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Metabolismo de eicosanoides e do colesterol- Bioquímica

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Samara Pires- MED25 
Bioquímica Médica II 
Síntese de eicosanoides, do colesterol e das glicoproteínas 
1. Ácido araquidônico 
● Araquidônico: ácido graxo de 20 átomos de carbono insaturado (apresenta                   
ligações duplas nos carbonos 5, 8, 11 e 14). É um lipídio presente nas                           
membranas que é precursor para a síntese de prostaglandinas,                 
prostaciclinas, tromboxanos e leucotrienos; 
● A fosfolipase A2 cliva os fosfolipídios de membrana para liberar o                     
araquidonato. Essa liberação aumenta em caso de grande quantidade da                   
enzima fosfolipase A2 ou em caso de infecção, lesão por cobras e insetos,                         
etc. 
● O ácido araquidônico é incluído no grupo de “ ​like-hormônios​”, uma vez que                       
são marcadores inflamatórios, agem no local da síntese e lá são degradados.                       
Não são armazenados em quantidade apreciável. Já os hormônios são                   
sintetizados em um local e agem em outro local distante. 
 
2. Eicosanoides 
● Prostaglandinas (PG)​: produzidos em locais de dano ou de infecção tecidual.                     
Controlam os processos inflamatórios, formam os coágulos sanguíneos e                 
promovem a indução do parto. 
● Leucotrienos (LT) ​: fazem a constrição da musculatura lisa, participam dos                   
processos de inflamação aguda, aumentam a permeabilidade vascular e                 
favorecem o edema em uma zona afetada. 
● Tromboxanos (TX)​: são vasoconstritores na circulação sistêmica e               
vasodilatadores na circulação pulmonar. Apresentam ação na formação de                 
trombos e são agentes hipertensivos. 
● Prostaciclinas (PGI2)​: sintetizada nas células endoteliais. São potentes               
vasodilatadores e inibidores da agregação plaquetária. Encontram-se em               
um equilíbrio homeostático com os tromboxanos. 
● Síntese dos eicosanoides 
- Fosfolipídio de membrana → ação da fosfolipase A2 → produção de ácido                       
araquidônico → pode seguir pela via da lipoxigenase (produz leucotrienos) ou                     
da cicloxigenase (formação das prostaglandinas, das prostaciclinas e dos                 
tromboxanos); 
- Via da lipoxigenase (LOX)​: ácido araquidônico → formação do HPETE                   
(mono-hidroxiperoxidoeicosatetraenoico) → formação dos leucotrienos dos           
grupos A, B, C, D e E e dos HETEs (5-HETE, 12-HETE e 15-HETE). 
- Existem 3 isoformas da lipoxigenase: 5-LOX, 12-LOX e 15-LOX. 
Samara Pires- MED25 
- Via da cicloxigenase (COX ou prostaglandina H₂ sintase)​: ácido araquidônico                   
→ prostaglandinas (PGH₂) → a partir dela, originam-se as prostaglandinas D,                     
E e F, as prostaciclinas e os tromboxanos. 
- Isoformas da COX: COX-1 (constitutiva: apresenta funções fisiológicas),               
COX-2 (induzida após estímulos, como o de lesão) e COX-3 (cérebro, medula                       
espinhal e coração → é inibida pelo paracetamol). 
● Inibição da síntese dos eicosanoides 
- Corticoides: bloqueiam o processo de formação do ácido araquidônico, por                   
isso inibem as vias da lipoxigenase e da cicloxigenase. 
- COX-2: inibida pela aspirina, fenilbutazona, indometacina e dipirona. Essas                 
substâncias evitam a formação de eicosanoides que formam trombos, por                   
isso são um risco para pessoas que têm suspeita de dengue hemorrágica,                       
por exemplo.  
- COX-2: induzida por citocinas, endotoxinas, fatores de crescimento e                 
promotores de tumor. 
Obs.: a aspirina e o ibuprofeno são AINEs (anti-inflamatórios não esteroides). 
 
