Linfoma de Hodgkin

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Linfoma de Hodgkin 
• REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: Bogliolo. Patologia. 9a 
edição. Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro - RJ, 
2016. Cap 25. 
• Neoplasia de tecido linfóide com características 
histológicas específicas que determinam o padrão do 
linfoma. 
• L INFOMA: g rupo he te rogêneo de l e sões 
caracterizadas pela proliferação clonal de linfócitos B 
(linfoma de Hodgkin), T ou NK (linfomas não-Hodgkin) 
em diferentes fases de diferenciação 
• Den t r o do l i n f oma de Hodgk i n e x i s t em 
subclassificações que serão vistas posteriormente. 
• Dependendo do padrão de células que estão dentro 
do sistema linfóide que sofre a mutação e sofre 
expansão clonal, teremos diferentes tipos de linfomas. 
• Ex: linfócitos B mutada realiza expansão clonal - 
linfomas de Hodgkin. 
• Apresentação da doença: linfonodomegalia, sudorese 
noturna, perda de peso, alterações hematológicas (o 
predomínio/infiltrado de células neoplásicas na medula 
podem levar à essa alteração). 
• Se houverem alterações no perfil hematológico devido 
à uma mutação e expansão clonal dos linfócitos na 
medula óssea, dizemos que o linfoma leucemizou. 
• MASSAS EXTRANODAIS: pode ocorrer infiltrado de 
células neoplásicas em órgãos extranodais, que 
também participam da hematopoese, principalmente 
no período embrionário - ex: baço, fígado e M.O. 
• No que tange aos linfomas, não falamos de metástase 
- as células sanguíneas já possuem essa característica 
de estarem circulantes, não utiliza-se o termo 
metástase, mas sim INFILTRAÇÃO → podemos ter 
uma leucemia que infiltra em linfonodos, baço e fígado 
OU um linfoma que infiltra na M.O (leucemizou), baço 
e fígado. 
• DOENÇA NODAL - LINFOADENOPATIA: estão 
comumente associados à inflamação, e qual a 
d i ferença entre o nódu lo neop lás ico e a 
linfonodomegalia decorrente de inflamação? 
↪ NÓDULO NEOPLÁSICO: crescimento presente, dor 
ausente ou leve, consistência dura/pétrea, imóveis. 
↪ INFLAMAÇÃO: crescimento presente, dor presente, 
consistência mole e são móveis. 
➱ Classificação: 
• HODGKIN: são derivados das células B, alteração a 
célula mutada/neoplásica dá origem às células de 
Reed-Sternberg. Células grande, monuclear, binuclear 
ou multinoclear, eosinofílica, “célula em coruja”. 
↪ liberam citocinas capazes de recrutar outras células 
que podem, inclusive, causar diferentes padrões 
inflamatórios - aqui teremos as subclassificações dos 
linfomas de Hodgkin. 
• NÃO-HODGKIN: derivam de células B, T e linfócitos NK 
mas em nenhum destes teremos a presença das 
células de Reed-Sternberg.. 
• Doença de Hodgkin foi descrita em 1932, corresponde 
a 1% dos cânceres e 30% dos linfomas nos adultos, 
sendo que é menos frequente que o linfoma não-
hodgkin (LNH). 
• Maior incidência em adultos jovens, a faixa etária tem 
distribuição anormal: dos 15 aos 25 anos e depois só 
com idade > 50 anos (chamamos de bimodal). 
• Predomínio no sexo masculino, exceto em esclerose 
nodular (que é uma subclassificação do linfoma de 
Hodgkin clássico), onde a predominância será em 
mulheres. 
• DEFINIÇÃO: grupo distinto de neoplasias linfóides 
caracterizadas pela presença de células de Reed-
Sternberg (RS) associadas à um fundo reativo 
(geralmente inflamação). 
↪ quase exclusivamente nodal, raramente temos 
infiltrados extranodais, são mais comuns nos LNH - 
quando ocorre, é mais comum em estádios mais 
avançados. 
