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TUBO DIGESTIVO – CAPÍTULO 17 – ANATOMIA PATOLOGICA II Patologia Estructural y Funcional de Robins y Contran 9º Ed Maria Cacau INTESTINO DELGADO Y COLON (p. 777) Dados su participación en el transporte de agua y nutrientes y su contacto con distintos antígenos alimentarios y microbianos, no resulta sorprendente que el intestino se afecte con frecuencia por procesos de malabsorción, infecciosos, inflamatorios y neoplásicos. Obstrucción intestinal (p. 777) Los tumores, los infartos y las estenosis ( debidas, por ejemplo, a EC) son responsables del 10-15% de las obstrucciones; el 80% se deben a las cuatro entidades siguientes: Hernias:los defectos de la pared peritoneal permiten la protrusión de un saco de peritoneo (saco herniario) en el que pueden quedar atrapados segmentos de intestino (herniación externa). La consiguiente estasis vascular y el edema producen una incarceración; el compromiso vascular determina la estrangulación. Las localizaciones son los conductos inguinal y femoral, el ombligo y las cicatrices quirúrgicas; el riesgo a lo largo de la vida alcanza el 5%. Las hernias son la causa más frecuente de obstrucción intestinal en todo el mundo y la tercera causa más frecuente en EE. UU. Adherencias: las adherencias son restos de un a inflamación peritoneal localizada (peritonitis) tras una cirugía, infección, endometriosis o radioterapia; la cicatrización determina la aparición de puentes fibrosos entre las vísceras. Aunque raras, pueden existir adherencias congénitas. Las adherencias son la causa más frecuente de obstrucción intestinal en EE.UU. Las complicaciones son herniación interna ( dentro de la cavidad peritoneal), obstrucción y estrangulación. Vólvulo:un vólvulo es un giro completo de un asa intestinal alrededor de su base vascular de inserción mesentérica, lo que determina una obstrucción vascular y luminal con infarto. Los vólvulos son más frecuentes en asas de sigma redundantes, seguidos del ciego y el intestino delgado. Intususcepción: la intususcepción se produce cuando un segmento del intestino (normalmente el delgado) entra en un segmento inmediatamente distal. El peristaltismo empuja al segmento invaginado, con su mesenterio, lo que puede producir obstrucción, compresión vascular e infarto. En los lactantes y niños la intususcepción suele ser espontánea o se puede asociar a las infecciones por rotavirus. En los individuos de mayor edad el punto de tracción suele ser un tumor. En los niños menores de 2 años la intususcepción es la causa más frecuente de obstrucción intestinal. Enfermedad isquémica intestinal (p. 778) El abundante riego colateral existente en gran parte del tubo digestivo condiciona que en general el intestino tolere una pérdida lentamente progresiva del riesgo. Por contra, un compromiso abrupto de cualquier vaso principal puede ser causa de un infarto de varios metros de intestino. TUBO DIGESTIVO – CAPÍTULO 17 – ANATOMIA PATOLOGICA II Patologia Estructural y Funcional de Robins y Contran 9º Ed Maria Cacau Las zonas límite entre las ramas de los vasos principales (p. ej., la flexura esplénica entre las arterias mesentéricas superior e inferior) son las más vulnerables. Las lesiones varían desde un infarto mucoso a un infarto transmural. Dado que se encuentran en el extremo de una red capilar, las células epiteliales de las puntas de las vellosidades son más susceptibles a la isquemia que las de las criptas. Las causas más importantes de isquemia son Ateroesclerosis Aneurismas de aorta Estados de hipercoagulabilidad Embolias Vasculitis La hipoperfusión se puede asociar también a insuficiencia cardíaca, shock, deshidratación o fármacos vasoconstrictores. La obstrucción o trombosis venosa mesentérica por hipercoagulabilidad, masas o cirrosis puede ser también causa de enfermedad isquémica. Patogenia Cuando aparece el compromiso vascular se produce una lesión hipóxica inicial, aunque el epitelio intestinal es relativamente resistente a la hipoxia transitoria La consiguiente reperfusión condiciona la afluencia de células y mediadores inflamatorios , responsables de la mayor parte de las lesiones. Morfología Infarto mucoso: se produce una hemorragia parcheada de la mucosa, pero la serosa es normal Infarto mural: se produce una necrosis completa de la mucosa con grados variables de necrosis de la submucosa y la muscular propia. La distribución típica es segmentaría, sin serositis. Infarto transmural: los segmentos intestinales afectados suelen ser hemorrágicos y se produce una serositis asociada. A los 1-4 días se produce la necrosis coagulativa de la muscular propia. Microscópica: se produce atrofia con descamación del epitelio de superficie, pero las criptas conservadas pueden ser hiperproliferativas. La magnitud de la inflamación y el edema dependen de la duración de la agresión. La sobreinfección bacteriana puede determinar la formación de seudomembranas. La insuficiencia vascular crónica provoca una fibrosis de la lámina propia con ocasional formación de estenosis. TUBO DIGESTIVO – CAPÍTULO 17 – ANATOMIA PATOLOGICA II Patologia Estructural y Funcional de Robins y Contran 9º Ed Maria Cacau Características clínicas La isquemia intestinal, que afecta de forma típica a ancianos con una enfermedad cardíaca o vascular de base, debuta con: Dolor abdominal intenso Diarrea sanguinolenta Melenas francas Rigidez abdominal Náuseas Vómitos. La enfermedad del colon derecho muestra típicamente una evolución más grave y la coexistencia de EPOC es un indicador de mal pronóstico. La cirugía está indicada hasta en un 10% de los casos. Si se realiza un tratamiento adecuado, la mortalidad a los 30 días es aproximadamente de un 10- 20%. Angiodisplasia (p. 780) Las lesiones de la angiodisplasia son dilataciones tortuosas ectásicas de las venas mucosas o submucosas, que afectan aproximadamente al 1 % de la población Se localiza sobre todo en el ciego o el colon ascendente ( en general superados los 60 años de edad) y