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Tratamento clínico da cardiopatia isquêmica: A cardiopatia isquêmica pode ser classificada em DAC (doença arterial coronariana crônica) e SAC (síndromes coronarianas agudas – angina instável, elevação do segmento ST no ECG ou infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST). Angina instável e IM sem elevação do segmento ST: Objetivo principal da terapia farmacológica é aliviar os sintomas isquêmicos e evitar formação adicional de trombos; Tratamento padrão: AAS, heparina e beta-bloqueadores; Em pacientes de alto risco uso de antiplaquetários antagonistas de GPIIb/IIIa, antagonistas de ADP, que ajudam a evitar a formação de trombos adicionais; Nesses pacientes, com angina instável e IM sem elevação do segmento ST agentes trombolíticos estão contra-indicados, onde foi comprovado maior taxa de mortalidade; Beta-bloqueadores reduzem a mortalidade. IM com elevação do segmento ST: Objetivo da terapia farmacológica é promover a reperfusão imediata da artéria epicárdica ocluída – tanto por estratégia farmacológica quanto por estratégia mecânica; Dentro da estratégia farmacológica encontra-se a trombólise, que consiste na degradação do trombo, com o uso de AAS, antiplaquetários e heparina – o uso de antagonistas de GPIIb/IIIa associados a trombolíticos podem aumentar a mortalidade; Dentro da estratégia mecânica encontra-se a angioplastia, com tratamento adjuvante com fármacos antagonista de GIIb/IIIa + clopidogrel. Adesão e agregação plaquetárias: Quando se tem uma lesão endotelial a primeira resposta deflagrada, além da vasoconstrição inicial, existe a ativação das plaquetas (hemostasia primária), formando o tampão plaquetário; Uma molécula importante é fator de Von Willebrand, onde a sua ligação com receptores específicos das plaquetas faz com que as plaquetas fiquem aderidas ao endotélio que está com lesão; Posteriormente, ocorre o processo de ativação das plaquetas, onde elas mudam sua conformação e secretam as substâncias existentes em seus grânulos secretores. Ocorre ativação da COX1, com a formação de uma molécula chave, o tromboxano A2. Liberação de ADP pela plaqueta ativada (mediador chave). ADP sendo liberado atua sobre receptores P2Y1 e P2Y12. Atuando sobre esses receptores promove estimulação da COX1 (enzima cicloxigenase que produz tromboxano A2 na plaqueta) e estimulação do aumento da expressão do receptor GPIIb/IIIa; O receptor GPIIb/IIIa é expresso pelas plaquetas ativadas e liga-se ao fibrinogênio. Uma molécula de fibrinogênio é capaz de se ligar ao receptor GPIIb/IIIa de uma plaqueta e ao receptor GPIIb/IIIa de outra plaqueta, fazendo a mediação da interação entre essas duas plaquetas, ou seja, a agregação plaquetária; Portanto, o receptor GPIIb/IIIa é importante para que as plaquetas sofram agregação plaquetária; Um fármaco que é inibidor da agregação plaquetária apresenta como uma das formas de ação a inibição do receptor GPIIb/IIIa, não tendo a ligação ao fibrinogênio, impedindo que a agregação ocorra – classe dos inibidores do GPIIb/IIIa; Da mesma forma, se os receptores P2Y1 e P2Y12 são bloqueados, o ADP não será ligado ao receptor, não tendo expressão do receptor GPIIb/IIIa, não ocorrendo a agregação plaquetária; O tromboxano A2 é um mediador importante, pois promove vasoconstrição, participa da agregação plaquetária e ativação do GPIIb/IIIa. Portanto, se o tromboxano A2 é reduzido por inibição da COX1, diminui- se também a agregação plaquetária (outra forma de inibição plaquetária); A prostaciclina é um mediador importante como vasodilatador no processo da hemostasia primária; Os fármacos que inibem a agregação plaquetária são importantes para profilaxia é terapêutica da trombose arterial (IAM, AVC), já que a formação do tampão plaquetário é um evento inicial na trombose; A hemostasia secundária que acontece concomitante com a hemostasia primária envolve a cascata da coagulação; A cascata da coagulação é importante para que no final tenha-se a formação da fibrina. As plaquetas formam um tampão hemostático primário que não é estável (ele é