↪ as células RS são derivadas dos linfócitos B do centro 
germinativo. 
↪ existe uma associação da infecção viral pelo herpes-
vírus humano 4 (Epstein-Barr) e o linfoma de Hodgkin, o 
vírus permanece latente e pode ativar fatores de 
transcrição que favorecem o surgimento da doença. 
↪ linfomas de Hodgkin: linfonodos supradiafragmáticos 
são mais acometidos - cervicais, mediastinais e para-
aórtico. 
↪ linfomas de Hodgkin: possuem disseminação 
ordenada, por contiguidade - vai um linfonodo, depois 
outro e assim por consequência; a disseminação é mais 
ordenada. 
➱ Célula de Reed-Sternberg (RS): 
• Geralmente é feita uma biópsia excisional para 
subclassificar a célula de RS - uma vez que retiramos 
todo o linfonodo, essa já é uma medida terapêutica. 
• SE TEM CÉLULA DE REED-STERNBERG (RS) É 
LINFOMA DE HODGKIN. 
• CARACTERÍSTICAS DA CÉLULA DE RS: células 
grandes, com citoplasma abundante, com múltiplos 
núcleos ou um único núcleo com vários lobos 
nucleares, cada qual com um nucléolo grande 
semelhante a uma inclusão, com tamanho aproximado 
de um pequeno linfócito. 
• Variantes da célula = subtipos do linfoma de Hodgkin. 
• VARIANTE CLÁSSICA: 
CÉLULA RS GRANDE, BINUCLEADA, NUCLÉOLOS 
GRANDES, CITOPLASMA ABUNDANTE, CIRCUNDADA 
POR LINFÓCITOS, MACRÓFAGOS E UM EOSINÓFILO. 
• VARIANTE MONONUCLEAR: também chamada de 
célula de Hodgkin. 
APENAS UM NÚCLEO, PODEMOS VER UMA GRANDE 
INCLUSÃO DE CÉLULAS QUE SÃO RECRUTADAS 
PELA CÉLULA DE RS. 
• VARIANTE LACUNAR: 
NÚCLEOS DELICADOS, PREGUEADOS OU 
MULTILOBULADOS, CITOPLASMA CLARO E 
ABUNDANTE - CÉLULA ROMPE COM 
EXTRAVASAMENTO DE CONTEÚDO 
CITOPLASMÁTICO DURANTE A PREPARAÇÃO DA 
LÂMINA, caracteriza a “PRESENÇA DE LACUNAS”. 
• VARIANTE HISTIOCÍTICA (POPCORN CELL): 
MEMBRANAS NUCLEARES COM PREGAS MÚLTIPLAS 
- CÉLULA PARECE UMA PIPOCA ESTOURADA. 
➱ Fisiopatogenia: 
• ETIOLOGIA: infecção pelo EBV, que é um DNA vírus 
capaz de permanecer latente na célula humana 
conseguindo causar mutações, ativando o fator de 
transcrição NF-kB que ativa genes que promovem a 
sobrevida e a proliferação dos linfócitos. 
• Essas células neoplásicas vão se diferenciar nas células 
de Reed-Sternberg que não são capazes de 
produzirem anticorpos. 
• PACIENTES QUE POSSUEM O LINFOMA DE 
HODGKIN TEM O PADRA2O DE RESPOSTA TH1 
SUPRIMIDO (IMUNODEFICIÊNCIA). 
• As células de RS libera mediadores químicos que 
recrutam células capazes de produzir outros 
mediadores que sustentam e mantem a célula de RS 
viva - estimulam a transcrição da de NF-kB. 
• O linfócito neoplásico (célula de RS) possui a 
capacidade de recrutar células que mantem sua 
sobrevida - ela constrói seu microambiente. 
• Dependendo das células que predominam nesse 
infiltrado, teremos diferentes subclassificações do 
linfoma de Hodgkin. 