explica el 20% de los episodios de hemorragia digestiva baja graves. Las lesiones se explican por una oclusión venosa intermitente parcial; la predilección por el ciego/ colon derecho se debe a una mayor tensión parietal en estas localizaciones por su mayor diámetro. Malabsorción y diarrea (p. 781) La malabsorción se caracteriza por una malabsorción de grasas, vitaminas hidrosolubles y liposolubles, proteínas, hidratos de carbono, electrólitos, minerales y agua. Entre los síntomas generales se encuentran Diarrea Flatulencia Dolor abdominal Atrofia muscular Una característica clásica es la esteatorrea caracterizada por un exceso de grasa en las heces con deposiciones malolientes y grasas. Las consecuencias clínicas (secundarias a las distintas deficiencias) son: TUBO DIGESTIVO – CAPÍTULO 17 – ANATOMIA PATOLOGICA II Patologia Estructural y Funcional de Robins y Contran 9º Ed Maria Cacau Anemia y mucositis (piridoxina, folato o vitamina Bu). Hemorragia (vitamina K) Osteopenia y tetania (calcio, magnesio, vitamina D) Neuropatía periférica (vitaminas A o B12). Las causas más frecuentes de malabsorción en EE. UU. son la enfermedad celíaca, la insuficiencia pancreática y la EC . La patogenia incluye trastornos en: Digestión intraluminal: emulsión y degradación enzimática inicial (Pancreafitis crónica, Fibrosis quística, Malabsorción primaria, Enfermedad inflamatoria intestinal) Digestión terminal: hidrólisis en el margen en cepillo de los enterocitos (Enfermedad celíaca, Esprúe tropical, Enteropatía autoinmunitaria, Deficiencia de disacandasas, Gastroenteritis vírica, Gastroenteritis bacteriana, Gastroenteritis parasitaria, Enfermedad inflamatoria intestina) Transporte transepitelial a través de los enterocitos (Enfermedad celíaca, Esprúe tropical, Malabsorción primaria + + de ácidos biliares, Síndrome carcinoide, Enteropatía autoinmunitaria, Abetalipoproteinemia, Gastroenteritis vírica, Gastroenteritis bacteriana, Gastroenteritis parasitaria, Enfermedad inflamatoria intestinal) Transporte linfático de los lípidos absorbidos (Enfermedad de Whipple) La diarrea se define como aumento de la masa, frecuencia o fluidez de las heces, que en general superan 200 g/ día. Los casos graves pueden superar 141/día y causar la muerte salvo que se administren los líquidos. Una diarrea de pequeño volumen, sanguinolenta y dolorosa se llama disentería. Entre las categorías generales están las siguientes: Secretora: isotónica con el plasma y persiste durante el ayuno. Osmótica: solutos luminales no absorbidos (por deficiencia de lactasa) aumentan la tracción osmótica sobre el líquido; las heces pueden ser ~ 50 müsm hiperosmolares en relación con el plasma; desaparece con el ayuno. Con malabsorción: como se ha comentado anteriormente; desaparece con el ayuno. Exudativa: secundaria a una enfermedad inflamatoria; heces purulentas y sanguinolentas, que persisten durante el ayuno. TUBO DIGESTIVO – CAPÍTULO 17 – ANATOMIA PATOLOGICA II Patologia Estructural y Funcional de Robins y Contran 9º Ed Maria Cacau Fibrosis quística (p. 781) La mala absorción asociada a la fibrosis quística se debe a la ausencia del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística ( CFTR) epitelial; esta ausencia se asocia a un defecto en la secreción de bicarbonato, sodio y agua y se traduce en último término en una hidratación luminal inadecuada. Esto puede producir en ocasiones obstrucción intestinal, pero con mayor frecuencia (80% de los casos) se asocia a la formación de concreciones intraductales pancreáticas que determinan una obstrucción del conducto pancreático, una autodigestión crónica de baja intensidad del páncreas y al final insuficiencia pancreática exocrina. La consiguiente deficiencia de absorción de los nutrientes puede tratarse .8 con suplementos de enzimas orales. Enfermedad celíaca (p. 782) Denomina también enteropatía sensible al gluten o esprúe celíaco, la enfermedad celíaca es un trastorno de mecanismo inmunitario, que cursa con diarrea y se provoca por la ingesta de alimentos con gluten (p. ej., derivados g de la harina, la avena, la cebada o el centeno) en individuos con una predisposición genética. La incidencia mundial es del 0,6-1 %. Patogenia El esprúe se debe a una hipersensibilidad de tipo tardío mediada por el gluten, que se dirige de forma específica contra un polipéptido a-gliadina de 33 aminoácidos resistente a las enzimas digestivas La gliadina induce la expresión de 11-15 epitelial con activación y proliferación local de los linfocitos citotóxicos CDS+ locales, que pueden producir la apoptosis de los enterocitos. El acceso de la gliadina a los tejidos subyacentes permite un aumento de la desamidación por la transglutaminasa. El péptido desaminado se liga a una molécula de CPH en las células presentadoras de antígeno de los individuos susceptibles ( que expresan antígeno leucocítico humano HLA-DQ2 o HLA-DQ8),lo que permite la activación de los linfocitos T CD4+ y las lesiones epiteliales mediadas por citocinas Entre los factores que condicionan la susceptibilidad a la enfermedad se encuentran los polimorfismos de genes que influyen en la regulación inmunitaria y la polaridad epitelial. Morfología Un aplanamiento difuso de las vellosidades (atrofia) con criptas regenerativas alargadas se asocian a linfocitos T CD8+ intraepiteliales y una exuberante inflamación crónica en la lámina propia. La gravedad es mayor en las regiones más proximales del intestino. TUBO DIGESTIVO – CAPÍTULO 17 – ANATOMIA PATOLOGICA II Patologia Estructural y Funcional de Robins y Contran 9º Ed Maria Cacau Alteraciones morfológicas en la enfermedad celiaca, incluidos la atrofia de las vellosidades, el aumento de número de linfocttos intraepiteliales (LIE) y la proliferación epitelial con elongación de la cripta. Un modelo de patogenia de la enfermedad celiaca: en las respuestas tisulares frente a la gliadina participan los mecanismos inmunitarios tanto innatos (linfocitos T CD8+ intraepiteliales, activados por IL-15) como