Leucemia Mieloide FISIOPATO

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Leucemia Mieloide 
• Robins & Cotran: Cap.14 
• Bogliolo: Cap.25 
• Fundamentos em Hematologia: Cap. 5 e 6 
Diferenciação de células sanguíneas: 
• A MO produz uma célula tronco 
hematopoiética indiferente pluripotente se 
diferenciam em progenitores mieloides e 
linfoides que também darão origens a outras 
células. 
• Mieloblasto dão origem aos granulócitos se 
diferenciando em outras células até chegar 
neles: eosinófilo, neutrófilo e basófilo – se 
tem grânulo no citoplasma a origem da 
leucemia será de origem dos mieloblastos 
• Quando não tem grânulos no citoplasma, a 
leucemia pode ser de origem da célula 
progenitora de monócitos (monoblasto ou o 
próprio monócito) ou mieloblasto 
(indiferenciada) 
• Leucemia com megacarioblasto, pró 
eritoblasto são muito raras. 
Exemplo: teve uma mutação na célula progenitora 
mieloide, podemos encontrar alterações: 
megacarioblasto, pró eritoblasto, mieloblasto, pró-
mielócitos e no monoblasto – uma das classificações 
da leucemia é com base nessas células 
Leucocitose 
• Definição - Aumento do número de leucócitos 
no sangue periférico. Ocorre às custas de um 
tipo celular específico. 
• Neutrófilos e monócitos alterados indicando a 
leucocitose. 
• Tem um desvio a esquerda, que é 
caracterizado pela presença de células jovens 
do processo de maturação dos neutrófilos. 
• Desvio a esquerda = presença de neutrófilos 
indiferenciados 
• Desvio a esquerda é pode ser definido com a 
presença de bastonetes acima de 400 ou se 
aparecer qualquer metamielócitos ou as 
células antes dessa diferenciam já podemos 
classificar como desvio 
• Desvio a esquerda escalonado: quanto 
menos indiferenciados menor é a quantidade 
e passa por todas a células 
• Desvio a esquerda não escalonado: não 
segue a sequencia das células, tem um hiato 
entre elas, por exemplo encontramos 
mielócitos e bastonetes, mas não tem 
metamielócitos que é o intermediário deles – 
não é normal, temos alguma alteração de 
indiferenciação podendo ser um indicativo de 
leucemia 
 
Exemplo: Quando temos uma infecção bacteriana ou 
que cause inflamação aguda, recruta-se muito 
neutrófilo e começam a migrar células que ainda não 
terminaram sua diferenciação e no sangue 
conseguimos ver toda a etapa desses neutrófilos. 
Neoplasia de leucócitos: 
Leucemia 
• Leucemias (do grego leukos = branco) são 
neoplasias malignas do sistema 
hematopoiético caracterizadas por 
proliferação clonal de célula tronco cujas 
células – filhas que substituem 
progressivamente a medula óssea normal e 
são liberadas no sangue periférico. 
• Leucemia sempre tem o comprometimento 
da MO, então são neoplasias de leucócitos 
que se original na medula óssea. 
• A transformação leucêmica pode ocorrer em 
precursor pluripotente ou em precursores 
mieloides ou linfoides. 
Características: 
• Célula leucêmica = blasto (células imaturas, 
encontradas na MO indicando a perda da sua 
capacidade de maturação normal) 
 
• Células que perderam a capacidade de 
maturação normal 
• Alterações genéticas Alteração em genes que 
codificam fatores de transcrição necessários á 
diferenciação celular 
• Imortalização num estágio de diferenciação 
• Bloqueio da apoptose e ativação da 
proliferação 
Outras Características: 
• Aumento do tamanho da célula 
• Imaturidade do núcleo 
• Presença de nucléolo e cromatina sem 
condensação 
• Contorno nuclear irregular 
• Basofilia ou vacuolização do citoplasma 
• Contorno irregular da célula 
• Imunofenotipagem: feito em todas as 
leucemias para saberem quais são os 
marcadores de membrana daquela célula, 
para definir a origem 
Exemplo: temos esse gráfico de densidade de 
população celular, encontrado na análise de 
experimento da citometria de fluxo. Calibra o 
aparelho para lê 10 mil células em suspensão de 
tampão, por exemplo, sabemos que a células imaturas 
(células hematopoiéticas) são CD34+ 
(marcador/glicoproteína), pegamos o tubo e 
colocamos o anticorpo para a proteína que queremos 
saber, se tiver interação a célula tem esse antígeno. 
Na leitura montamos o eixo X e Y (são escalas 
logarítmicas) e passamos uma linha horizontal caso a 
célula ultrapasse a linha ela é positiva para o 
marcador CD34+ (nosso exemplo), podemos lê mais 
de um marcador, colocamos outra linha na vertical e 
caso a célula ultrapasse para direita vai estar positiva 
para esse outro marcador 
• As nossas células quando amadurecem 
necessariamente apresentam glicoproteínas 
especificas na medula, por exemplo o sistema 
ABO é originado delas, os vírus utilizam essas 
 