CÉLULAS DE RS + FUNDO REACIONAL DE CÉLULAS 
RECRUTADAS POR M.Q. LIBERADOS PELA CÉLULA 
NEOPLÁSICA (RS). 
➱ Classificação dos Linfomas de Hodgkin: 
• FORMAS CLÁSSICAS - não expressam os clusters de 
diferenciação dos linfócitos B, que são o CD45- e o 
CD20-, elas expressão o CD15+ e o CD30+: temos 4 
tipos, sendo eles - esclerose nodular, celularidade 
mista, rico em linfócitos e depleção linfocitária. 
↪ ESCLEROSE NODULAR: É MAIS FREQUENTE EM 
MULHERES! 
* predomínio da proliferação de fibroblastos, produção 
de colágeno causando fibrose - formação de nódulos, 
tecido neoplásico reativo rodeado por fibrose. 
* é o tipo mais prevalente e tem um excelente 
prognóstico. 
* presença de fibrose importante que circunda a célula 
de RS com a presença do infiltrado inflamatório. 
* macroscopicamente: podemos ter uma retração de 
tamanho do linfonodo devido à fibrose. 
* células de RS da variante lacunar presentes - halo 
negativo devido ao rompimento do citoplasma, 
liberação de fibrorblastos que produzem colágeno 
para formar a fibrose. 
* haverá perda de função do linfonodo devido a 
substituição pelo tecido cicatricial. 
* fundo inflamatório pleomórfico: (células T, eosinófilos, 
plasmócitos e macrófagos. 
* geralmente não está associado ao EVB. 
↪ CELULARIDADE MISTA: 
* encontraremos a célula de RS que chamará um fundo 
inflamatório - encontraremos leucócitos racionais 
mistos (eosinófilos, macrófagos…).. 
* 20-25% dos casos, possui bom prognóstico, mais 
prevalente em homens. 
* células de RS de variante mononuclear abundante 
* presença de infiltrado mononuclear abundante - § 
células T, eosinófilos, plasmócitos e macrófagos em 
meio às células de R-S. 
* 70% dos casos estão associados com infecção pelo 
EBV. 
↪ RICO EM LINFÓCITOS: 
* célula de RS + linfócitospredominando no fundo 
reacional. 
* é uma forma rara e possui bom prognóstico. 
* presença da variante mononuclear das células RS. 
* linfonodos difusamente preenchidos. 
* 40% dos casos estão relacionados com infecção pelo 
EBV. 
↪ DEPLEÇÃO LINFOCITÁRIA: 
* presença da célula de RS porém o fundo reacionário é 
pobre em linfócitos e nos demais tipos celulares 
também. 
* é a forma menos comum e possui pior prognóstico 
dentre as formas clássicas dos linfomas de Hodgkin. 
* escassez de linfócitos, abundância de células RS e 
especificamente das variantes pleomórficas. 
* é o tipo mais associado com infecção pelo EBV (90% 
dos casos) e também associado com indivíduos HIV+. 
* diagnóstico diferencial: imunofenotipagem essencial 
devido a semelhança com LNH de grandes células. 
• COM PREDOMINÂNCIA LINFOCITÁRIA NODULAR - 
expressam os clusters de diferenciação dos linfócitos 
B ∴ possuem CD20+ e CD45+: imunofenótipo 
característico das células B. 
↪ corresponde à apenas 5% dos casos. 
↪ teremos um infiltrado de linfócitos pequenos. 
↪ difícil acesso às células de RS - teremos nessa 
variante não clássica a variante histiocítica (popcorn cells) 
- células com núcleo multilobulado. 
↪ não há associações com o EBV. 
↪ segue o padrão, sendo mais comum em homens. 