reversível) e para formar um tampão estável após a lesão endotelial precisa-se da fibrina; Para que a fibrina seja formada tem-se no início da cascata de coagulação a via intrínseca e a via extrínseca, sendo a via extrínseca a mais importante fisiologicamente; Na via extrínseca existe o fator tecidual (quando se tem a lesão endotelial) que ativa o fator VIIA e no final tem- se a ativação do fator XA que vai participar da ativação da trombina, que é fator II ativado (pro-trombina – fator II trombina – fator II ativado). A trombina vai converter o fibrinogênio em fibrina, onde a fibrina vai ser polimerizada (fazer reações cruzadas) e vai auxiliar na formação do tampão final; Existem mecanismos anticoagulantes fisiológicos sendo a antitrombina (alvo importante de fármacos), uma vez que ela inibe alguns fatores da coagulação. A heparina atua sobre a antitrobina; Importância da trombina: É o fator II ativado; Tem papel importante, ativando outros fatores da coagulação; Faz conversão do fibrinogênio em fibrina, ativando o fator XIII que faz as ligações cruzadas com a fibrina, estabilizando o polímero de fibrina. Além disso, ativa células endoteliais e plaquetas; Ainda, ativa processos que regulam a hemostasia, como produção de prostaciclinas, óxido nítrico, que são potentes vasodilatores. O t-PA que é o ativador do plasminogênio tecidual, auxiliando que o trombo não seja patológico; A trombólise, como doença, ocorre quando esse trombo é patológico. Fibrinólise: Para regular esse processo de hemostasia existe o fator t-PA, que é a ativador do plasminogênio tecidual; Ele ativa o plasminogênio, transformando-o em plasmina; A plasmina degrada a fibrina (cliva a fibrina), regulando a extensão do trombo no processo fisiológico; Quando se quer a fibrinólise pode-se utilizar fármacos semelhantes ao t-PA; O T-PA pode ser inibido pelo IAP-1 e IAP-2 (inibidor do ativador do plasminogênio); A alfa-2-AP é inibidora diretamente da plasmina. Doença tromboembólica – formação do trombo: Importância da ativação plaquetária e cascata de coagulação para formação do trombo. Anticoagulantes parenterais – Heparina: Polímero de ácido D-glicurônico e N-acetil-D-glicosamina; Glicosaminoglicano encontrado nos grânulos dos mastócitos; É obtida da mucosa intestinal suína; Pode ser encotrada em três formas: heparina (não fracionada) – que é a heparina obtida de origem animal; HBPM (heparina de baixo peso molecular) – fracionamento da heparina; fragmentos da heparina de origem animal; fondaparinux – análogo sintético da heparina (pentassacarídeo); De um modo geral, independente dos derivados da heparina, ela atua na antitrombina; A antitrombina por ser um anticoagulante fisiológico atua inibindo fatores da coagulação. Ela inativa o fator 12, 12, 9, 10 e a própria trombina (7); Ela atua principalmente sobre o fator X e IIa (fator II ativado); A heparina forma um complexo com a antitrombina e esse complexo formado tem muito mais interação com os fatores da coagulação do que a antitrombina sozinha (interação mais rápida com os fatores da coagulação); A heparina aumenta a velocidade de inatação dos fatores da coagulação feito pela antitrombina; Portanto, ocorre um bloqueio da cascata de coagulação, inibindo a formação da rede de fibrina estável. Mecanismo de ação da heparina: O que faz a heparina ter afinidade pela antitrombina é a estrutura pentassacarídica (em azul na figura abaixo); A heparina “abraça” todo o complexo antitrombina- trombina. Para que haja a inibição a heparina precisa mudar toda a sua conformação e englobar todo o complexo(essencial para que a trombina seja inibida – inibição do fator IIa); Para que o fator Xa seja inibido, ele também se liga a antitrombina, mas não é necessário que ele seja abraçado. Somente a ligação com o pentassacarídeo da heparina promove a inibição do fator Xa; Como resultado, a heparina não fracionada inativa o fator Xa e a trombina. Mecanismo de ação da HBPM: Baixo peso molecular; O pentassacarídeo é conservado; A haperina de baixo peso molecular não inibe de forma apreciável a trombina, somente o fator Xa, uma vez que