dolorosos que passam por essa via. Hiperalgesia e alodinia (sensação de dor por estímulos que não deveriam causar dor, como a roupa sobre a pele). Controle endógeno da dor Ativação de mecanismos inibitórios nas vias ascendentes. Exemplos: opioides, noradrenalina, GABA (canais de cloreto) -> via descendente da dor (inibitória) Matéria cinzenta periaquedutal: quando ativada, há liberação de opioides na matéria cinzenta, que desinibem a matéria da rafe, que libera serotonina no corno dorsal da medula. A serotonina ativa neurônios inibitórios na medula, que culmina em efeitos inibitórios das vias ascendentes. Ativação do Locus coeruleus projeta noradrenalina para o corno dorsal da medula, tendo efeito inibitório das vias ascendentes (proteína G). Fármacos com ação analgésica Dor aguda: opioides Dor inflamatória: AINES Dor neuropática: nenhum é eficiente (não dão conta dos mecanismos centrais plásticos da dor neuropática). Pode ser usado antidepressivo. Papoula: seu extrato é o ópio. Seus opiáceos são morfina e codeína. Opiáceos: opióides que derivam de plantas Efeitos dos opioides: controle da dor, tosse e diarreia. Existem mais de 20 tipos de opioides endógenos (são peptídeos), em três grandes famílias: encefalina, endorfina e dinorfina. Por serem peptídeos, sua liberação é extremamente restrita (substância cinzenta periaquedutal e medula espinal) e não pode ser usado por via oral (seriam degradados no estômago e intestino). Os receptores “mi”, que têm os efeitos mais desejados (analgésicos), também têm os efeitos mais indesejados. Os receptores “kapa” tem efeito quase nunca interessantes (sedação, disforia e alucinação). Mecanismo de ação Distribuição de receptores opioides e terminais pré e pós-sinápticos. Um receptor opioide é sempre inibitório (reduz excitabilidade), que reduz a ativação de canais de cálcio, impedindo que o glutamato seja liberado (impedindo a liberação do estímulo doloroso). A saída de potássio, de forma complementar, aumenta o limiar necessário (hiperpolariza) para a abertura dos canais de cálcio. Matéria cinzenta periaquedutal estimula núcleos da rafe que liberam serotonina (excitatória) na medula (corno dorsal). A serotonina estimula neurônios da via descendente da dor. Os opioides podem inibir nesse ponto também, no corno dorsal, através da inibição de glutamato. Interneurônios GABAérgicos (presentes na matéria cinzenta periaquedutal) constantemente liberam GABA nos neurônios glutamatérgicos, inibindo sua ativação. Assim, não há inibição constante da dor. Existem interneurônios opioides que inibem o interneurônio que inibe a via descente da dor. Assim, há a estimulação da via descendente da dor (efeito final excitatório, não deixando que a dor seja inibida). A ideia é sentir a dor inicial para que depois ocorra a analgesia. Fármacos opioides Opioides derivados dos opiáceos da papoula (morfina). A seletividade deles pode ser diferente para os receptores opioides. Fármacos de baixa potência (alta dose necessária) são preferíveis para uso em casa. Fármacos de alta potência (baixa dose necessária) podem ser usados em cirurgias. Codeína tem baixa eficácia, que gera mais segurança para tomar sozinho em casa (segurança para não ser tóxico). Quando a eficácia não é 100%: agonista parcial Efeitos dos opioides - Analgesia (“mi”) Tramadol: aumenta a disponibilidade de serotonina e noradrenalina (inibindo sua recaptação), pois facilita as duas vias descendentes analgésicas. É o que consegue tratar melhor as dores crônicas. - Euforia (“mi”) - Depressão respiratória (“mi”) Acontece mesmo em doses terapêuticas e não é sempre indesejada, pois causa supressão da tosse. Em casos de intoxicação, pode ocorrer morte por parada respiratória. - Aumento do tônus da musculatura lisa corporal Há redução da mobilidade de algumas vísceras (constipação e retenção urinária). Por isso, é contraindicado em cólica biliar e têm efeito de controlar a diarreia. Loperamida: efeitos restritos ao SNP, pois não se acumula no SNC (repelida pela barreira hematoencefálica após atravessá-la). - Indução de náusea e vômito (“mi”) - Miose (constrição da pupila, que é uma exceção entre drogas que induzem coma) Metabolismo e eliminação Metabólitos ativos prolongam o efeito, pois estão sendo constantemente convertidos. Tolerância a opioides Após semanas de uso contínuo. Redução nos efeitos com a mesma dose. É cruzada para vários opioides (a tolerância a um, também leva à tolerância aos outros opioides). É necessário fazer a descontinuação gradativa (“desmame”) para não ter síndrome de abstinência. Não são todos os efeitos que sofrem tolerância na mesma intensidade. A constrição pupilar e a constipação nunca sofrerão tolerância. Dependência Abstinência com sintomas físicos e psicológicos (os últimos são mais restritos ao uso recreativo): efeitos rebote como irritação, diarreia, coriza e hiperalgesia. É necessária a retirada do opioide de abuso e uso de opioides de longa duração (metadona), opioides agonistas parciais e antagonistas opioides (quando a pessoa já está desintoxicada, se tiver uma recaída, ela não terá o efeito da droga, pois o antagonista compete com a droga). Três antagonistas principais que revertem estados de intoxicação: - Naloxona - Naltrexona - Metilnaltrexona (não atravessa a barreira hematoencefálica, fica só na periferia, podendo reduzir a constipação sem perder o efeito analgésico dos opioides)
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