adaptativos (linfocitos T CD4+ y sensibilización de los linfocitos B frente a la gliadina). NKG20, un marcador de linfocitos citoliticos naturales y receptor para MIC-A. Características clínicas La enfermedad celíaca afecta desde la lactancia hasta la mediana edad Se presenta con Diarrea Flatulencia Pérdida de peso Los efectos de la anemia. La prueba serológica más sensible valora la presencia de anticuerpos de tipo inmunoglobulina A (IgA) frente a la transglutaminasa tisular o lgA o IgG frente a la gliadina desaminada. La enfermedad celíaca se suele asociar ( 10% de los casos) a un trastorno cutáneo ampolloso pruriginoso llamado dermatitis herpetiforme. La gastritis y la colitis linfocíticas son también más frecuentes. Además de las deficiencias de vitaminas y hierro, se observa también un aumento del riesgo de /infama T asociado a enteropatía y adenocarcinoma de intestino delgado. La enfermedad celíaca suele responder a la retirada del gluten. Enteropatía ambiental (p. 783) Denominada también enteropatía tropical o esprúe tropical, se trata de un síndrome de mala absorción y malnutrición que aparece en áreas con bajo nivel de salubridad; afecta hasta a 150 millones de niños a nivel mundial. La histología es parecida a la presente en una enfermedad celíaca grave. Se relaciona con una etiología infecciosa con defectos en la función de barrera intestinal. En los niños en desarrollo se puede producir una pérdida irreversible del desarrollo físico y la capacidad cognitiva. Estas deficiencias pueden no ser susceptibles de corregirse, aunque se administren antibióticos orales y suplementos nutricionales. TUBO DIGESTIVO – CAPÍTULO 17 – ANATOMIA PATOLOGICA II Patologia Estructural y Funcional de Robins y Contran 9º Ed Maria Cacau Enteropatía autoinmunitaria (p. 784) Se trata de un trastorno ligado al cromosoma X de los niños y caracterizado por una diarrea de mecanismo autoinmunitario persistente. Una forma familiar grave (IPEX; desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía y asociación a X) se debe a mutaciones en la línea germinal del gen FOXP3, un factor de transcripción responsable de la diferenciación de los linfocitos T CD4+ reguladores. Pueden aparecer autoanticuerpos frente a distintos tipos de células epiteliales digestivas. Deficiencia de lactasa (disacaridasa) (p. 784) La lactasa es una disacaridasa de la membrana apical de las células absortivas de superficie. Cuando existe una deficiencia de lactasa, la lactosa no digerida ni absorbida ejerce una fuerza de tracción osmótica, que determina diarrea y malabsorción; la fermentación bacteriana de la lactosa puede ser causa de distensión abdominal y flatulencia. Histológicamente no se reconocen alteraciones en la mucosa. Una rara forma congénita autosómica recesiva se debe a mutaciones del gen de la lactasa. La forma adquirida se debe a la regulación a la baja de la expresión del gen de la lactasa; es frecuente entre las poblaciones de nativos americanos, afroamericanas y chinas. Abetalipoproteinemia (p. 784) La abetalipoproteinemia es una enfermedad autosómica recesiva poco frecuente causada por la incapacidad de los lípidos para abandonar las células epiteliales absortivas. El defecto de base es una mutación de la proteína microsómica de transferencia de triglicéridos (MTP) responsable de la transferencia de lípidos a apolipoproteínaBen el retículo endoplásmico (RE) rugoso; así la MTP influye en la exportación de las lipoproteínas y los ácidos grasos de las células mucosas. Los lactantes afectados sufren un retraso del crecimiento, diarrea y esteatorrea, además de ausencia completa de todas las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B (aunque el gen de la apolipoproteína B no está afectado). La incapacidad de absorber los ácidos grasos esenciales provoca deficiencias de las vitaminas liposolubles y defectos en la membrana lipídica. El aumento del depósito de triglicéridos en los enterocitos determina una vacuolización lipídica. Las alteraciones de las membranas lipídicas de los eritrocitos produce los acantocitos (equinocitos). Enterocolitis infecciosa (p. 785) Los síntomas de la enterocolitis van desde la urgencia hasta la diarrea y la incontinencia, y desde las molestias perianales hasta el dolor abdominal; como consecuencia se puede producir deshidratación, malabsorción hemorragia. La mitad de las muertes que se producen a escala 8 mundial antes de los 5 años se deben a enterocolitis infecciosa; en los países en vías de desarrollo cada día provocan la muerte de más de 2.000 iil niños. Las infecciones bacterianas son responsables con frecuencia, pero los patógenos TUBO DIGESTIVO – CAPÍTULO 17 – ANATOMIA PATOLOGICA II Patologia Estructural y Funcional de Robins y Contran 9º Ed Maria Cacau más habituales dependen de la geografía, la edad, el estado nutricional y la situación inmunitaria del anfitrión; la diarrea infecciosa pediátrica se suele deber a virus entéricos. Cólera (p. 785) El cólera se debe a Vibrio cholerae, una bacteria gramnegativa que se transmite en general por la ingesta de agua contaminada; las personas, el marisco y el plancton son los únicos reservorios. Patogenia Los gérmenes Vibrio no son invasivos, aunque las proteínas de los flagelos son importantes para el anclaje al epitelio y la colonización bacteriana eficiente; las biopsias de la mucosa muestran un aspecto histológico normal. V. cholerae causa diarrea por producción de una toxina colérica, que se internaliza tras unirse a los gangliósidos GMl en la superficie del enterocito La subunidad toxina A se procesa en el RE a un fragmento, que penetra en el citosol. El fragmento de toxina A interactúa con los factores de ribosilación del difosfato de adenosina (ADP) para activar la proteína G Gsa La G,a activada estimula la adenilato ciclasa (AC). El consiguiente pico de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) citosólico abre el regulador de conductancia de la fibrosis quística ( CFTR) y libera iones cloruro hacia la luz. El