Metabolismo de eicosanoides e do colesterol- Bioquímica

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Samara Pires- MED25 
Bioquímica Médica II 
Síntese de eicosanoides, do colesterol e das glicoproteínas 
1. Ácido araquidônico 
● Araquidônico: ácido graxo de 20 átomos de carbono insaturado (apresenta                   
ligações duplas nos carbonos 5, 8, 11 e 14). É um lipídio presente nas                           
membranas que é precursor para a síntese de prostaglandinas,                 
prostaciclinas, tromboxanos e leucotrienos; 
● A fosfolipase A2 cliva os fosfolipídios de membrana para liberar o                     
araquidonato. Essa liberação aumenta em caso de grande quantidade da                   
enzima fosfolipase A2 ou em caso de infecção, lesão por cobras e insetos,                         
etc. 
● O ácido araquidônico é incluído no grupo de “ ​like-hormônios​”, uma vez que                       
são marcadores inflamatórios, agem no local da síntese e lá são degradados.                       
Não são armazenados em quantidade apreciável. Já os hormônios são                   
sintetizados em um local e agem em outro local distante. 
 
2. Eicosanoides 
● Prostaglandinas (PG)​: produzidos em locais de dano ou de infecção tecidual.                     
Controlam os processos inflamatórios, formam os coágulos sanguíneos e                 
promovem a indução do parto. 
● Leucotrienos (LT) ​: fazem a constrição da musculatura lisa, participam dos                   
processos de inflamação aguda, aumentam a permeabilidade vascular e                 
favorecem o edema em uma zona afetada. 
● Tromboxanos (TX)​: são vasoconstritores na circulação sistêmica e               
vasodilatadores na circulação pulmonar. Apresentam ação na formação de                 
trombos e são agentes hipertensivos. 
● Prostaciclinas (PGI2)​: sintetizada nas células endoteliais. São potentes               
vasodilatadores e inibidores da agregação plaquetária. Encontram-se em               
um equilíbrio homeostático com os tromboxanos. 
● Síntese dos eicosanoides 
- Fosfolipídio de membrana → ação da fosfolipase A2 → produção de ácido                       
araquidônico → pode seguir pela via da lipoxigenase (produz leucotrienos) ou                     
da cicloxigenase (formação das prostaglandinas, das prostaciclinas e dos                 
tromboxanos); 
- Via da lipoxigenase (LOX)​: ácido araquidônico → formação do HPETE                   
(mono-hidroxiperoxidoeicosatetraenoico) → formação dos leucotrienos dos           
grupos A, B, C, D e E e dos HETEs (5-HETE, 12-HETE e 15-HETE). 
- Existem 3 isoformas da lipoxigenase: 5-LOX, 12-LOX e 15-LOX. 
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- Via da cicloxigenase (COX ou prostaglandina H₂ sintase)​: ácido araquidônico                   
→ prostaglandinas (PGH₂) → a partir dela, originam-se as prostaglandinas D,                     
E e F, as prostaciclinas e os tromboxanos. 
- Isoformas da COX: COX-1 (constitutiva: apresenta funções fisiológicas),               
COX-2 (induzida após estímulos, como o de lesão) e COX-3 (cérebro, medula                       
espinhal e coração → é inibida pelo paracetamol). 
● Inibição da síntese dos eicosanoides 
- Corticoides: bloqueiam o processo de formação do ácido araquidônico, por                   
isso inibem as vias da lipoxigenase e da cicloxigenase. 
- COX-2: inibida pela aspirina, fenilbutazona, indometacina e dipirona. Essas                 
substâncias evitam a formação de eicosanoides que formam trombos, por                   
isso são um risco para pessoas que têm suspeita de dengue hemorrágica,                       
por exemplo.  
- COX-2: induzida por citocinas, endotoxinas, fatores de crescimento e                 
promotores de tumor. 
Obs.: a aspirina e o ibuprofeno são AINEs (anti-inflamatórios não esteroides). 
 
