Glomerulopatias: Fisiopatologia e Etiologias

Prévia do material em texto

Disciplina: Nefrologia 
Curso: Medicina / UFC 
 
Glomerulopatias 
 Há células epiteliais que revestem a cápsula de Bowman. Os pedicelos são 
prolongamentos dos podócitos. A barreira de carga e de tamanho é a responsável por 
impedir que as proteínas caiam no fluído urinário. A membrana basal glomerular é 
carregada negativamente, impedindo que moléculas negativas (principalmente 
albumina) passem para o filtrado. 
 A proteinúria glomerular ocorre devido a perda da barreira de cargas 
(glicosaminoglicanos polianiônicos da MBG) e/ou perda da barreira de tamanho (poros, 
sendo aumento do espaço na fenestra endotelial, entre os podócitos ou do diafragma 
da fenda de filtração, ou seja, aumento de espaço entre os pedicelos. 
 Os capilares glomerulares são enovelados para aumentar a superfície de 
filtração. Quando há a junção entre antígeno e anticorpo, ocorre a formação do 
imunocomplexo (IC). O imunocomplexo pode se depositar em regiões do rim, sendo as 
3 principais: mesângio, subendotelial e subepitelial (abaixo do podócitos, sendo ele uma 
célula epitelial). O local de deposição do imunocomplexo será importante para a forma 
de apresentação das glomerulopatias. Outros fatores que influenciam a resposta 
inflamatória: tipo de igG, mecanismo de formação do IC e quantidade dele. O anticorpo 
pode ser ligar a um antígeno circulante, “implantado” ou um antígeno que é um 
componente do glomérulo. 
Síndrome nefrótica 
 Há depósitos subepiteliais com pouca resposta inflamatória. Existe pouca 
resposta inflamatória, pois o local de deposição é distante do sangue (separado pela 
MBG), contudo, há alteração conformacional da membrana basal glomerular, gerando 
proteinúria. Pode ocorrer, ainda, a disfunção da função podocitária, sendo uma 
alteração mais funcional do que estrutural. 
 Proteinúria é quando há perda ≥ 150 mg/dia. Já a proteinúria nefrótica é quando 
há perda ≥ 3,5g/dia. O paciente pode ter apenas uma proteinúria assintomática. 
 
 Geralmente não há acúmulo de líquidos no interstício, pois o pouco que fica 
nesse espaço é filtrado pelos vasos linfáticos. Entretanto, quando há diminuição da 
pressão oncótica ou aumento da pressão hidrostática, poderá ocorrer acúmulo de 
Disciplina: Nefrologia 
Curso: Medicina / UFC 
 
líquidos no interstício gerando edema. O mecanismo de edema na síndrome nefrótica é 
pela diminuição da pressão oncótica devido à perda de albumina. Essa redução da 
pressão oncótica resultará em um vaso vazio ou pouco preenchido (underfilling). 
 Há tendência a hipovolemia que induzirá ativação reflexa do SRAA, aumentando 
ainda mais o edema. 
Fisiopatologia 
 O aumento da permeabilidade glomerular induz a elevação da filtração de 
proteínas plasmáticas. Antitrombina III e plasminogênio são proteínas. 
 
 
Síndrome nefrítica 
 A deposição é subendotelial Como o depósito de IC é próximo ao sangue, há 
recrutamento de células inflamatórias (como neutrófilos), ativando também cascata da 
coagulação e complemento. O primeiro mecanismo é a obliteração dos capilares devido 
Disciplina: Nefrologia 
Curso: Medicina / UFC 
 