cloruro luminal provoca la secreción de bicarbonato y sodio, acompañados de agua, lo que produce una diarrea masiva. Características clínicas Solo se desarrolla diarrea grave en una minoría de los pacientes; en estos desafortunados pacientes se puede llegar a producir de heces similares al «agua de arroz» cada hora. Sin tratamiento, la mortalidad llega al 50% por deshidratación, hipotensión y shock; sin embargo, la mayoría de los pacientes se consiguen salvar si se les rehidrata a tiempo. Enterocolitis por Campylobacter (p. 786) Campylobacter jejuni es un germen gramnegativo; se trata del patógeno entérico bacteriano más frecuente en los países desarrollados y es una importante causa de «diarrea del viajero». La transmisión se suele producir por la ingesta de pollo mal cocinado, pero también puede ser debida a la contaminación del agua y la leche. TUBO DIGESTIVO – CAPÍTULO 17 – ANATOMIA PATOLOGICA II Patologia Estructural y Funcional de Robins y Contran 9º Ed Maria Cacau Patogenia Los principales factores de virulencia son las moléculas de adhesión y motilidad flagelar que facilitan la colonización, las citotoxinas y una enterotoxina parecida a la toxina colérica. Las infecciones pueden provocar también complicaciones extraintestinales, como artritis reactiva y eritema nudoso; el 40% de los casos de sindrome de Guillain-Barré se asocian a infección por Campylobacter en las 2 semanas anteriores. Características clínicas El diagnóstico se establece fundamentalmente mediante coprocultivo; las biopsias muestran solo una colitis neutrófila inespecífica con grados variables de lesión epitelial. La diarrea típica es acuosa; solo se produce disentería, asociada a las cepas invasivas, en el 15% de los casos. En general, no se necesita tratamiento antibiótico; los pacientes pueden seguir eliminando bacterias durante 1 mes tras la resolución de los síntomas. Shigelosis (p. 787) Shigella es un bacilo gramnegativo no encapsulado; se trata de un anaerobio facultativo y es una de las causas más frecuentes de diarrea sanguinolenta. Los humanos son su único reservorio; la transmisión fecal-oral es posible con entre unos pocos y varios cientos de microbios. La mayor parte de las infecciones y muertes se describen en niños menores de 5 años; en las regiones endémicas Shigella produce el 10% de los casos de diarrea pediátrica y el 75% de las muertes secundarias a diarrea. Patogenia Los gérmenes son muy resistentes al ácido gástrico; son captados por las células M intestinales, escapan hacia la lámina propia y son ingeridos por macrófagos, que posteriormente experimentan apoptosis. La consiguiente inflamación con liberación de la toxina Shiga provoca lesiones epiteliales, que facilitan un acceso bacteriano todavía más importante. Morfología La mucosa aparece hemorrágica y ulcerada, a menudo con seudomembranas. Características clínicas La diarrea por Shigella es típicamente autolimitada y dura unos 6 días. Inicialmente, se trata de una diarrea acuosa, que evoluciona a disentería en la mitad de los casos; la fiebre y el dolor abdominal pueden persistir cuando cesa la diarrea. El diagnóstico se establece con coprocultivo; los antibióticos pueden acortar la evolución clínica y reducir la duración de la eliminación de bacterias. TUBO DIGESTIVO – CAPÍTULO 17 – ANATOMIA PATOLOGICA II Patologia Estructural y Funcional de Robins y Contran 9º Ed Maria Cacau Salmonelosis (p. 788) Salmonella es un bacilo gramnegativo; Salmonella typhi y Salmonella paratyphi producen la fiebre tifoidea (v. apartado siguiente), mientras que la infección por Salmonella no tifoidea se suele relacionar con S. enteritidis. La infección se transmite a través de alimentos contaminados; los niños y los ancianos se afectan con mayor frecuencia. Patogenia Los factores de virulencia son un sistema de secreción de tipo III, que transfiere las proteínas bacterianas al interior de las células M y los enterocitos y facilita la captación bacteriana y su crecimiento en los fagosomas; algunas cepas expresan también un factor de virulencia que impide la activación de TLR4. Las respuestas de T H 17 mucosos limitan la infección al colon, aunque pueden causar lesiones secundarias. Características clínicas Los síntomas y las lesiones anatomopatológicas son parecidos a los descritos con otros patógenos entéricos; el diagnóstico se establece con coprocultivos. La mayor parte de las ínfecciones son auto limitadas ( salvo en ínmunodeprimidos) y duran 1 semana; no se recomiendan antibióticos dado que prolongan el estadio de portador y no acortan la duración de la diarrea. Fiebre tifoidea (p. 789) En las regiones endémicas se suelen afectar los niños y adolescentes; la infección guarda también una estrecha relación con los viajes a la India, México, Filipinas y países poco desarrollados. El ser humano es el único reservorio y la transmisión se relaciona sobre todo con alimentos y agua contaminada. La colonización vesicular se puede asociar a cálculos y un estado de portador crónico. Patogenia Los gérmenes son resistentes al ácido gástrico; invaden las células M y, posteriormente, son engullidospor células mononucleares en los tejidos linfoides de la mucosa. A continuación, las bacterias se diseminan de forma generalizada a través de los línfáticos y de los vasos sanguíneos, y producen una hiperplasia ganglionar y de los macrófagos sistémicos. Morfología La infección produce una importante expansión de las placas de Peyer y los ganglios de drenaje. El reclutamiento de células inflamatorias agudas y crónicas hacia la lámina propia se asocia a restos necróticos y a ulceración de la mucosa supraadyacentes. TUBO DIGESTIVO – CAPÍTULO 17 – ANATOMIA PATOLOGICA II Patologia Estructural y Funcional de Robins y Contran 9º Ed Maria Cacau El hígado presenta una necrosis focal de hepatocitos, con agregados de rnacrófagos, que se llaman nódulos tifoideos. Características clínicas La fase inicial de disentería se sigue de una bacteriernia ( 90% de los pacientes), con fiebre y