 
glicoproteínas para adentrar, ou seja, nossas 
células possuem características glicoproteica 
próprias e à medida que vamos caminhando 
no grau de diferenciação de cada linhagens 
algumas deixam de existir ou passam a existir 
Classificação: 
1. Quanto à linhagem celular de origem: 
linfoides ou mieloides 
2. Quanto ao grau de infiltração da Medula 
óssea e ao número de blastos (células 
indiferenciadas): aguda e crônica (tanto 
mieloide quanto linfoide) 
o Aguda: acima de 20% de blastos 
obrigatoriamente no sangue 
periférico 
o Crônica: menos de 20% de blastos e a 
presença de grande número de célula 
diferenciadas (leucocitose maligna) 
 
• Leucemias agudas: Evolução mais rápida, 
presença e células imaturas na circulação 
sanguínea e na medula óssea, melhor 
prognóstico no tratamento e cura. 
 
 
• Leucemias crônicas: Evolução mais lenta, 
células mais maduras na circulação sanguínea 
e na medula óssea, pior prognóstico no 
tratamento e cura. 
Leucemias mieloides agudas (LMAs) 
• Origem nas células mieloides 
• Acúmulo de células indiferenciadas (blasto) 
acima de 20% 
• Mutações nos genes que regulam a 
diferenciação, então essas células podendo 
ser mieloide ou linfoide não conseguem se 
diferenciar 
• Normalmente ocorre em paciente acima de 
60 anos 
Etiopatogênese 
• Doenças geralmente 
agressivas, nas quais a 
transformação maligna ocorre 
em células-tronco da 
hematopoese ou em 
progenitores primitivos. 
 Dano genético envolvem 
(i) Aumento da velocidade de produção, 
(ii) Diminuição do apoptose 
(iii) Bloqueio na diferenciação celular. 
• Causam um acúmulo de células 
hematopoiéticas primitivas, chamadas de 
células blásticas, ou apenas blastos. 
• Heterogeneidade da LMA é refletida nas 
diferenças na morfologia dos blastos. 
• Pode se originar sem causa ou de um estado 
pré-leucêmico (de outra neoplasia). 
• Classifica-se pela morfologia, citoquímica, 
molecularmente e imunofenotipagem. 
Diagnostico: 
• Porcentagem limite de blastos é mais de 20% 
de todas as células nucleadas da medula 
óssea ao exame citológico devem ser blastos 
mieloides para que se defina uma LMA; 
• O diagnóstico de LMA inclui história de 
anemia e hemorragias ou infecção de 
surgimento rápido 
• No hemograma, são vistos anemia e blastos 
leucêmicos, geralmente acompanhados de 
neutropenia e plaquetopenia 
Alterações genéticas: 
• LMAs apresenta mutações em genes que codificam fatores de transcrição necessários para a diferenciação 
mieloide normal; 
• Alterações citogenéticas, translocação mais importante dos cromossomos 15 e 17 - fusão do gene do 
receptor α do ácido retinóico- essa mutação faz com que a célula perca a capacidade de diferenciação 
• Translocação dos cromossomos 8 e 21, inversão ou deleção do cromossomo 16), intermediário (citogenética 
normal, translocação 9;11) ou pior (múltiplas aberrações cromossômicas, translocação 6;9). 
• Síndrome de Down (cromossomo 21) é um fator de riscos para essas LMAs 
• Mutações específicas, que incluem anormalidades nos genes da cinase em tirosina 3 (FLT3) 
• Todas as translocações alteram a diferenciação dessas células mieloides, porém para termos neoplasias, 
precisamos de mais de uma classe de gene mutada, então temos alterações também em fatores de 
crescimento ou nos seus genes quelevam a proliferação exacerbada 
Obs: as medicações estimulam esses receptores alterados, levando a diferenciação das células que antes não ocorria, 
então essas leucemias de translocação 15 e 17, por isso hoje esses tipos de LAMs tem um prognostico intermediário
Classificação de acordo com a OMS: 
A OMS faz 4 parâmetros de classificação. 
1. Alterações genéticas 
2. Características semelhantes a SDM (síndrome mielo displasica) – processo displásico que ocorre da MO 
3. Relacionada a terapia: tratamento quimioterápicos (que também pode levar a SDM) 
4. Sem outra especificação, não entra no 1,2 e 3, então classifica-se de acordo com a morfologia – podem ter 
características de mieloblasto, progenitora eritroide, progenitor megacariócito, pró-mielocito ou monoblasto 
 