3. Metabolismo do colesterol 
● Contém, em sua estrutura, o ciclo pentano peridro fenantreno (esteroide) →                     
precursor de sais biliares, vitamina D3, hormônios esteroides e constituintes                   
de membranas. 
● Participa da constituição de membranas → quanto mais colesterol, menos                   
fluida a membrana é. 
● Sintetizado no fígado, no intestino, no córtex da adrenal, nos ovários, nos                       
testículos e na placenta.  
● O local da biossíntese do colesterol é o citosol e o processo é dependente de                             
acetil-CoA e de NADPH. 
● O precursor do colesterol é o 𝛃-hidroxi-𝛃-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA), o                 
qual também é precursor dos corpos cetônicos. 
● A enzima HMG-CoA-redutase é a reguladora do processo (dependente de                   
NADPH). As estatinas inibem essa enzima. 
Obs.: vale lembrar que pouco mais da metade do colesterol do organismo se origina                           
por síntese, pois o restante provém da dieta. Praticamente todos os tecidos que                         
contêm células nucleadas conseguem sintetizar o colesterol, pois a sua produção                     
ocorre no retículo endoplasmático e nos compartimentos citosólicos. 
● Síntese do colesterol 
- A partir da acetil-CoA → formação do HMG-CoA → mevalonato → após uma                         
série de reações intermediárias, forma-se o esqualeno (possui número de                   
carbonos necessário para a produção de colesterol) → lanosterol (catálise da                     
ciclase, pois ela cicliza o esqualeno) → colesterol (forma alcoólica). 
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Obs.: o lanosterol, intermediário da síntese do colesterol, está muito presente na lã e                           
era utilizado para a fabricação de condicionadores. A formação do colesterol a                       
partir do lanosterol ocorre nas membranas do retículo endoplasmático. 
- O colesterol está presente no organismo na forma esterificada →                   
acil-CoA-colesterol-aciltransferase (ACAT) adiciona o ácido graxo e o               
composto final (éster de colesterol) é armazenado no retículo                 
endoplasmático ou transportado por meio das lipoproteínas. 
● Excreção e diminuição da concentração do colesterol 
- Fígado: excreta como colesterol ou como sais biliares ou utiliza para a                       
formação de vitamina D3 (calcitriol: forma ativa). 
- Colesterol esterase: ativada pelo AMPc e inibida pelos tromboxanos. Ela                   
degrada a ligação éster e libera o colesterol + ácido graxo. 
● Regulação da síntese de colesterol 
- Feedback (regulação alostérica): aumento da concentração de colesterol, de                 
mevalonato e de LDL levam à inibição da síntese (HMG-CoA redutase) e ao                         
estímulo da acil-CoA-colesterol-aciltransferase (ACAT); 
- Regulação hormonal: glucagon inibe e insulina estimula a               
HMG-CoA-redutase. 
● Condições patológicas relacionadas ao colesterol 
- Falta de regulação das enzimas responsáveis pela biossíntese, alteração no                   
receptor de LDL para depositar o colesterol nas células. 
 
4. Transporte de lipídios 
● Lipoproteínas plasmáticas (formadas por apoproteínas + lipídios)             
transportam lipídios e substâncias afins (vitaminas lipossolúveis). 
- Lipídeos plasmáticos: triacilgliceróis, fosfolipídeos, colesterol e ésteres de               
colesteril. Em menor proporção, estão os ácidos graxos livres (AGL); 
- São formadas na mucosa intestinal e no fígado; 
- A apoproteína é a parte responsável pela ligação aos receptores dessas                     
lipoproteínas. Ex.: ApoC-II do quilomícron ativa a lipase lipoproteica. 
- As apoproteínas têm múltiplas funções, como a de constituição das                   
lipoproteínas, a de cofatores enzimáticos e a de ligantes na interação com                       
lipoproteínas nos tecidos.  
- Tipos de lipoproteínas: quilomícrons, VLDL (lipoproteína de densidade muito                 
baixa), LDL (lipoproteína de baixa densidade) e HDL (lipoproteína de alta                     
densidade).Obs.: conforme a densidade aumenta, a quantidade de proteínas sobe e a de                         
triacilgliceróis decresce. Ex.: os quilomícrons apresentam apenas 1% de apoproteína                   
e o restante é composto por triacilgliceróis, por isso são os de menor densidade. 
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● Quilomícrons​: transportam os lipídios da célula intestinal à corrente linfática                   
e, depois, à sistêmica. São pobres em proteína e muito ricos em triacilglicerol. 
- Quilomícrons remanescentes: são derivados dos quilomícrons pela remoção               
de triacilgliceróis pela lipoproteína lipase no tecido adiposo e muscular                   
durante o transporte pelos capilares. São captados pelo fígado com elevado                     
conteúdo de proteína e de colesterol pelos receptores ApoB-48 e ApoE. 
 
● Lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL)​: transportam lipídios               
endógenos e o colesterol do fígado para o tecido adiposo e o músculo                         
(tecidos extra-hepáticos). 
- Formadas por ​ApoB-100​, ApoC-I, ApoC-III, ​ApoE ​ e triacilgliceróis. 
- Podem sofrer alterações nos lipídios e nas proteínas durante o trajeto,                     
formando a IDL (lipoproteína de densidade intermediária) ou VLDL                 
remanescente e, depois torna-se LDL ao captar o colesterol. 
Obs.: a ApoB-100 é sintetizada no fígado, enquanto a ApoB-48 é sintetizada no                         
intestino. Esta é nomeada dessa forma, porque corresponde a 48% daquela. 
 
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- A VLDL é sintetizada nos polirribossomos (parte proteica) e, no lúmen do                       
retículo endoplasmático, adiciona-se o triacilglicerol, que provém da síntese                 
a partir de acetil-CoA no estado alimentado e da corrente sanguínea no caso                         
de jejum. 
- Os fatores que aumentam a síntese de triacilglicerol e a secreção de VLDL                         
pelo fígado são o estado alimentado, a ingestão de dietas ricas em                       
carboidratos, níveis elevados de ácidos graxos livres circulantes e altas                   
concentrações de insulina com baixas concentrações de glucagon, pois isso                   
estimula a síntese e a esterificação de ácidos graxos, inibindo a oxidação. No                         
entanto, a insulina inibe a síntese de ApoB-100 e a conversão da VLDL                         
nascente em madura. 
● Lipoproteína de Baixa Densidade (LDL) ​: transporta colesterol para os tecidos                   
extra-hepáticos (ex.: gônadas) e retorna ao fígado. É a que mais transporta                       
colesterol, já que as demais lipoproteínas transportam principalmente               
triacilgliceróis. As LDL representam o estágio final no catabolismo das VLDL. 
- Constituição: ApoB-100 e colesteril-linoleato. 
- Alteração nos receptores ou na lipoproteína geram acúmulo de colesterol                   
nas artérias → aterosclerose (mau colesterol). 
● Lipoproteína de alta densidade (HDL)​: rica em fosfolipídios e colesterol,                   
ApoA-I, ApoC-II, ApoE e ApoD. Apresenta uma proteína com atividade                   
catalítica (enzima) chamada lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT), a qual               
esterifica o colesterol captado, transformando o HDL nascente em HDL                   
maduro. Para tanto, a LCAT converte o fosfolipídio de superfície e o                       
colesterol livre em ésteres de colesteril e lisolecitina, formando um núcleo                     
apolar. 
- A HDL é sintetizada e secretada tanto pelo fígado quanto pelo intestino.  
- Funções: troca os componentes da VLDL e da LDL → transfere éster de                         
colesterila e capta triacilgliceróis (proteína de transferência de éster de                   
colesteril). No entanto, a função principal da HDL é remover o colesterol dos                         
tecidos extra-hepáticos (bom colesterol), fazendo o chamado ​transporte               
reverso de colesterol​, uma vez que o transporta até o fígado para excreção                         
pela bile. Além disso, ela atua como depósito de ApoC e de ApoE para o                             
metabolismo dos quilomícrons e das VLDL. 
- Intercâmbio entre HDL₂ e HDL₃ ( ​ciclo das HDL ​): a primeira é gerada após a                           
esterificação da LCAT, por isso é menos densa e mais rica em triacilgliceróis.                         
A segunda é formada pela liberação de éster de colesteril no fígado por meio                           
da lipase hepática, por exemplo. As concentrações de HDL₂ estão                   
inversamente relacionadas à incidência de aterosclerose. 
- Posteriormente, o HDL é degradado no fígado e o colesterol é liberado. 
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Obs.: o triacilglicerol é o lipídio predominante nos quilomícrons e nas VLDL,                       
enquanto o colesterol e os fosfolipídios são mais encontrados nas LDL e HDL,                         
respectivamente. 
● Fígado ​: capta LDL, VLDL remanescente ou IDL e quilomícrons                 
remanescentes por endocitose mediada por receptores, como a ApoE e a                     
ApoB-100 (receptores de LDL revestidos pela proteína clatrina). Cada uma                   
delas tem sua apoproteína que funciona como um receptor no fígado. O                       
colesterol resultante pode ser excretado na forma de sais biliares, de                     
colesterol ou pode ser utilizado para a síntese de vitamina D. Observe que a                           
bile é formada por colesterol e por sais biliares. 
- O nível de ApoA-I da HDL aumenta na ingestão moderada de álcool (ex.:                         
vinho tinto após as refeições). Hoje, sabe-se que a atividade física também é                         
eficaz para aumentar a quantidade de HDL. 
Obs.: a VLDL influencia muito pouco na formação de placa aterosclerótica. A alta                         
concentração de LDL e a baixa quantidade de HDL são fatores de risco para a                             
aterosclerose (razão LDL:HDL). A elevada quantidade de LDL pode ser por causa de                         
problemas nos receptores de sua apoproteína no fígado. 
- O fígado faz a degradação das lipoproteínas, gerando aminoácidos e ácidos                     
graxos. A apoproteína e o éster de colesteril são hidrolisados nos lisossomos.                       
Já o colesterol é liberado e degradado ou armazenado no retículo                     
endoplasmático. 
- Cerca de 30% das LDL sofrem degradação nos tecidos extra-hepáticos e                     
70% no fígado. 
● Lipoproteína(a)​: apresenta estrutura semelhante à da LDL, mas sua                 
densidade está entre a HDL e a LDL.  
- Observou-se associação entre os níveis elevados de Lp(a) e o risco                     
aumentado de doença arterial coronariana, levando à isquemia cerebral. Por                   
quê? Porque 80% dos aminoácidos da constituição de sua apoproteína são                     
idênticos aos do plasminogênio, o qual dá origem à plasmina, que degrada a                         
fibrina, presente na polimerização dos coágulos sanguíneos. Devido à                 
substituição dos aminoácidos originais do plasminogênio pelos da Lp(a), a                   
degradação dos coágulos é retardada, provocando o infarto. 
 