dolor abdominal, que pueden persistir durante 2 semanas sin tratamiento antibiótico (fiebre tifoidea). La diseminación sistémica puede provocar complicaciones extraintestinales, corno encefalopatía, meningitis, endocarditis, miocarditis, neumonía y colecistitis. Los pacientes con enfermedad de células falciformes muestran tendencia a la osteomielitis. Yersinia (p. 789) Las infecciones digestivas por Yersinia se deben a Yersinia enterocolitica y Yersinia pseudotuberculosis, y se producen típicamente por ingesta de leche, cerdo o agua contaminados; Yersinia pestis, el patógeno responsable de la peste bubónica Patogenia Yersinia invade las células M, usando las adhesinas bacterianas para unirse a las integrinas 1 de la célula anfitrión. Un sistema de captación de hierro bacteriano aumenta la virulencia de Yersinia y su diseminación sistémica; por eso los pacientes con anemia hemolítica o hernocrornatosis tienen más riesgo de sufrir una sepsis y fallecer. Morfología Yersinia invade preferentemente el íleon, el apéndice y el colon derecho; los gérmenes proliferan en los ganglios linfáticos y ocasionan una hiperplasia ganglionar regional; además, la mucosa supraadyacente aparece hernorrágica y ulcerada. Características clínicas Puede aparecer dolor abdominal, fiebre y diarrea ( que se confunden con una apendicitis). Las manifestaciones extraintestinales (p. ej., faringitis, artralgias y eritema nudoso) son frecuentes y entre las complicaciones postinfecciosas están una artritis estéril, el síndrome de Reiter, la miocarditis, la glornerulonefritis y la tiroiditis. Escherichia coli (p. 790) TUBO DIGESTIVO – CAPÍTULO 17 – ANATOMIA PATOLOGICA II Patologia Estructural y Funcional de Robins y Contran 9º Ed Maria Cacau Escherichia coli son bacilos grarnnegativos que colonizan el tubo digestivo normal; la mayoría no son patógenas, pero un subgrupo ( clasificadas por su morfología, características in vitro y patogenia) provocan enfermedad: E. coli enterotoxígena (ETEC) (p. 790) se disemina a través del alimento o el agua contaminada y es la causa principal de la diarrea del viajero. Producen una toxina terrnoestable, que aumenta el GMPc intracelular, o una toxina .8 parecida a la colérica terrnolábil, que aumenta elAMPc intracelular; ambas ·- condicionan la secreción de cloruro y agua e inhiben la absorción de ~ " líquido epitelial, produciendo una diarrea acuosa no inflamatoria. E. coli enteropatógena (EPEC) E. coli enterohemorrágica (EHEC) se disemina a través de la :g carne, leche y verduras contaminadas y produce una toxina parecida a Shigella; los síntomas clínicos y la morfología se parecen a las infecciones g por Shigella dysenteriae. Existen dos serotipos fundamentales: O157:H7 "' y no O157:H7; el primero se asocia con más frecuencia a brotes irnportantes, disentería y síndrome hemolítico urérnico. E. coli enteroinvasiva (EIEC) se parecen a nivel bacteriológico a Shigella. Aunque no producen toxinas, invaden las células epiteliales y determinan una colitis aguda autolirnitada. E. coli enteroagregante (EAEC)se une al epitelio mediante fimbrias de adherencia, ayudadas por una dispersina bacteriana que neutraliza la carga negativa de la superficie de los lipopolisacáridos. Producen una toxina parecida a Shigella, pero es típico que solo cause una diarrea no sanguinolenta Colitis seudomembranosa (p. 79 1) La colitis seudomembranosa ( CSM) se caracteriza por la formación de seudomembranas inflamatorias adherentes por encima de los focos de lesión de la mucosa; se debe clásicamente al sobrecrecimiento (y la producción de toxinas) por Clostridium difficile cuando los gérmenes intestinales que compiten con ellos son eliminados por los antibióticos; la CSM también se puede asociar con Salmonella, Clostridium perfringens o Staphylococcus aureus. Morfología Se produce una denudación epitelial con adhesión a modo de placas de restos necróticos fibrinopurulentos, amarillento-grisáceos y moco. La seudomembrana no es específica y se puede formar con distintas lesiones mucosas graves (p. ej., isquemia o infecciones necrosantes). TUBO DIGESTIVO – CAPÍTULO 17 – ANATOMIA PATOLOGICA II Patologia Estructural y Funcional de Robins y Contran 9º Ed Maria Cacau Características clínicas C. difficile es prevalente en los hospitales; el 30% de los pacientes ingresados pueden estar colonizados (frente al 3% de la población general). Los pacientes consultan por fiebre, leucocitosis, dolor abdominal cólico y diarrea acuosa; la detección de la toxina permite el diagnóstico definitivo y metronidazol o vancomicina son tratamientos eficaces en general. Hay un 40% de incidencia de infecciones recurrentes tras el tratamiento. Enfermedad de Whipple (p. 791) Se trata de un trastorno sistémico poco frecuente causado por un actinorniceto grarnpositivo llamado Tropheryma whipplei. Los pacientes consultan por diarrea, pérdida de peso y malabsorción. Entre las manifestaciones extraintestinales (secundarias a la diseminación bacteriana) están artritis, fiebre y adenopatías, y trastornos neurológicos, cardíacos o pulmonares. Morfología Macroscópica: se reconoce una importante expansión vellosa en el intestino delgado, de forma que la superficie mucosa adopta un aspecto aterciopelado. Microscópica: el rasgo característico es una acumulación densa demacrófagos espumosos distendidos en la lámina propia del intestino delgado; estas células están llenas de bacterias positivas con el ácido peryódico de Schiff (PAS) dentro de los lisosomas. Se reconocen macrófagos de aspecto similar en los linfáticos, en los ganglios, en las articulaciones y en el encéfalo. No se reconoce inflamación activa. Gastroenteritis vírica (p. 792) Norovirus (p. 792) Llamados antes virus de tipo Norwalk, se trata de un virus con un genoma ARN monocatenario; causa la mitad de todos los brotes de gastroenteritis en el mundo. Los brotes locales se deben a alimentos o agua contaminada, pero la transmisión interpersonal es responsable de la mayor parte de los casos