CICLO CELULAR E APOPTOSE

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CICLO CELULAR E APOPTOSE
O CICLO CELULAR
As células são geradas de células e a única maneira de obter mais células é por divisão daquelas já existentes!!!
Uma célula se reproduz por meio de uma sequência ordenada de eventos que duplicam seus componentes e depois a divide em duas – CICLO CELULAR.
As células precisam receber estímulos para se dividir, ela sabe que tem que se dividir quando as células que estão em volta liberem substâncias para que ela entre em G1 ou não entre no ciclo celular.
· G1 – Ocorre duplicação dos componentes intracelulares (organelas e macromoléculas).
· S – Duplicação do DNA.
· G2 – Verificação se está tudo duplicado, fase em que ocorre a duplicação de macromoléculas, organelas.
· M – Mitose, uma célula dá origem a duas células geneticamente iguais.
As três primeiras fases são chamadas de intérfase. Posso ter problema em qualquer ponto do ciclo e na mitose.
Os pontos de checagem agem através de sinais intracelulares negativos.
Na duplicação pode ocorrer erros, e sendo assim o material pode entrar no ciclo celular já danificado. O problema pode ocorrer também durante a mitose e com isso, os pontos de controle do ciclo servem para garantir a integridade da célula.
Qualquer erro que ocorra no ciclo ou na própria mitose, teremos então um erro dentro da célula. O erro normalmente é reparado para que então se possa continuar o ciclo. 
Os pontos abaixo, são os pontos de regulação onde se confere se está tudo certo para continuação do ciclo. Em cada ponto de checagem há uma proteína diferente que atuam por sinais intracelulares negativos.
· Em G1, ocorre a checagem se a célula está em um bom tamanho e se as células possuem nutrientes suficientes, caso não possua, a célula para em G0 e não se divide. Ela se divide se está recebendo fatores de crescimento e quando o DNA não está danificado.
· Em G2, a checagem gira em torno da vista se o DNA está duplicado e se está danificado.
· Na mitose, verifica-se se todas as fases estão ocorrendo corretamente e se os cromossomos estão alinhados de maneira correta, caso contrário, a cromatina é colocada de um lado e do outro.
A quinase (CDK) é dependente da ciclina para fazer o controle celular, sendo ambas proteínas. A CDK vai se ligar a uma ciclina específica de cada momento do ciclo celular, e com isso ela será ativada, consequentemente irá fosforilar proteínas que vão ser importantes para cada etapa do ciclo celular. 
A CDK não é ativada se não estiver ligada a ciclina, e para cada fase do ciclo celular ela terá uma ciclina específica.
A atividade das cdks surgem e desaparecem nas células e essas oscilações levam a mudanças na fosforilação de proteínas intracelulares que regulam a replicação do DNA, mitose e citocinese.
Em cada parte do ciclo, a expressão das ciclinas será diferente. Na fase G1, temos o aumento da ciclina G1 que se liga a CDK e fosforila esse complexo.
E esse processo se repete em cada parte do ciclo celular, com exceção da G1/S-ciclina que aparece na transição, sendo somente nesse processo.
Se caso ocorrer a inibição da CDK ou da ciclina (ocorrerá a diminuição da expressão gênica da ciclina) ocorrendo então um controle celular negativo.
A G1-ciclina é a única que dura o ciclo inteiro, pois ela é responsável por identificar se existem condições favoráveis para que ocorra a duplicação. O controle mais importante é que se encontra entre G1 e S, que é controlado pelos níveis de ciclina.
Quando o G1 está migrando para o S e não ocorrer o aumento da concentração de ciclina, isso significa que o ciclo celular permanecerá em G1.
Vale ressaltar, que dizer que o controle do ciclo foi perdido, é a mesma coisa que dizer que se perdeu o ciclo celular.
Existe uma proteína chamada retinoblastoma que vai para o ciclo celular para ser um estimulante. Ela controla o ponto mais importante da transição de G1 para S. 
Se o complexo E2F estiver ativado, o ciclo celular passa de G1 para S e isso quem faz é a retinoblastoma.