5. Correlação clínica 
● Diabetes melitus​: a deficiência de insulina causa mobilização excessiva de                   
ácidos graxos livres e utilização deficiente de quilomícrons e de VLDL, com                       
consequente desenvolvimento de hipertriacilglicerolemia. 
- Os ácidos graxos livres são encontrados em combinação com a albumina. 
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● Abetalipoproteinemia (doença rara): as lipoproteínas que contêm apo B não                   
são formadas e ocorre acúmulo de gotículas de lipídeos no intestinoe no                         
fígado. Como consequência, os níveis sanguíneos de acilgliceróis são baixos. 
● Hipercolesterolemia familiar (tipo IIa e III)​: deficiência genética dos                 
receptores de LDL no fígado: ApoB-100 e ApoE, o que gera níveis elevados                         
de colesterol LDL no sangue, causando aterosclerose prematura. 
● Doença hepática gordurosa não alcoólica (EHNA)​: acúmulo crônico de                 
lipídios no fígado, podendo gerar esteato-hepatite não alcoólica, evoluindo                 
para cirrose, hepatocarcinoma e insuficiência hepática. 
- O fígado gorduroso pode ser formado devido à elevada concentração de                     
ácidos graxos livres por causa da sua esterificação crescente, o que impede                       
o acompanhamento da produção de VLDL. Isso ocorre no jejum prolongado                     
e no consumo de dietas ricas em gordura. 
- O segundo tipo de fígado gorduroso acontece devido ao bloqueio metabólico                     
na produção de lipoproteínas plasmáticas, seja na etapa das                 
apolipoproteínas, na formação final das lipoproteínas a partir de lipídios e                     
apolipoproteínas, no suprimento de fosfolipídios ou no mecanismo secretor.                 
Isso pode ser provocado pela deficiência de vitamina E (combate a                     
peroxidação dos lipídios) e de ácidos graxos essenciais. 
● Doença hepática alcoólica (DHA)​: leva à cirrose. Devido às alterações na                     
relação NADH/NAD⁺ no fígado, ocorre comprometimento da oxidação dos                 
ácidos graxos e aumento da lipogênese, formando excesso de triacilglicerol                   
no fígado. 
 
- Consequentemente, ocorre também aumento da razão lactato/piruvato por               
causa do desequilíbrio do NADH, gerando hiperacidemia láctica. Isso diminui                   
a excreção do ácido úrico, agravando a gota. 
- O etanol também é metabolizado pelo sistema microssomal de oxidação do                     
etanol (MEOS), envolvendo NADPH e oxigênio. 
● Aterosclerose ​: deposição de colesterol e de ésteres de colesterol das                   
lipoproteínas plasmáticas nas paredes das artérias, causando doenças               
cardíacas. As doenças nas quais existe elevação prolongada dos níveis de                     
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VLDL, IDL, remanescentes de quilomícrons ou LDL no sangue, como                   
diabetes melitus, nefrose lipídica e hipotireoidismo, são frequentemente               
acompanhadas de aterosclerose prematura. 
Obs.: os ácidos graxos insaturados reduzem os níveis de colesterol sanguíneo, uma                       
vez que aumentam os receptores de LDL na superfície celular quando comparados                       
aos ácidos graxos insaturados, aumentando a taxa ​catabólica dessa lipoproteína                   
responsável por depositar colesterol nos tecidos.