a infiltração celular, gerando redução da superfície de filtração e consequente 
diminuição da filtração glomerular. As citocinas inflamatórias levam a vasoconstrição 
das arteríolas. Sendo a inflamação ainda responsável por microaneurismas na 
membrana, induzindo aumento da proliferação mesangial, hematúria (usualmente 
dismórfica) e leucocitúria. 
 A redução do coeficiente de ultrafiltração (kuf) provoca diminuição da TFG e, 
consequentemente, oligúria. Já quando a pressão glomerular cai, há aumento da 
creatinina e retenção de sódio, essa última gerando hipertensão. 
 O tipo de hemácia (quando atestada hematúria) mais comum nessa doença é a 
aquela que se contorce sobre o próprio eixo: acantose. A presença de 5% de hemácias 
desse tipo na hematúria já a caracteriza como dismórfica. As hemácias ao passar pelo 
glomérulo e chegaram aos túbulos podem ser ligar as proteínas de Tamm-Horsfall 
(uromodulinas), formando os cilindros hemáticos. As uromodulinas estão presentes na 
porção final da alça de Henle e são próprias para o clearance de substâncias. 
 Às vezes o processo inflamatório é tão intenso (glomerulopatia rapidamente 
progressiva) que há proliferação de células inflamatórias, fibrina e proteínas plasmáticas 
em direção a parede parietal formando um crescente fibrocelular no espaço de 
Bowman. Esse crescente fibrocelular gera obstrução do espaço de Bowman. 
 Existe um mecanismo primário de retenção de Na e H2O que ocasiona aumento 
da pressão hidrostática capilar (overflow). Essa elevação da pressão hidrostática capilar 
leva a extravasamento de líquido para o interstício, consequentemente, formando 
edema. O edema da síndrome nefrítica costuma ser de menor intensidade comparado 
ao da síndrome nefrótica, pois não há ativação do SRAA. 
Etiologias 
 Antes de biopsiar é importante procurar a etiologia, busca-se averiguar as causas 
secundárias, se não é compatível, realizaremos biópsia procurando possíveis causas 
primárias. 
 
Disciplina: Nefrologia 
Curso: Medicina / UFC 
 
 Achados histológicos são diferentes de síndromes clínicas. Alguns fármacos e 
neoplasias podem causar lesão mínima secundária. Neoplasias de órgão sólido podem 
levar a glomerulopatia membranosa secundária. GESF pode ser secundária ao HIV e 
obesidade mórbida, por exemplo. A glomerulopatia por IgA pode ser secundária a uma 
hepatopatia. A nefrite lúpica pode ser apresentar como qualquer síndrome clínica (das 
glomerulopatias) e tem várias alterações histológicas. 
 
Diagnóstico 
Disciplina: Nefrologia 
Curso: Medicina / UFC 
 
 
 Na anamnese e exame físico iremos investigar, principalmente, edemas, HAS e 
alterações urinárias (hematúria macroscópica e urina espumada). Além de história 
recente de doenças infecciosas (muito importante para a investigação de síndrome 
nefrítica). 
 Os exames fundamentais são: creatinina, sumário de urina (atestará hematúria 
e proteinúria), proteinúria de 24h ou relação proteína/creatinina, albumina sérica 
(hipoalbubinemia) e lipidograma (pode haver hiperlipidemia na síndrome nefrótica). 
Outros exames: HC, glicemia (diabetes), parasitológico de fezes e biópsia da valva retal 
(áreas endêmicas para esquistossomose), sorologias para hepatite B, C, HIV e VDRL 
(suspeita de GESF ou GNMP), FAN e complemento (doenças autoimunes); e eletroforese 
de proteínas (suspeita de mielomas). Além do mais, podemos fazer rastreio de 
neoplasias (principalmente linfomas, mama, pulmão, TGU e TGI) em suspeita de lesões 
mínimas e GNM. Também há possibilidade de realização de US de rins e vias urinárias 
(doppler SN) para a identificação de processos trombóticos (especialmente em veia 
renal, sendo esse achado mais comumente encontrado em GNM) e ainda para 
determinar o grau de diferenciação córtico-medular e verificar a possibilidade ou não 
de realização de biópsia renal. 
Tratamento 
 Ele é inicialmente inespecífico, procurando tratar a síndrome clínica identificada. 
Uma vez que ela foi confirmada, haverá concomitância entre o tratamento específico e 
inespecífico. 
Disciplina: Nefrologia 
Curso: Medicina / UFC 
 
