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Farmacologia - Mediadores centrais da dor

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Mediadores centrais da dor
Via	ascendente	da	dor:	excitatória.	Corno	dorsal	da	medula	e	tálamo.
Dor	persistente:
- Dor	no	processo	inflamatório	(via	prostaglandina).	Anormal	sensibilização	:	aumenta	a	
nocicepção	:	hiperalgesia	(hiperestimulação	medular)
Mesmo	que	a	lesão	tecidual	seja	cessada,	a	dor	continua.	Qualquer	sinal	passa	a	ser	
interpretado	de	forma	mais	intensa.
-	Dor	neuropática:	acontece	ser	haver	lesão	tecidual.	Pode	ser	por	lesão	de	nervo	aferente	
(como	na	hérnia	de	disco	e	dor	no	membro	fantasma).	Sensibilização	central	que	aumenta	
os	estímulos	dolorosos	que	passam	por	essa	via.	Hiperalgesia	e	alodinia	(sensação	de	dor	
por	estímulos	que	não	deveriam	causar	dor,	como	a	roupa	sobre	a	pele).
Controle	endógeno	da	dor
Ativação	de	mecanismos	inibitórios	nas	vias	ascendentes.
Exemplos:	opioides,	noradrenalina,	GABA	(canais	de	cloreto)	->	via	descendente	da	dor	
(inibitória)
Matéria	cinzenta	periaquedutal:	quando	ativada,	há	liberação	de	opioides	na	matéria	
cinzenta,	que	desinibem	a	matéria	da	rafe,	que	libera	serotonina	no	corno	dorsal	da	medula.	
A	serotonina	ativa	neurônios	inibitórios	na	medula,	que	culmina	em	efeitos	inibitórios	das	
vias	ascendentes.
Ativação	do	Locus	coeruleus	projeta	noradrenalina	para	o	corno	dorsal	da	medula,	tendo	
efeito	inibitório	das	vias	ascendentes	(proteína	G).
Fármacos	com	ação	analgésica
Dor	aguda:	opioides
Dor	inflamatória:	AINES
Dor	neuropática:	nenhum	é	eficiente	(não	dão	conta	dos	mecanismos	centrais	plásticos	da	
dor	neuropática).	Pode	ser	usado	antidepressivo.
Papoula:	seu	extrato	é	o	ópio.	Seus	opiáceos	são	morfina	e	codeína.
Opiáceos:	opióides	que	derivam	de	plantas
Efeitos	dos	opioides:	controle	da	dor,	tosse	e	diarreia.
Existem	mais	de	20	tipos	de	opioides	endógenos	(são	peptídeos),	em	três	grandes	famílias:	
encefalina,	endorfina	e	dinorfina.
Por	serem	peptídeos,	sua	liberação	é	extremamente	restrita	(substância	cinzenta	
periaquedutal	e	medula	espinal)	e	não	pode	ser	usado	por	via	oral	(seriam	degradados	no	
estômago	e	intestino).
Os	receptores	“mi”,	que	têm	os	efeitos	mais	desejados	(analgésicos),	também	têm	os	
efeitos	mais	indesejados.
Os	receptores	“kapa”	tem	efeito	quase	nunca	interessantes	(sedação,	disforia	e	alucinação).
Mecanismo	de	ação
Distribuição	de	receptores	opioides	e	terminais	pré	e	pós-sinápticos.
Um	receptor	opioide	é	sempre	inibitório	(reduz	excitabilidade),	que	reduz	a	ativação	de	
canais	de	cálcio,	impedindo	que	o	glutamato	seja	liberado	(impedindo	a	liberação	do	
estímulo	doloroso).
A	saída	de	potássio,	de	forma	complementar,	aumenta	o	limiar	necessário	(hiperpolariza)	
para	a	abertura	dos	canais	de	cálcio.
Matéria	cinzenta	periaquedutal	estimula	núcleos	da	rafe	que	liberam	serotonina	
(excitatória)	na	medula	(corno	dorsal).	A	serotonina	estimula	neurônios	da	via	descendente	
da	dor.	Os	opioides	podem	inibir	nesse	ponto	também,	no	corno	dorsal,	através	da	inibição	
de	glutamato.