com ele não há necessidade de formação do capuz em volta do complexo; Não existe a heparina completa para que ela mude de conformação e englobe o complexo trombina- antitrombina; Inibição apenas do fator Xa. Mecanismo de ação do fondaparinux: Composto somente pelo pentassacarídeo; Se liga na antitrombina e inibe o fator Xa que precisa só dessa porção para ser inibido; É muito curto para interagir com a trombina; Inibe apenas o fator Xa. Usos clínicos da heparina e seus derivados: Tratamento inicial de trombose venosa e embolia pulmonar – rápido início de ação (impedir a propagação da doença); Tratamento inicial do IAM e angina instável – HBPM e fondaparinux possuem vantagens farmacocinéticas em vias de administração (associada a antiplaquetário nas SCA); Usados na angioplastia para evitar trombose – não utiliza-se fondaparinux (riscos de trombose no cateter); Heparina infusão IV contínua monitoramento da terapia com TTPa. Efeitos adversos da heparina: Maior efeito adverso é o sangramento; O sangramento causado pela heparina pode ser revertido com a administração de sulfato de protamina em casos de hemorragias potencialmente fatais; Reversão do efeito anticoagulante da heparina ligação em moléculas longas de heparina; Reversão de partes da atividade das HBPM; Sem efeito sobre a atividade anticoagulante do fondaparinux; Outro efeito é a trombocitopenia induzida por heparina, que é a redução na contagem plaquetária (< 150000/mL) – pode ocorrer com heparina, HPBM e fondaparinux (monitoramento através da contagem de plaquetas); Alterações nas provas de função hepática – elevações discretas da atividade das transaminases hepáticas; Rara ocorrência de hiperpotassemia (heparina pode inibir a secreção de aldosterona); Rara ocorrência de osteoporose; A trombocitopenia induzida por heparina envolve a formação de aptenos (imunocomplexos), que se ligam à plaquetas, levando a sua destruição; Existem 2 tipos de trombocitopenia induzida por heparina: tipo 1 e tipo 2; A do tipo 1 envolve uma queda no número de plaquetas e a do tipo II além de destruição plaquetária pode ocorrer uma ativação das plaquetas, levando até mesmo a trombose. Anticoagulantes orais – Varfarina: Reduz a ativação dos fatores da coagulação por um mecanismo diferente; Atua sobre a vitamina K; Alguns fatores da coagulação (fator II, VII, IX, X, proteínas C e S) precisam ser carboxiladas (enzima gama-glutamil-carboxilase) para se tornarem ativados. A vitamina K reduzida é essencial para a reação de carboxilação; A vitamina K reduzida está presente a enzima faz a carboxilação, a vitamina K se torna oxidada e uma enzima, chamada de vitamina K redutase, reduz a vitamina K, disponibilizando essa vitamina reduzida para participar do processo novamente; A varfarina inibe a enzima vitamina K redutase, impedindo que tenha a formação de vitamina K reduzida para fazer a carboxilação desses fatores, que ficam então inibidos; Antagonistas da vitamina K; Podem existir polimorfismos relacionados à varfarina (respostas diferentes ao tratamento dependendo de características genéticas); As pessoas podem ter variações na atividade dessa enzima (vitamina K redutase) – uma atividade reduzida ou aumentada, que é responsável pela variabilidade na farmacodinâmica da varfarina; Podem ter variações da enzima que metaboliza a varfarina, que é uma enzima do citocromo P450, que é a isoforma CYP2C9, responsável pela variabilidade farmacocinética da varfarina; Isso leva a ajustes de dose. Interações medicamentosas da varfarina: Alteração do metabolismo ou captação do anticoagulante ou da vitamina K; Alteração de qualquer fator envolvido na hemostasia ou fibrinólise; Alteração de integridade de qualquer superfície epitelial; Qualquer um desses fatores podem de alguma forma afetar a ação terapêutica da varfarina; Alguns fatores reduzem os efeitos da varfarina: ligação à colestiramina no TGI (reduz a absorção da varfarina); ingestão de alimentos ou suplementos de vitamina K (se houver aumento da vitamina K disponível o bloqueio pode ser reduzido); fármacos que induzem enzimas CYP450 (CYP2C9), como