 
 O diurético de alça irá atuar no volume da circulação sistêmica, não sobre o 
interstício, por isso, sua devida ação requer certo tempo (é necessário diminuir o volume 
da circulação sistêmica para que o líquido retido no interstício retorne ao vaso pelo 
gradiente de pressão). Então uma administração desmedida de diurético de alça pode 
induzir hipovolemia e até choque. As medidas antiproteinúricas devem ser tomadas 
com cautela, pois IECA/BRA irá vasodilatar a arteríola eferente, diminuindo a TFG, 
podendo levar a IR. Não se utiliza mais dieta hipoproteica, agora a normoproteica é a 
preconizada. 
Papel do complemento 
 A via clássica do complemento necessita do imunocomplexo para ser ativada. 
Ela leva a ativaçãodo C3 e C4. A via alternativa não requer o imunocomplexo para ser 
iniciada, pedindo só a presença do antígeno ou de endotelinas. Ela induz a ativação 
apenas do C3. O objetivo do complemento é a lise da célula fazendo com que ela perca 
a capacidade de regulação dos eletrólitos, consequentemente, induzindo a morte 
celular. 
Disciplina: Nefrologia 
Curso: Medicina / UFC 
 
 
 Há doenças em que a ativação do complemento resulta em consumo do 
complemento no sangue. 
 
 
Doença de lesões mínimas 
 Ela é o protótipo da síndrome nefrótica. Nela há alterações muito sutis da 
estrutura do glomérulo. Ocorre uma fusão dos processos podocitários levando ao 
aplanamento do podócito. Essas alterações costumam apenas ser visualizadas na 
microscopia eletrônica. Microscopia ótica normal. A imunofluorescência é negativa 
porque não há deposição de imunocomplexo, o que ocorre é uma alteração estrutural. 
 É a principal causa de síndrome nefrótica na infância, sendo em sua maioria 
primária. Geralmente nesse grupo não é necessário biópsia, pois grande parte das 
síndromes nefróticas na infância são LM, contudo, se o curso for atípico, biopsiar é 
essencial. O adulto também pode ter, mas as causas secundárias são mais prevalentes 
nesse grupo. Causas de LM secundária: AINE, interferon-a, lítio, ouro, alérgenos, doença 
de Hodgkin, micose fungoide, LMC 
Disciplina: Nefrologia 
Curso: Medicina / UFC 
 
 O tratamento da primária é via corticoide (>90% remite em até 8 semanas). 
Pacientes com recidiva, corticorresistentes ou córtico-dependentes, o tratamento será 
com ciclosporina. 
 Ela não costuma ser uma doença que por si só evolua para glomerulonefrite 
crônica ou IR, exceto, se há uso prolongado de Tacrolimus ou ciclosporina, ou presença 
de fator associado. 
Glomeruloesclerose segmentar e focal 
 Afeta apenas uma parte dos glomérulos (focal) e os que atinge, acomete menos 
de 50% da área deles (segmentar). Há sinéquia (adesão) entre a parede do capilar e a 
cápsula de Bowman, gerando esclerose nessa área de adesão. Também verificamos 
hialinose. A perda de função renal ocorre devido a esclerose. 
 Não há deposição de imunocomplexo. A imunofluorescência pode ser positiva 
porque há retenção de proteínas do sangue (imunoglobulinas, anticorpos, substratos do 
complemento) devido a estase sanguínea provocada pela sinéquia. Há retenção 
principalmente das proteínas maiores (IgM e IC3). Esse fenômeno é chamado de 
trapping. 
 É o principal tipo de síndrome nefrótica do adulto jovem. As formas secundárias 
podem ser virais (HIV e parvovírus B19), drogas (heroína, pamidronato, lítio e interferon-
a), redução de massa renal ou por processos que resultam em hipertensão glomerular 
ou hiperfiltração renal (obesidade, DRC, displasia renal e nefropatia por refluxo). Ela 
pode ser familiar (mutações em genes que codificam as proteínas da fenda podocitária). 
 Há mais lesão glomerular do que na de lesões mínimas e perda de massa renal 
devido a esclerose. Pode haver perda de função renal (20-30%), hipertensão (30-50%) e 
até mesmo hematúria (25-75%). O percentual de remissão espontânea é baixo (5-25%). 
Como a GESF é uma afecção focal, ás vezes a biópsia não seleciona as partes do rim que 
estão afetadas, então o médico pode atribuir como LM, quando na verdade é GESF. 
 O tratamento (idiopática) é com corticoide por 6-8 semanas, com desmame até 
completar 6 meses. Em casos de resistência ou córtico-resistência administramos 
ciclosporina ou micofenolato. A recorrência é de 50% após os transplantes, 
demonstrando que o problema não está no rim em si, mas no organismo do indivíduo. 
Glomerulonefrite membranosa 
 Há formação do imunocomplexo entre um antígeno da própria MBG e um 
anticorpo circulante. A deposição é subepitelial (abaixo do podócito). Ocorrerá um 
espessamento da membrana basal glomerular na tentativa de sobrepujar o 
imunocomplexo. Nas fases iniciais da GNM, observa-se espículas da membrana basal, 
entretanto, com a progressão da doença não há mais, já que a MBG encobrirá o IC por 
completo. Cabe ressaltar que não há reação inflamatória, pois os imunocomplexos estão 
distantes da circulação. 
Disciplina: Nefrologia 
Curso: Medicina / UFC 
 