esporádicos. Los pacientes inmunocompetentes sufren una diarrea acuosa autolimitada, asociada a menudo con dolor abdominal, náuseas y vómitos. La morfología de la biopsia es inespecífica. Rotavirus (p. 793) Los rotavirus son virus ARN bicatenarios segmentados y encapsulados, que son la causa más frecuente de diarreas infantiles graves (infectan a 140 millones de personas y producen 1 millón de muertes a escala TUBO DIGESTIVO – CAPÍTULO 17 – ANATOMIA PATOLOGICA II Patologia Estructural y Funcional de Robins y Contran 9º Ed Maria Cacau mundial cada año). Se transmite con facilidad entre las personas y el mínimo inóculo infeccioso son partículas. Los rotavirus infectan de forma selectiva a los enterocitos maduros del intestino delgado, destruyéndolos, y el epitelio queda repoblado por células secretorasinmaduras; por tanto, la secreción neta de agua y electrólitos se complica por malabsorción y diarrea osmótica. Adenovirus (p. 793) Los adenovirus son la segunda causa más frecuente de diarrea pediátrica; los pacientes consultan por una diarrea autolirnitada, con vómitos y dolor abdominal. Los hallazgos histológicos son inespecíficos. Enterocolitis parasitaria (p. 794) Las infecciones por parásitos y protozoos afectan de forma global a más de la mitad de la población mundial de forma crónica o recidivante. Los gérmenes frecuentes son: Ascaris lumbricoides (p. 794): este gusano infecta a más de mil millones de personas en todo el mundo; la transmisión fecal-oral se sigue de un ciclo vital intestino-hígado-pulmones-intestino. Las larvas diseminadas a nivel sistémico pueden provocar abscesos hepáticos o neumonitis; las masas de gusanos adultos inducen una inflamación rica en eosinófilos, que puede ocasionar la obstrucción fisica del intestino o la vía biliar. El diagnóstico se establece identificando los huevos en las heces. Strongyloides (p. 794): las larvas presentes en la tierra contaminada por heces penetran en la piel intacta, migran a los pulmones ( donde producen inflamación) y maduran a gusanos adultos en el tubo digestivo. Los huevos liberados pueden madurar en el intestino y las larvas luminales pueden atravesar la mucosa y provocar una autoinfección. Strongyloides incita una importante respuesta eosinófila. Necatorduodenaley Ancylostoma duodena/e (uncinarias) (p. 794): estos parásitos infectan a más de mil millones de personas en todo el planeta. El ciclo vital comienza cuando la larva atraviesa la piel y posteriormente madura en el pulmón; tras ascender por la tráquea, es deglutida. Los gusanos se unen a la mucosa duodenal y extraen sangre, ocasionando lesiones mucosas y una anemia por deficiencia de hierro. Enterobius vermicularis ( oxiuros) (p. 794): la transmisión se produce fundamentalmente por vía fecal- oral. Dado que los oxiuros no invaden los tejidos del anfitrión y todo su ciclo vital tiene lugar en la luz intestinal, es raro que produzcan una enfermedad grave. Es clásico que los gusanos adultos migren por la noche hacia el ano, donde depositan los huevos y provocan una intensa irritación y prurito. TUBO DIGESTIVO – CAPÍTULO 17 – ANATOMIA PATOLOGICA II Patologia Estructural y Funcional de Robins y Contran 9º Ed Maria Cacau Trichuris trichiura (tricocéfalos) (p. 794): este gusano infecta sobre todo a niños. Aunque no invade los tejidos, una infestación intensa puede producir diarrea sanguinolenta y prolapso rectal. Schistosoma (p. 794): los gusanos adultos pueden vivir dentro de las venas mesentéricas; los huevos atrapados en la mucosa y submucosa inducen una respuesta granulomatosa con hemorragia y obstrucción. Cestodos intestinales (p. 794): las infecciones se producen por la ingesta .8 de pescado, cerdo u otras carnes contaminadas crudas o poco hechas. Los parásitos viven en la luz sin invadir los tejidos; un escólex se une a la mucosa y las proglótides contienen huevos, que se eliminan con las heces. En algunas ocasiones Diphyllobothrium latum (un gusano del .pescado) compite por la vitamina B12 de la dieta del anfitrión y produce una deficiencia de la misma con anemia megaloblastica Entamoeba histolytica (p. 794) : a tranmissión es ,fecal -oral . La infrcción tiene lugar mediante la ingesta de quistes resistentes al ácido; los trofozoítos liberados colonizan el epitelio del colon y se reproducen en condiciones anaerobias. Se produce disentería cuando las amebas inducen la apoptosis del epitelio del colon e invaden la lámina propia, con lo que atraen a los neutrófilos. Las lesiones posteriores generan la clásica úlcera en forma de matraz con un cuello estrecho y una base ancha. Las amebas pueden embolizar también al hígado y se encuentran abscesos en más del 40% de los individuos infectados. El tratamiento con metronidazol inhibe la enzima piruvato oxidorreductasa específica del parásito. Giardia lamblia (p. 795): se trata de un protozoo flagelado y es la infección parasitaria patógena más frecuente en el ser humano. Los quistes de Giardia se ingieren a partir del agua o los alimentos contaminados por heces; los trofozoítos duodenales muestran la morfología típica (forma de pera y binucleados). Giardia no invade los tejidos, pero secreta productos que lesionan el borde en cepillo de las microvellosidades y provocan malabsorción. La IgA secretora y la 11-6 mucosa son importantes para su eliminación, de forma que los indivíduos inmunodeprimidos suelen tener un cuadro grave. Giardia también puede persistir mucho tiempo en los anfitriones inmunocompetentes gracias a la continua modificación de su antígeno mayor de superficie. Cryptosporidium (p. 795): causa de diarrea autolimitada en anfitriones inmunocompetentes, pero puede producir diarrea crónica en individuos inmunodeprimidos. La ingesta de agua contaminada es la forma de transmisión más frecuente. Tan solo ovocitos enquistados pueden producir la enfermedad; el ácido gástrico activa a las proteasas, que liberan los esporozoítos móvíles, que posteriormente son TUBO DIGESTIVO – CAPÍTULO 17 – ANATOMIA PATOLOGICA II Patologia