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Farmacologia dos anticoagulantes

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Tratamento clínico da cardiopatia isquêmica: 
A cardiopatia isquêmica pode ser classificada em DAC 
(doença arterial coronariana crônica) e SAC (síndromes 
coronarianas agudas – angina instável, elevação do 
segmento ST no ECG ou infarto do miocárdio sem elevação 
do segmento ST). 
Angina instável e IM sem elevação do segmento ST: 
 Objetivo principal da terapia farmacológica é aliviar os 
sintomas isquêmicos e evitar formação adicional de 
trombos; 
 Tratamento padrão: AAS, heparina e beta-bloqueadores; 
 Em pacientes de alto risco uso de antiplaquetários 
antagonistas de GPIIb/IIIa, antagonistas de ADP, que 
ajudam a evitar a formação de trombos adicionais; 
 Nesses pacientes, com angina instável e IM sem 
elevação do segmento ST agentes trombolíticos estão 
contra-indicados, onde foi comprovado maior taxa de 
mortalidade; 
 Beta-bloqueadores reduzem a mortalidade. 
IM com elevação do segmento ST: 
 Objetivo da terapia farmacológica é promover a 
reperfusão imediata da artéria epicárdica ocluída – 
tanto por estratégia farmacológica quanto por 
estratégia mecânica; 
 
 Dentro da estratégia farmacológica encontra-se a 
trombólise, que consiste na degradação do trombo, com 
o uso de AAS, antiplaquetários e heparina – o uso de 
antagonistas de GPIIb/IIIa associados a trombolíticos 
podem aumentar a mortalidade; 
 Dentro da estratégia mecânica encontra-se a 
angioplastia, com tratamento adjuvante com fármacos 
antagonista de GIIb/IIIa + clopidogrel. 
Adesão e agregação plaquetárias: 
 Quando se tem uma lesão endotelial a primeira resposta 
deflagrada, além da vasoconstrição inicial, existe a 
ativação das plaquetas (hemostasia primária), formando 
o tampão plaquetário; 
 
 Uma molécula importante é fator de Von Willebrand, 
onde a sua ligação com receptores específicos das 
plaquetas faz com que as plaquetas fiquem aderidas ao 
endotélio que está com lesão; 
 Posteriormente, ocorre o processo de ativação das 
plaquetas, onde elas mudam sua conformação e 
secretam as substâncias existentes em seus grânulos 
secretores. Ocorre ativação da COX1, com a formação 
de uma molécula chave, o tromboxano A2. Liberação de 
ADP pela plaqueta ativada (mediador chave). ADP sendo 
liberado atua sobre receptores P2Y1 e P2Y12. Atuando 
sobre esses receptores promove estimulação da COX1 
(enzima cicloxigenase que produz tromboxano A2 na 
plaqueta) e estimulação do aumento da expressão do 
receptor GPIIb/IIIa; 
 O receptor GPIIb/IIIa é expresso pelas plaquetas 
ativadas e liga-se ao fibrinogênio. Uma molécula de 
fibrinogênio é capaz de se ligar ao receptor GPIIb/IIIa de 
uma plaqueta e ao receptor GPIIb/IIIa de outra plaqueta, 
fazendo a mediação da interação entre essas duas 
plaquetas, ou seja, a agregação plaquetária; 
 Portanto, o receptor GPIIb/IIIa é importante para que as 
plaquetas sofram agregação plaquetária; 
 Um fármaco que é inibidor da agregação plaquetária 
apresenta como uma das formas de ação a inibição do 
receptor GPIIb/IIIa, não tendo a ligação ao fibrinogênio, 
impedindo que a agregação ocorra – classe dos 
inibidores do GPIIb/IIIa; 
 Da mesma forma, se os receptores P2Y1 e P2Y12 são 
bloqueados, o ADP não será ligado ao receptor, não 
tendo expressão do receptor GPIIb/IIIa, não ocorrendo a 
agregação plaquetária; 
 O tromboxano A2 é um mediador importante, pois 
promove vasoconstrição, participa da agregação 
plaquetária e ativação do GPIIb/IIIa. Portanto, se o 
tromboxano A2 é reduzido por inibição da COX1, diminui-
se também a agregação plaquetária (outra forma de 
inibição plaquetária); 
 A prostaciclina é um mediador importante como 
vasodilatador no processo da hemostasia primária; 
 Os fármacos que inibem a agregação plaquetária são 
importantes para profilaxia é terapêutica da trombose 
arterial (IAM, AVC), já que a formação do tampão 
plaquetário é um evento inicial na trombose; 
 