3. Metabolismo do colesterol 
● Contém, em sua estrutura, o ciclo pentano peridro fenantreno (esteroide) →                     
precursor de sais biliares, vitamina D3, hormônios esteroides e constituintes                   
de membranas. 
● Participa da constituição de membranas → quanto mais colesterol, menos                   
fluida a membrana é. 
● Sintetizado no fígado, no intestino, no córtex da adrenal, nos ovários, nos                       
testículos e na placenta.  
● O local da biossíntese do colesterol é o citosol e o processo é dependente de                             
acetil-CoA e de NADPH. 
● O precursor do colesterol é o 𝛃-hidroxi-𝛃-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA), o                 
qual também é precursor dos corpos cetônicos. 
● A enzima HMG-CoA-redutase é a reguladora do processo (dependente de                   
NADPH). As estatinas inibem essa enzima. 
Obs.: vale lembrar que pouco mais da metade do colesterol do organismo se origina                           
por síntese, pois o restante provém da dieta. Praticamente todos os tecidos que                         
contêm células nucleadas conseguem sintetizar o colesterol, pois a sua produção                     
ocorre no retículo endoplasmático e nos compartimentos citosólicos. 
● Síntese do colesterol 
- A partir da acetil-CoA → formação do HMG-CoA → mevalonato → após uma                         
série de reações intermediárias, forma-se o esqualeno (possui número de                   
carbonos necessário para a produção de colesterol) → lanosterol (catálise da                     
ciclase, pois ela cicliza o esqualeno) → colesterol (forma alcoólica). 
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Obs.: o lanosterol, intermediário da síntese do colesterol, está muito presente na lã e                           
era utilizado para a fabricação de condicionadores. A formação do colesterol a                       
partir do lanosterol ocorre nas membranas do retículo endoplasmático. 
- O colesterol está presente no organismo na forma esterificada →                   
acil-CoA-colesterol-aciltransferase (ACAT) adiciona o ácido graxo e o               
composto final (éster de colesterol) é armazenado no retículo                 
endoplasmático ou transportado por meio das lipoproteínas. 
● Excreção e diminuição da concentração do colesterol 
- Fígado: excreta como colesterol ou como sais biliares ou utiliza para a                       
formação de vitamina D3 (calcitriol: forma ativa). 
- Colesterol esterase: ativada pelo AMPc e inibida pelos tromboxanos. Ela                   
degrada a ligação éster e libera o colesterol + ácido graxo. 
● Regulação da síntese de colesterol 
- Feedback (regulação alostérica): aumento da concentração de colesterol, de                 
mevalonato e de LDL levam à inibição da síntese (HMG-CoA redutase) e ao                         
estímulo da acil-CoA-colesterol-aciltransferase (ACAT); 
- Regulação hormonal: glucagon inibe e insulina estimula a               
HMG-CoA-redutase. 
● Condições patológicas relacionadas ao colesterol 
- Falta de regulação das enzimas responsáveis pela biossíntese, alteração no                   
receptor de LDL para depositar o colesterol nas células. 
 
4. Transporte de lipídios 
● Lipoproteínas plasmáticas (formadas por apoproteínas + lipídios)             
transportam lipídios e substâncias afins (vitaminas lipossolúveis). 
- Lipídeos plasmáticos: triacilgliceróis, fosfolipídeos, colesterol e ésteres de               
colesteril. Em menor proporção, estão os ácidos graxos livres (AGL); 
- São formadas na mucosa intestinal e no fígado; 
- A apoproteína é a parte responsável pela ligação aos receptores dessas                     
lipoproteínas. Ex.: ApoC-II do quilomícron ativa a lipase lipoproteica. 
- As apoproteínas têm múltiplas funções, como a de constituição das                   
lipoproteínas, a de cofatores enzimáticos e a de ligantes na interação com                       
lipoproteínas nos tecidos.  
- Tipos de lipoproteínas: quilomícrons, VLDL (lipoproteína de densidade muito                 
baixa), LDL (lipoproteína de baixa densidade) e HDL (lipoproteína de alta                     
densidade).