Estructural y Funcional de Robins y Contran 9º Ed Maria Cacau internalizados por los enterocitos absortivos. La malabsorción de sodio, la secreción de cloruro y el aumento de la permeabilidad epitelial son responsables de la diarrea acuosa que se produce. Síndrome del intestino irritable (p. 796) El síndrome del intestino irritable (SII) se caracteriza por dolor abdominal crónico recidivante, flatulencia y cambios en la frecuencia o consistencia de las heces; es más frecuente en mujeres de 20 a 40 años. El SII resulta de la interacción entre los factores de estrés psicológicos, la dieta y alteraciones de la motilidad digestiva, posiblemente por alteración de la transmisión de señales en el eje encéfalo-intestino. Enfermedad inflamatoria intestinal (p. 796) La EII se debe a unas respuestas inmunitarias inadecuadas de la mucosa frente a la flora intestinal normal; incluye dos trastornos Colitis ulcerosa ( CU): inflamación ulceran te grave que afecta a la mucosa y submucosa y se limita al colon y el recto. EC (llamada también enteritis regiona: inflamación típicamente transmural, que se localiza a cualquier nivel dentro del tubo digestivo. Epidemiología La EII es más frecuente en las mujeres, sobre todo en la adolescencia y en la tercera década de la vida. Es más frecuente también en los países desarrollados, algo compatible con la hipótesis de la higiene, según la cual la menor frecuencia de infecciones entéricas condiciona un desarrollo inadecuado de la regulación inmunitaria de la mucosa. Patogenia La EII se debe a una combinación de defectos en las interacciones entre el anfitrión y la flora digestiva, a una disfunción del epitelio intestinal y a una alteración de la inmunidad de la mucosa. El modelo que prevalece en este momento es que el flujo transepitelial de los microbios activa las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. En el anfitrión susceptible, la liberación de TNF y otras señales inflamatorias aumenta la permeabilidad de las uniones estrechas. Estos acontecimientos dan lugar a un ciclo que se autoamplifica de entrada de microbios y respuestas inmunitarias por parte del anfitrión, que acaban provocando la EII Genética: se han identificado más de 160 genes asociados a la EII, la mayoría comunes a la CU y la EC. Se describe agregación familiar y la concordancia en gemelos monocigóticos es del 50% para la EC y del 15% para la CU. Los polimorfismos de NOD2 ( dominio de unión 2 para la oligomerización de nucleótidos) guardan relación con la EC (aunque no de forma absoluta); este TUBO DIGESTIVO – CAPÍTULO 17 – ANATOMIAPATOLOGICA II Patologia Estructural y Funcional de Robins y Contran 9º Ed Maria Cacau gen codifica una proteína que se une a los proteoglucanos bacterianos intracelulares y posteriormente activa NF-KB. Las variantes de NOD2 asociadas a la enfermedad reconocen y combaten a los microbios de una forma menos eficaz, lo que les permite alcanzar la lámina propia e inducir respuestas inflamatorias más intensas. Otros genes descubiertos en los estudios de asociación de todo el genoma se relacionan también con el reconocimiento bacteriano y/o la regulación de las respuestas inmunitarias. Respuestas inmunitarias en la mucosa: en la EC los linfocitos T colaboradores se polarizan para producir citocinas Tttl (v. capítulo 6); los linfocitos T H 17 pueden participar también, y los polimorfismos del receptor para IL-23 (que regula el desarrollo de las células Tttl7) pueden ser protectores. Las citocinas proinflamatorias, como TNF, interferón y (IFN-y) e IL-13, junto con las moléculas inmunorreguladoras, como IL-10 y TGF-~, también contribuyen a la patogenia de la EII. Las mutaciones autosómicas recesivas de los genes de IL-1 O o su receptor se relacionan con una EII de inicio precoz grave. Defectos epiteliales: la disfunción de la barrera, como los defectos en las uniones estrechas epiteliales, los genes transportadores y los polimorfismos en las proteínas de la matriz extracelular o las metaloproteinasas, se asocian a la EII. Flora microbiana: la composición de la flora digestiva y, en concreto, los gérmenes que habitan en la capa de moco intestinal pueden influir en la patogenia porque afectan a las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas; los antibióticos pueden resultar útiles en el tratamiento de la EII. Enfermedad de Crohn (p. 798) Morfología La EC afecta al intestino delgado de forma exclusiva en el 40% de los casos; al intestino delgado y el colon en el 30%; y al colon de forma aislada en el 30%; es raro que se afecten otras zonas del tubo digestivo. La morfología macroscópica incluye: Lesiones salteadas: áreas de enfermedad separadas y bien delimitadas con serosa granular e inflamada y una grasa mesentérica adherida serpiginosa; la pared intestinal aparecer engrosada y de aspecto gomoso, con frecuentes estenosis. Las úlceras aftosas mucosas excavadas acaban coalesciendo en úlceras serpiginosas, de orientación axial. La conservación de la mucosa interpuesta puede determinar el aspecto en empedrado que se debe a que el tejido enfermo está deprimido en relación con la mucosa normal; son frecuentes las fisuras y los trayectos fistulosos. La morfología microscópica incluye: TUBO DIGESTIVO – CAPÍTULO 17 – ANATOMIA PATOLOGICA II Patologia Estructural y Funcional de Robins y Contran 9º Ed Maria Cacau Inflamación y ulceración mucosa con neutrófilos intraepiteliales y abscesos en las criptas. Lesiones crónicas de la mucosa con aplanamiento de las vellosidades, atrofia, metaplasia seudopilórica o de células de Paneth y distorsión arquitectural. Inflamación transmural con agregados linfoides en la submucosa, la pared muscular y la grasa subserosa. Granulomas no caseificantes presentes en todo el intestino, incluso en segmentos no afectados (pero que solo aparecen en el 35% de los pacientes). Características clínicas Los pacientes consultan por crisis intermitentes de diarrea, fiebre y dolor abdominal; los períodos asintomáticos pueden durar de semanas a