➱ Diagnóstico: 
• SINAIS E SINTOMAS: 
↪ SINTOMAS B: linfoadenopatia localizada indolor, febre 
intermitente, sudorese noturna, perda de peso (>10% 
em 6 meses) 
↪ dispnéia, linfonodomegalia mediastinal, para-aórtico, 
cervical, prurido (em decorrência de todo infiltrado 
reacional), anemia (hemolítica ou hipoproliferativa), 
leucocitose, l infopenia, monocitose, eosinof i l ia , 
imunodeficiência (devido a leucopenia com perda de 
imunidade celular Th1 - quem faz isso é a célula de RS). 
Em estágios avançados pode ocorrer infiltração do baço, 
MO (nesse caso o linfoma leucemizou) e fígado. 
• BIÓPSIA EXCISIONAL: verifica-se a presença das 
células de RS e do tipo de infiltrado, variante. 
• EXAMES DE IMAGEM. 
• ANÁLISE IMUNO-HISTOQUÍMICA: principalmente para 
o tratamento com imunobiológicos, nesse caso 
teremos que verificar pela imuno-histoquímica se essa 
célula neoplásica manifesta receptores para esses 
imunobiológicos. 
• SOROLOGIA PARA EBV: verifica o contato prévio 
com o herpes vírus humano 4. 
➱ Aspecto Morfológico: 
• MACROSCOPICAMENTE: linfonodo com linfoma de 
Hodgkin possui uma consistência mais emborrachada. 
• MICROSCOPICAMENTE: presença das células de RS. 
• NA IMUNO-HISTOQUÍMICA: utilização de diferentes 
marcadores para verif icar a posit ividade ou 
negatividade daquela célula. 
↪ corou de marrom é +. 
↪ CD15+ e CD30+: variante clássica. 
↪ CD20+ e CD45+: variante não clássica - com 
predominância linfocitária nuclear. 
• NO EXAME DE IMAGEM: 
↪ RAIO-X: pode haver edema, dispneia, derrame 
pleural, devido a compressão dessa região pela massa 
linfonodal. 
➱ Estadiamento: critério Ann Arbor Staging of 
Lymphoma. 
↪ ESTÁGIO 1: apenas uma região linfonodal acima do 
diafragma acometida. 
↪ ESTÁGIO 2: duas regiões acometidas acima do 
diafragma. 
↪ ESTÁGIO 3: acometimento de linfonodos tanto acima 
quanto abaixo do diafragma. 
↪ ESTÁGIO 4: envolvimento extradifuso, mais de um 
sítio extralinfático acometido. 
* em todos os estágios pode ter esplenomegalia, ai ele 
recebe a letra “E”, que indica acometimento de região 
extranodal. 
* letra “X" corresponde à uma massa nodal > 10cm. 
PET-CT: INDICA AS CÉLULAS QUE ESTÃO SE 
MULTIPLICANDO MUITO 
↪ exame de imagem também é importante para 
monitorar os resultados à quimioterapia. 
➱ Tratamento: 
• QUIMIOTERAPIA: ABVD = adriamicina, bleomicina, 
vimblastina, dacarbazina + RADIOTERAPIA. 
↪ se forem os estágios o I e II ( 2-3 ciclos ABVD + 
radioterapia. 
↪ se forem os estágios III e IV (6-8 ciclos ABVD + 
radioterapia. 
↪ imunoterapia com rituximab. 
↪ transplante: menos frequente pois os linfomas de 
Hodgkin possuem boa resposta aos quimioterápicos. 
↪ efeitos colaterais da quimioterapia: fiborse pulmonar 
(bleomicina), cardiotoxicidade (adriamicina). 
↪ efeitos colaterais da radioterapia: hipotireoidismo, LNH, 
outros tumores (pulmão, mama) e complicações 
cardiovasculares. 
➱ Prognóstico: 
↪ desfavorável em caso de: idade > 45 anos, gênero 
masculino, estádio IV, albuminemia (<4g/dL), Hb <10,5g/
dL, leucocitose (> 15.000/mm3) linfopenia (<600/microL).