 A imunofluorescência será positiva principalmente em áreas de MBG, contendo 
em sua maioria IC3 e IgM. Ela é a doença glomerular do idoso, podendo ser primária ou 
secundária a neoplasia sólida, LES, hepatite B e alguns fármacos. 
 Haverá perda não seletiva de proteínas (todos os tipos e tamanhos). O paciente 
terá mais eventos tromboembólicos (principalmente trombose de veia renal). Além do 
mais, o indivíduo pode ter algum grau de hematúria, hipertensão e disfunção renal. 
 A remissão na primária é comum, sendo tratados apenas aqueles que têm 
proteinúria muito significativa e disfunção renal execrada. Há o tratamento clássico, que 
é associação de corticoide com clorambucil (esquema de Ponticelli) ou com 
ciclofosfamida (esquema de Ponticelli modificado). Entretanto, mais modernamente, 
utiliza-se ciclosporina, micofenolato ou rituximabe. 
Glomerulonefrite difusa aguda 
 A pós-estreptocócica é o protótipo da síndrome nefrítica. Há depósitos imunes 
subendoteliais, mesangiais e subepiteliais. Os depósitos subepiteliais são tão 
expressivos que formam elevações (humps) que são características da GNDA à 
microscopia eletrônica. 
 Ela é mais comum na criança (2-14 anos) e em países em desenvolvimento. 
Quando ocorre em adultos costuma afetar idosos, diabéticos, etilistas usuários de 
drogas endovenosas. Como é a síndrome nefrítica da criança, quando uma tem um 
quadro bem característico não se costuma biopsiar. 
 O agente é o Streptococcus beta hemolítico do grupo A (S.pyogenes), sendo as 
responsáveis as cepas nefritogênicas. 
 
 O diagnóstico diferencial com NIgA será feito via tempo de aparecimento dos 
sintomas, na nefropatia por IgA, os sintomas renais são concomitantes aos infecciosos 
(sinfaringítica). Ainda, na NIgA, não há consumo do complemento, enquanto na GNDA 
pós-estreptocócica há consumo de C3 (ativação da via alternativa). 
 
Disciplina: Nefrologia 
Curso: Medicina / UFC 
 
 O tratamento é inespecífico, sendo o manejo do edema. É uma doença 
comumente autolimitada, evoluindo para DRC em 1-5% dos casos (especialmente em 
adultos). É muito importante verificar se o curso da doença é típico, se não for, 
necessita-se biópsia. 
 
Nefrite lúpica 
 É uma entidade muito rica, pois o paciente pode ter sintomatologia de qualquer 
síndrome clínica das glomerulopatias, dependo do grau de deposição do IC e onde ele 
se depositou. Nela C3 e C4 são consumidos (via clássica ativada) e a imunofluorescência 
é full house, ou seja, está presente várias classes de componentes do sistema imune 
(IgA, IgG, IgM, C3 e C1q). Full house é suficiente para diagnóstico de nefrite lúpica.