meses. Según el segmento afectado, la EC extensa puede ser causa de malabsorción y malnutrición, pérdida de albúmina ( enteropatía con pérdida de proteínas), anemia por deficiencia de hierro y/o deficiencia de vitamina B12 Las estenosis fibrosas o las fístulas con vísceras adyacentes, piel abdominal o perianal, vejiga o vagina obligan típicamente a la extirpación quirúrgica; la enfermedad recidiva en la anastomosis y el 40% de los pacientes necesitan otra cirugía en la primera década. Las manifestaciones extraintestinales son poliartritis migratoria, sacroilitis, espondilitis anquilosante, eritema nudoso, uveítis, colangitis y amiloidosis. Aumenta el riesgo de adenocarcinoma de colon en pacientes con afectación del colon de larga evolución. Los anticuerpos anti-TNF son una potente opción terapéutica. Colitis ulcerosa (p. 800) Morfología La CU es una enfermedad continuada sin lesiones salteadas, afecta al recto y se extiende de forma retrógrada hasta afectar todo el colon (pan colitis); el íleon distal puede mostrar cierto grado de inflamación (ileítis retrógrada). Macroscópica: la mucosa está enrojecida, granular y friable con seudopólipos inflamatorios y tendencia al sangrado fácil; puede haber ulceraciones extensas o una mucosa atrófica aplanada. Microscópica: la inflamación mucosa se parece a la de la EC, aunque se suele limitar a la mucosa; se identifican abscesos crípticos, ulceraciones, lesiones mucosas crónicas, distorsión de la arquitectura glandular y atrofia, pero no hay fisuras, úlceras aftosas ni granulomas. Características clínicas (p. 800) Los pacientes consultan por ataques intermitentes de diarrea sanguinolenta mucoide y dolor abdominal que pueden persistir de días a meses antes de desaparecer. Aunque la mitad de los pacientes tienen una clínica leve, la mayoría recaerán en el plazo de 10 años y hasta el 30% necesitarán una colectomía en los primeros 3 años para controlar los síntomas. TUBO DIGESTIVO – CAPÍTULO 17 – ANATOMIA PATOLOGICA II Patologia Estructural y Funcional de Robins y Contran 9º Ed Maria Cacau Las manifestaciones extraintestinales son poliartritis migratoria, sacroilitis, espondilitis anquilosante, uveítis, colangitis y colangitis esclerosante primaria (hasta el 7,5% de los pacientes) y lesiones cutáneas. Aumenta el riesgo de adenocarcinoma de colon Neoplasia asociada a colitis (p. 801) Riesgo de tumores malignos en la EII: Aumenta de forma abrupta a los 8-10 años de debutar la enfermedad . Es mayor en la pancolitis que en la enfermedad exclusiva del lado izquierdo. Aumenta con la gravedad y duración de la inflamación activa. A los pacientes con enfermedad de larga evolución se les realiza un seguimiento con biopsias; la displasia se clasifica histológicamente como :g de bajo o alto grado y puede ser multifocal Otras causas de colitis crónica (p. 802) Colitis de la derivación (p. 802) La colitis de la derivación afecta al segmento distal ciego del colon creado cuando se deriva el contenido fecal a una ostomía mediante una cirugía. Están implicados la falta de ácidos grasos de cadena corta y otros nutrientes y los cambios en la flora del segmento. Se encuentra eritema de la mucosa ¡¡j con friabilidad e inflamación linfoplasmocítica, además de una hiperplasia folicular linfoide característica. Colitis microscópica (p. 802) Los pacientes ( que suelen ser mujeres de mediana edad) consultan por diarrea acuosa crónica y dolor abdominal. La endoscopia no muestra alteraciones macroscópicas, motivo por el cual se llama colitis microscópica. Existen dos formas: La colitis colágena se caracteriza por un colágeno submucoso denso a modo de banda con inflamación mixta en la lámina propia. La colitis linfocítica se caracteriza por un prominente infiltrado intraepitelial de linfocitos sin colágeno en banda; se asocia a enfermedades autoinmunitarias y esprúe. Enfermedad de injerto contra anfitrión (p. 803) La EICA se produce tras el trasplante de células madre hematopoyéticas debido a que los linfocitos T del donante atacan los antígenos de las células epiteliales digestivas del receptor. Debuta típicamente con una diarrea acuosa, que puede ser hemorrágica en los casos más graves. En la mayor parte de los casos TUBO DIGESTIVO – CAPÍTULO 17 – ANATOMIA PATOLOGICA II Patologia Estructural y Funcionalde Robins y Contran 9º Ed Maria Cacau se afectan el intestino delgado y el colon. El hallazgo histológico más frecuente es la apoptosis epitelial, sobre todo de las células de las criptas. Diverticulitis sigmoidea (p. 803) Las excrecencias seudodiverticulares de colon adquiridas ( diverticulosis) son poco frecuentes en los pacientes menores de 30 años, pero se describen en el 50% de las personas occidentales mayores de 60 años. Patogenia La debilidad focal de la pared intestinal ( en los lugares por donde entran los vasos sanguíneos) permiten la evaginación de la mucosa en los lugares donde existe un aumento de la presión intraluminal (p. ej., asociado al estreñimiento y cuando se producen contracciones peristálticas exageradas). Morfología Múltiples excrecencias a modo de matraz, de 0,5-1 cm de diámetro, son más frecuentes en el colon distal. Se producen en los puntos en que los vasos atraviesan la capa circular interna de la muscular propia en las tenias del colon. La pared del divertículo se reviste de mucosa y submucosa sin una cantidad importante de muscular propia, aunque la muscular entre los divertículos aparece hipertrófica. La obstrucción de los divertículos provoca inflamación y diverticulitis con lesiones tisulares y aumento de la presión; se pueden perforar. Características clínicas La enfermedad diverticular suele ser asintomática, aunque se puede asociar a dolores cólicos abdominales, molestias abdominales y estreñimiento. La diverticulitis puede ocasionar abscesos pericólicos, trayectos fistulosos y peritonitis. Aunque no se perfore, la diverticulitis puede ocasionar un engrosamiento fibrótico con estenosis.
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