Interneurônios	GABAérgicos	(presentes	na	matéria	cinzenta	periaquedutal)	constantemente	
liberam	GABA	nos	neurônios	glutamatérgicos,	inibindo	sua	ativação.	Assim,	não	há	inibição	
constante	da	dor.
Existem	interneurônios	opioides	que	inibem	o	interneurônio	que	inibe	a	via	descente	da	dor.	
Assim,	há	a	estimulação	da	via	descendente	da	dor	(efeito	final	excitatório,	não	deixando	
que	a	dor	seja	inibida).
A	ideia	é	sentir	a	dor	inicial	para	que	depois	ocorra	a	analgesia.
Fármacos	opioides
Opioides	derivados	dos	opiáceos	da	papoula	(morfina).
A	seletividade	deles	pode	ser	diferente	para	os	receptores	opioides.
Fármacos	de	baixa	potência	(alta	dose	necessária)	são	preferíveis	para	uso	em	casa.	
Fármacos	de	alta	potência	(baixa	dose	necessária)	podem	ser	usados	em	cirurgias.
Codeína	tem	baixa	eficácia,	que	gera	mais	segurança	para	tomar	sozinho	em	casa	
(segurança	para	não	ser	tóxico).
Quando	a	eficácia	não	é	100%:	agonista	parcial
Efeitos	dos	opioides
- Analgesia	(“mi”)
Tramadol:	aumenta	a	disponibilidade	de	serotonina	e	noradrenalina	(inibindo	sua	
recaptação),	pois	facilita	as	duas	vias	descendentes	analgésicas.	É	o	que	consegue	tratar	
melhor	as	dores	crônicas.
- Euforia	(“mi”)
- Depressão	respiratória	(“mi”)
Acontece	mesmo	em	doses	terapêuticas	e	não	é	sempre	indesejada,	pois	causa	supressão	da	
tosse.	Em	casos	de	intoxicação,	pode	ocorrer	morte	por	parada	respiratória.
- Aumento	do	tônus	da	musculatura	lisa	corporal
Há	redução	da	mobilidade	de	algumas	vísceras	(constipação	e	retenção	urinária).	Por	isso,	é	
contraindicado	em	cólica	biliar	e	têm	efeito	de	controlar	a	diarreia.
Loperamida:	efeitos	restritos	ao	SNP,	pois	não	se	acumula	no	SNC	(repelida	pela	barreira	
hematoencefálica	após	atravessá-la).
- Indução	de	náusea	e	vômito	(“mi”)
- Miose	(constrição	da	pupila,	que	é	uma	exceção	entre	drogas	que	induzem	coma)
Metabolismo	e	eliminação
Metabólitos	ativos	prolongam	o	efeito,	pois	estão	sendo	constantemente	convertidos.
Tolerância	a	opioides
Após	semanas	de	uso	contínuo.	Redução	nos	efeitos	com	a	mesma	dose.
É	cruzada	para	vários	opioides	(a	tolerância	a	um,	também	leva	à	tolerância	aos	outros	
opioides).
É	necessário	fazer	a	descontinuação	gradativa	(“desmame”)	para	não	ter	síndrome	de	
abstinência.
Não	são	todos	os	efeitos	que	sofrem	tolerância	na	mesma	intensidade.	A	constrição	pupilar	
e	a	constipação	nunca	sofrerão	tolerância.
Dependência
Abstinência	com	sintomas	físicos	e	psicológicos	(os	últimos	são	mais	restritos	ao	uso	
recreativo):	efeitos	rebote	como	irritação,	diarreia,	coriza	e	hiperalgesia.
É	necessária	a	retirada	do	opioide	de	abuso	e	uso	de	opioides	de	longa	duração	(metadona),	
opioides	agonistas	parciais	e	antagonistas	opioides	(quando	a	pessoa	já	está	desintoxicada,	
se	tiver	uma	recaída,	ela	não	terá	o	efeito	da	droga,	pois	o	antagonista	compete	com	a	
droga).
Três	antagonistas	principais	que	revertem	estados	de	intoxicação:
- Naloxona
- Naltrexona
- Metilnaltrexona	(não	atravessa	a	barreira	hematoencefálica,	fica	só	na	periferia,	podendo	
reduzir	a	constipação	sem	perder	o	efeito	analgésico	dos	opioides)

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