E2F e retinoblastoma quando se ligam formam um produto que inativa a E2F por ser um fator de transcrição antes do promotor.
Quando a célula da retina recebe um fator de crescimento através da via de sinalização das células adjacentes, elas recebem um estímulo para se dividir. A partir disso, elas recrutarão a ciclina (G/S ou somente G) que irá se ligar ao Rb para se desligar da EF para ocorrer a progressão do ciclo celular. 
Sendo assim, concluímos que o Rb é considerado um supressor tumoral. Ele controla o ciclo celular e as mutações, pois caso ocorra uma mutação nele teremos uma célula que não para de se dividir, porque não tem o ligante E2F que é responsável por entrar no ciclo celular em todo momento
PROTEÍNA P53
É a proteína responsável por controlar o ciclo celular, ela acompanha todas as fases e faz checagens em todos os momentos do ciclo, para verificar se o DNA está danificado ou não.
Ela é responsável por ativar uma proteína que inibe a CDK, sendo assim, o ciclo celular é inibido para reparar o DNA. Caso contrário, será induzido um processo de apoptose.
Podemos concluir que a P53 é ativada quando ocorre dano no DNA, ele é capaz de gerar uma cascata de sinalização para o ciclo celular que inibe o complexo CDK através de uma proteína chamada P21. Na maioria das neoplasias, ocorre a mutação na P53.
APOPTOSE
É o processo de morte celular programada, e para que isso ocorra é necessário fazer várias mudanças intracelulares. É usada para células que estão velhas e para manter a homeostase celular, além de dar forma aos órgãos.
A indução da apoptose se dá pela presença de fatores de crescimento.
A proteína P53 é importante para a apoptose, pois caso não ocorra o reparo, será induzido o processo de apoptose celular. 
Em células que ocorre divisão sem parar, não ocorre a apoptose causando um dano ao DNA.
Ela pode ser ativada por duas vias:
· Extrínseca: Quando a apoptose é promovida por um sinal externo, ou com a ausência de um sinal (fatores de crescimento como substâncias sinalizadoras de fatores de transcrição).
É a indução que vem de fora. Vão ser colocados na membrana da célula receptores que são expressos na célula tumoral (Fas1), com isso o LTCD8 e o NK irão atuar com o ligante de morte (FasL), após essa ligação ocorrerá ativação das caspases e posterior indução da apoptose.
· Intrínseca: Quando a apoptose é promovida por um sinal interno, normalmente um dano ocorrido no DNA.
Nessa via ocorre um dano no DNA, que será reconhecido com posterior ativação da proteína P53 que sai do núcleo e vai para o citoplasma, ativando outras substâncias que irão ativas as caspases). Logo depois, a P53 vai tirar o citocromo C da membrana da mitocôndria, sendo essa a primeira etapa da apoptose, e com isso teremos grande quantidade de citocromo C no citoplasma que ativa a Apaf1 que ativa outras caspases para indução de apoptose.
Caso a proteína P53 não estiver funcionando, o ciclo não irá progredir e com isso a célula não morrerá e terá vários danos, podendo gerar uma célula tumoral.
ATIVAÇÃO DA VIA DAS CASPASES
Ambas as vias de ativação da apoptose necessitam da ativação da via das caspases, pois uma vez ativada, isso indica que a célula irá morrer. As caspases são responsáveis pela degradação da lâmina nuclear e do DNA, além disso ativa susbtância que desorganizam o citoesqueleto.
Existem vários tipos de caspases e elas não estão sempre ativas, ela fica na célula na forma inativa (pró-caspase) e quando se recebe um sinal intrínseco ou extrínseco, essa pró-caspase é clivada e ativada em caspase que iniciará uma cascata de sinalização/ativação de outras caspases.
PROTEÍNAS PRÓ-APOPTÓTICAS: 
· BAX E BAD – Favorecem a saída do citrocomo C da mitocôndria para o citoplasma.
· AIF – Ativam a via das caspases.
PROTEÍNAS ANTI-APOPTÓTICAS: BCL-2 e BCL-XL – Inibem a ativação das caspases e deixam o citocromo C armazenado na mitocôndria.