 
Classificação FAB (Franco-americana-britânica) 
0. MO: é uma célula minimamente diferenciada 
1. M1: LMA sem maturação (mais de 90% de 
blastos mielóides, com menos de 10% de 
elementos mielóides maturando) -comum 
2. M2: LMA com maturação (mais de 30% de 
blastos, até 89%, com mais de 10% das células 
anormais sendo de prómielócitos a células 
mais maduras)-comum 
3. M3: Leucemia pró-mielocítica aguda- comum 
4. M4: Leucemia mielomonocítica aguda (os 
blastos mieloides devem exceder a 30% das 
células medulares nucleadas não eritróides, 
sendo 20 a 80% de monoblastos); 
5. M5: Leucemia monocítica aguda (mais de 30% 
das células medulares nucleadas não 
eritróides são blastos, sendo mais de 80% 
precursores de monócitos); 
6. M6: Eritroleucemia aguda ou síndrome de Di 
Guglielmo (mais de 50% dos elementos 
nucleados da medula devem ser eritroblastos 
e mais de 30% dos elementos não eritróides 
devem ser blastos mielóides) - rara 
7. M7: Leucemia megacariocítica aguda- rara 
 Morfologia: da FAB: 
• Os marcadores ajudam a classificá-la 
• MO: é uma célula totalmente blastica, 
grande, com núcleo ocupando quase todo 
citoplasma, presença de nucléolos e não tem 
grânulos 
• M1: mesmas características da MO, porém as 
células começam a apresentar grânulos e tem 
que ser máximo até 10% do seu total de 10 
células – miloblastica com maturação 
• M2: células com grânulos em maior 
frequência na MO – pró-milocitica com 
maturação 
 
 
• M3: leucemia pró-mielocitica, célula com 
núcleos lobulados (bi-lobulações ou 
irregulares) e muitos grânulos 
• M4: leucemia mielomonocítica, que lembra a 
um monoblasto, alteração nuclear 
(excêntrico), em granulações e citoplasma 
mais basófilo 
• M5: lembram a monócitos 
• M6: eritroleucemia, pois parecem eritrócitos 
• M7: lembram a megacariócitos, são bem 
caraterísticos. 
Mieloblastos: 
• Células indiferenciadas 
• Mieloblastos têm cromatina nuclear delicada, 
dois a quatro nucléolos (parte mais 
esbranquiçado do núcleo) e citoplasma mais 
volumoso do que os linfoblastos 
• M1: se aparecer alguns grânulos, 
• MO: sem nenhum granulo 
• Positivo: CD34 e CD33 (principalmente M1) 
• Negativo: CD64 e CD15 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Promielocítica 
• Já são mais diferenciadas (M3) 
• Bastões de Auer - grânulos azurofílicos 
característicos em forma de agulhas. 
• Muito grânulos no citoplasma 
• São particularmente numerosos na LMA com 
as translocações 15 e 17 - leucemia 
promielocítica aguda 
 
 
Monoblastos 
• Núcleo pregueado ou lobulado, não 
evidenciam bastões de Auer 
• Positivos para esterase não especifica – 
enzima da família das hidrolases que temos 
em lisossomos 
• M4 e M5 
 Citoquímica: 
• Marcadores específico para cada linhagem 
• Principais: 
 
 
o Mieloperoxidase: enzimas presentes 
no peroxissomos das células 
mieloides (mieloblastos que dão 
origem as granulócitos) 
o Sudan Black, pois as organelas têm 
membrana lipídica que se cora com 
esse marcador. 
o Para diferenciar as linhagens 
monociticas M4 e M5 usamos a 
esterases inespecíficas 
• Principais marcadores de leucemia mieloide 
aguda: CD34, CD33, CD13 e CD117 
Imunofenotipagem 
• A maioria dos tumores expressa alguma 
combinação de antígenos associados à 
linhagem mieloide, como CD13, CD14, CD15, 
CD64 ou CD117 (KIT). O CD34, 
• um marcador de células-tronco 
hematopoéticas, é frequentemente presente 
nos mieloblasto; 
• A maioria dos pacientes apresenta, dentro de 
semanas ou poucos meses após o início dos 
sintomas, queixas de anemia, neutropenia e 
trombocitopenia, principalmente fadiga, febre 
e hemorragias mucosas e cutâneas 
espontâneas; 
• A LMA associada a mutações em TP53 surgiu 
como um subtipo com um prognóstico 
particularmente ruim. 
Características clínicas de LMAs 
• Palidez 
• Hepatomegalia e esplenomegalia: pois está 
tendo uma hematopoiese extramedular 
• Linfadenopatia 
• Febre em consequências de inúmeras 
infecções 
• Faringite 
 
• Hemorragias e petéquias 
• Alterações ósseas – dor 
• Hipertrofia gengival 
• Infiltrações cutâneas 
Hemograma: 
• Contagem de plaquetas e hemoglobina baixas 
• Contagem de células brancas variar de < 
1.000/ul a 200.000/ul 
• Neutropenia com a presença de blastos 
• Anemias normocrômica e normocítica 
• Trombocitopenia pode ser severa 
 
