Antifúngicos: Tratamento de Micoses

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Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI
Antifúngicos
São fármacos utilizados para tratar infecções fúngicas, conhecidas como
micoses, que por vezes podem ser graves.
Existem mais de 250000 espécies conhecidas. Cerca de 400 espécies de
fungos causam doenças, 150 delas em humanos. Uma característica importante é a
capacidade desses parasitos de aproveitar momentos de comprometimento do
sistema imune do hospedeiro para se proliferarem e causarem doenças. Algumas
situações comuns que impactam o SI são: diabetes, transplantes, neoplasias, HIV,
antibioticoterapia, corticóides, quimioterapia, cateteres e doenças autoimunes.
As células fúngicas possuem vias metabólicas homólogas às dos seres
humanos para a produção de energia, a síntese de proteínas e a divisão celular.
Por isso, é difícil o desenvolvimentos de agentes antifúngicos seletivos.
Fármacos antifúngicos são desenvolvidos desde o ano de 1939, muitos dos
quais são usados até os dias de hoje, como a anfotericina B (1956), cetoconazol
(1̀981), triazóis de 1a geração (1̀990) e equinocandinas (2002).
Estrutura Celular das Células Fúngicas
Os fungos possuem membrana citoplasmática e parede celular. O grande
integrante da MC é o ergosterol (produzido no retículo endoplasmático), proteína
com função similar ao colesterol das células dos mamíferos.
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Mecanismos Farmacológicos Gerais
Farmacoterapia de Micoses
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Anfotericina B
É um antifúngico extremamente importante para micoses sistêmicas e
infecções mais sérias. É bastante antigo, mas mantém-se como uma boa opção.
Ela é capaz de ligar-se ao ergosterol, criando poros na MP que permitem o
extravasamento de conteúdos intracelulares da célula fúngica como íons e
moléculas, elementos importantes para seu metabolismo normal. Então, ela é um
inibidor da estabilidade da membrana plasmática.
Possui atuação em amplo espectro de fungos patogênicos. É administrada
por via intravenosa. Na mesma classe, possuindo o mesmo efeito da Anfotericina
B, temos a Nistatina, administrada por via tópica.
Algumas características:
★ Uso sistêmico - absorção gastrointestinal insignificante
★ Anfotericina B convencional - associada com Desoxicolato
○ Têm como característica a maior nefrotoxicidade.
★ Anfotericina B lipossomal e Anfotericina B complexo lipídico
○ Possui moléculas lipídicas cobrindo a molécula do fármaco,
reduzindo a toxicidade renal.
○ Têm menor toxicidade e maior eficácia.
★ Pode promover uma tempestade de citocinas, podendo gerar febre e
calafrios no paciente no início na administração.
○ Reduzida quando administrada na forma de complexo lipídico.
A Anfotericina B/Nistatina têm afinidade 500x maior pelo ergosterol do que
pelo colesterol das células humanas, porém dependendo da dose utilizada
pode,-se acoplar nas células do paciente causando nefrotoxicidade,
hepatotoxicidade, cardiotoxicidade e anemia hemolítica.
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Flucitosina
A Flucitosina entra pela MP da célula
fúngica por um sistema transportador
específico chamado Citosina Permease.
Uma vez dentro, sofre ação da
Citosina Desaminase, e é convertida em
5-Fluororacila, convertida
posteriormente em 5-FdUMP, que atua na
Timidilato Sintase, enzima responsável
por converter dUMP em dTMP, timidina
necessária para síntese dos componentes
do DNA.
Isso dificulta a produção de DNA pela
célula fúngica.
Ela possui espectro mais restrito que
a Anfotericina B, geralmente sendo
associadas para micoses sistêmicas.
Até certo ponto é seletiva para as
células fúngicas pelo sistema Citosina
Permease, ausente nas células humanas.
Contudo, algumas bactérias e fungos do TGI podem converter a Flucitosina
em 5-Fluororacila, que desempenha . Deve-se tomar cuidado, principalmente, com
a possibilidade de supressão na medula óssea - leucopenia e trombocitopenia.
Imidazóis e Triazóis
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Via de formação do ergosterol e mecanismo de ação dos azóis:
Os principais imidazóis são o Clotrimazol, Miconazol e Cetoconazol; os
triazóis são Itraconazol, Fluconazol e Voriconazol.
Eles atuam inibindo a síntese de ergosterol pela inibição de um ponto-chave
da via de formação - a enzima 14-alfa-esterol desmetilase. Com isso há acúmulo
de 14-alfa-metilesteróis, desagregação de fosfolipídeos, comprometimento de
sistema enzimáticos da membrana plasmática e a inibição do crescimento fúngico.
O efeito fungistático é mais importante que o fungicida.
Existem muitas apresentações, como pomadas, cápsulas, comprimidos,
soluções etc.
Esses fármacos podem inibir enzimas CYPs hepáticas (CP450), promovendo
o aumento da concentração de outros fármacos administrados simultaneamente -
dificultam a metabolização.
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Equinocandinas
Elas atuam na parede celular.
Inibem o Complexo Glicano Sintase, diminuindo a produção de glicanos,
reduzindo a integridade estrutural da parede celular, promovendo a instabilidade
osmótica que leva à morte celular.
Possuem bom espectro de atuação e possuem baixa toxicidade por atuarem
em uma estrutura específica da célula fúngica - alta seletividade.
Outros Antifúngicos
★ Griseofulvina: é o fungistático que atua nos microtúbulos, evitando a
formação do arcabouço de divisão celular. Acumúla-se na pele, cabelo e
unhas.
★ Terbinafina: atua na esqualeno epoxidase fúngica, interferindo na produção
do ergosterol. Bastante utilizada em micoses de unhas na forma de pomada.
★ Nistatina: mesmo mecanismo da Anfotericina B. Muito utilizada na
candidíase.
★ Ciclopirox Olamina: possui amplo espectro e é fungicida, administrado por
via tópica. Possui absorção mínima e provavelmente atua no DNA, RNA e
MP.
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Mecanismos de Resistência aos Antifúngicos
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