 A hemostasia secundária que acontece concomitante 
com a hemostasia primária envolve a cascata da 
coagulação; 
 A cascata da coagulação é importante para que no final 
tenha-se a formação da fibrina. As plaquetas formam 
um tampão hemostático primário que não é estável (ele 
é reversível) e para formar um tampão estável após a 
lesão endotelial precisa-se da fibrina; 
 Para que a fibrina seja formada tem-se no início da 
cascata de coagulação a via intrínseca e a via 
extrínseca, sendo a via extrínseca a mais importante 
fisiologicamente; 
 Na via extrínseca existe o fator tecidual (quando se tem 
a lesão endotelial) que ativa o fator VIIA e no final tem-
se a ativação do fator XA que vai participar da ativação 
da trombina, que é fator II ativado (pro-trombina – fator 
II  trombina – fator II ativado). A trombina vai 
converter o fibrinogênio em fibrina, onde a fibrina vai 
ser polimerizada (fazer reações cruzadas) e vai auxiliar 
na formação do tampão final; 
 Existem mecanismos anticoagulantes fisiológicos sendo a 
antitrombina (alvo importante de fármacos), uma vez 
que ela inibe alguns fatores da coagulação. A heparina 
atua sobre a antitrobina; 
Importância da trombina: 
 É o fator II ativado; 
 Tem papel importante, ativando outros fatores da 
coagulação; 
 Faz conversão do fibrinogênio em fibrina, ativando o 
fator XIII que faz as ligações cruzadas com a fibrina, 
estabilizando o polímero de fibrina. Além disso, ativa 
células endoteliais e plaquetas; 
 Ainda, ativa processos que regulam a hemostasia, como 
produção de prostaciclinas, óxido nítrico, que são 
potentes vasodilatores. O t-PA que é o ativador do 
plasminogênio tecidual, auxiliando que o trombo não seja 
patológico; 
 A trombólise, como doença, ocorre quando esse trombo 
é patológico. 
Fibrinólise: 
 Para regular esse processo de hemostasia existe o 
fator t-PA, que é a ativador do plasminogênio tecidual; 
 Ele ativa o plasminogênio, transformando-o em plasmina; 
 A plasmina degrada a fibrina (cliva a fibrina), regulando a 
extensão do trombo no processo fisiológico; 
 Quando se quer a fibrinólise pode-se utilizar fármacos 
semelhantes ao t-PA; 
 O T-PA pode ser inibido pelo IAP-1 e IAP-2 (inibidor do 
ativador do plasminogênio); 
 A alfa-2-AP é inibidora diretamente da plasmina. 
 
Doença tromboembólica – formação do trombo: 
 Importância da ativação plaquetária e cascata de 
coagulação para formação do trombo. 
 
Anticoagulantes parenterais – Heparina: 
 Polímero de ácido D-glicurônico e N-acetil-D-glicosamina; 
 Glicosaminoglicano encontrado nos grânulos dos 
mastócitos; 
 É obtida da mucosa intestinal suína; 
 Pode ser encotrada em três formas: heparina (não 
fracionada) – que é a heparina obtida de origem animal; 
HBPM (heparina de baixo peso molecular) – 
fracionamento da heparina; fragmentos da heparina de 
origem animal; fondaparinux – análogo sintético da 
heparina (pentassacarídeo); 
 
 De um modo geral, independente dos derivados da 
heparina, ela atua na antitrombina; 
 A antitrombina por ser um anticoagulante fisiológico atua 
inibindo fatores da coagulação. Ela inativa o fator 12, 12, 
9, 10 e a própria trombina (7); 
 Ela atua principalmente sobre o fator X e IIa (fator II 
ativado); 
 A heparina forma um complexo com a antitrombina e 
esse complexo formado tem muito mais interação com 
os fatores da coagulação do que a antitrombina sozinha 
(interação mais rápida com os fatores da coagulação); 
 A heparina aumenta a velocidade de inatação dos 
fatores da coagulação feito pela antitrombina; 
 
 Portanto, ocorre um bloqueio da cascata de coagulação, 
inibindo a formação da rede de fibrina estável. 
Mecanismo de ação da heparina: 
 
 O que faz a heparina ter afinidade pela antitrombina é a 
estrutura pentassacarídica (em azul na figura abaixo); 
 A heparina “abraça” todo o complexo antitrombina-
trombina. Para que haja a inibição a heparina precisa 
mudar toda a sua conformação e englobar todo o 
complexo