 
 
 
 
 
 
 
Leucemias Mieloides Crônicas 
• Corresponde de 15 a 20% das leucemias. 
• De 10% dos casos em pacientes com menos 
de 20 anos 
• Encontramos menos de 20% de blastos com 
leucocitose (aumento de leucócitos) 
• Não temos mutação no processo de 
diferenciação 
• LMC a sobrevida média é de cinco a sete anos 
Características 
• Trata-se de doença caracterizada por 
leucocitose com desvio à esquerda (não 
escalonado) frequentemente excedendo 
100.000 células/mm 
• Esplenomegalia 
• Obrigatoriamente temos que ter o 
cromossomo Philadelphia (Ph). 
Cromossomo Philadelphia (Ph) 
• Translocação do cromossomo 9 e 22 
• Cromossomo 9 tem um gene ABL (pro 
oncogene) e no 22 temos o BCR, com a 
translocação (não sabem o motivo) esses dois 
genes vão se fundir formando o gene de fusão 
ou gene híbrido chamado ABL-BCR 
(cromossomo Philadelphia) 
• Porém com essa translocação o ABL fica 
sempre ativo, e como ele é um receptor de 
fator de crescimento que irá ativar vias 
relacionada a proliferação celular exacerbada 
• Definição slide: Separada das outras formas 
devido à sua associação com uma 
anormalidade característica, a fusão do gene 
BCR-ABL, que produz a enzima tirosina cinase 
BCR-ABL constitutivamente ativa 
 
 
 
 
Fases de evolução clínica 
1. Crônica: ocorre a translocação e a formação 
do cromossomo Philadelphia, demora de 5 a 6 
anos, sendo assintomática e com menos de 
10% de blastos com leucocitose 
2. Acelerada: perda de peso, aumento do baço, 
dura de 6 a 9 meses e ocorre de 10 – 19% de 
blastos com leucocitose 
3. Aguda: muito parecida com a leucemia 
mieloide aguda, porém derivou de uma 
crônica e isso ocorre devido a proliferação 
exacerbada que gera novas mutações que 
podem interferir na diferenciação celular, 
tendo acima de 20% de blastos. Leva ao óbito 
rapidamente de 3 a 6 meses 
Fase acelerada: é diagnosticada quando ocorre um dos 
seguintes eventos: 
1. aumento persistente da leucocitose ou da 
esplenomegalia, apesar do tratamento; 
2. plaquetose persistente, acima de 1 
milhão/mm3, apesar do tratamento; 
3. plaquetopenia persistente, abaixo de 
100.000/mm3, não relacionada com o 
tratamento; 
4. anormalidades citogenéticas adicionais; 
5. 20% ou mais de basófilos no SP; 
6. 10 a 19% de blastos no SP ou na MO 
Características histológicas: 
• Grande quantidade de células granulocítica 
com características de neutrófilos – todas 
neoplásicas 
• Muitos eosinófilos alterados (bem rosado) 
Obs: Quando enxergamos esse desvio a esquerda 
(neutrófilos diferentes) e poucos blastos temos a fase 
crônica 
 
 
 
 
 
 
 
Fase aguda ou crise blastica caracteriza-se pelo 
surgimento de 20% ou mais de blastos no SP ou MO 
ou quando aparece sarcoma mieloide.Em cerca de 
70% dos casos, a transformação é para leucemia 
mieloide aguda; crise blástica linfoide ocorre em 25 a 
30% dos casos. 
• Antigamente o prognóstico era muito ruim, e 
na nova era essa prognostico evolui muito, 
devido ao tratamento que inibe o receptor do 
fator de crescimento que nesse caso é a fusão 
ABL- BCR 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fase crônica 
 
Caso Clínico: 
Um homem de 33 anos de idade que se apresentou 
com febre, pancitopenia (precursor comum de todo 
mundo está sendo afetado) e agravamento agudo da 
função do enxerto renal de 9 anos após transplante 
de rim de doador vivo. Após inicial testes negativos 
para infecção, uma biópsia renal revelou rejeição por 
anticorpos com C4d positivo e dispersas células 
inflamatórias atípicas. A biópsia da medula óssea 
demonstrou uma medula normocelular com 
manifestações hemorrágicas e 50% de gordura. A 
imunocoloração para CD34 (marcador de células de 
origem tronco mieloides) revelou que 25% das células 
apresentavam-se na forma de blastos. 
• Leucemia mieloide aguda (mais de 20% de 
blasto) e na imagem não vemos grânulos, 
porém temos bastonetes de Auer levando a 
conclusão de uma leucemia pró meilocítica, 
classificação M3 com a principal translocação 
sendo a 15/17