barbitúricos, carbamazepina, rifampicina (aumenta a atividade dessas enzimas que metabolizam a varfarina); Outros fatores aumentam os efeitos da varfarina: hidrato de cloral (desloca a varfarina da ligação com a albumina, aumentando a quantidade de varfarina livre); antibióticos de amplo espectro que alteram a microbiota intestinal e o metabolismo da vit. K; esteroides anabolizantes (reduzem fatores da coagulação); inibição de CYP450 (CYP2C9), menos enzima para metabolizar a varfarina – amiodarona, clopidogrel, etanol, fluconazol, fluoxetina, metronidazol e sulfametoxazol. Efeitos adversos da varfarina: Sangramentos; Defeitos congênitos – contra-indicada na gestação (provoca defeitos congênitos e aborto); Necrose cutânea: lesões cutâneas 3-10 dias após o início do tratamento (trombose disseminada na microvasculatura); Precipitação de síndromes de gangrena venosa dos membros e necrose cutânea multicêntrica em pacientes com trombocitopenia induzida pela heparina. Usos clínicos da varfarina: Impedir a progressão ou a recidiva da trombose venosa profunda e embolia pulmonar após clico inicial de heparina, HBPM ou fondaparinux; Prevenção de AVE ou embolização sistêmica em pacientes com fibrilação atrial, valvas cardíacas, mecânicas ou dispositivos de assistência ventricular; Monitoramento da terapia – RNI (relação normalizada internacional), doses ideais para efeito terapêutico; RNI ideal: 2-3; O sangramento é maior com o aumento da intensidade e duração da terapia; Monitoramento da terapia a cada 2-4 semanas. Agentes antiplaquetários: Locais de ação de fármacos; Mecanismos de ação distintos; Associação – efeitos aditivos ou sinérgicos; AAS inibe COX1; Ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, cangrelor e tacagrelor bloqueiam os receptores do ADP; Abciximabe, eptifibatida e tirofibana são antagonistas do GPIIb/IIIa; Ácido acetilsalicílico: Inibe a enzima COX1; Enzima que a partir do ácido aracdônico vai formar tromboxano A2; O tromboxano A2 é um vasoconstritor potente e promove a expressão de receptores GPIIb/IIIa promovendo agregação plaquetária; Portanto, se a COX1 é inibida, não haverá produção de tromboxano A2 e, consequentemente, não haverá agregação plaquetária; A dose do AAS é uma dose baixa comparada a dose utilizada como anti-inflamatório; O aumento da dose não melhora a inibição da agregação plaquetária e pode causar toxicidade (pode ocorrer sangramentos); Inibição da COX-1 pelo AAS é permanente (7-10 dias), uma vez que ocorre uma ligação irreversível com a enzima; Doses repetidas de AAS: efeitos cumulativos; Efeito antitrombótico com doses mais baixas. Dipiridamol: Fármaco antiplaquetário que age na via do AMPc; O aumento do AMPc reduz a agregação plaquetária; Isso significa que se o dipiridamol é um fármaco que inibe a agregação plaquetária e age sobre o AMPc, ele deve aumentar o AMPc; Existe uma enzima chamada PDE, quedegrada o AMPc. Se a PDE atua normalmente, o AMPc vai ser diminuído e a agregação plaquetária aumentada; O dipiridamol inibe a enzima PDE, aumentando os níveis de AMPc, reduzindo a agregação plaquetária, além de ser um vasodilator; Um outro efeito que ele tem é o aumento do tempo em que a adenosina fica ligada ao seu receptor, ou seja, ele inibe a captação da adenosina, fazendo com que ela fique mais tempo ligada ao receptor. A adenosina aumenta o AMPc e, portanto, reduz a agregação plaquetária; Pode ser associado ao AAS para prevenção secundária do AVE. Ticlopidina: Atua sobre os receptores do ADP; Existem dois receptores do ADP: P2Y1 e P2YI; O ADP se liga nesse receptor e reduz o AMPc, aumentando a agregação plaquetária; A ticlopidina inibe o receptor de ADP, aumentando então o AMPc e reduzindo a agregação plaquetária; Assim age a ticlopidina, o clopidogrel e o prasugrel; O clopidogrel apresenta menos toxicidade e tem efeito mais potente que a ticlopidina; O clopidogrel pode ser usado em associação com o AAS – ação sinérgica; O prasugrel tem efeito mais previsível que os outros fármacos da classe. Apresenta inibição mais rápida e início de ação mais rápido do que a ticlopidina e o clopidogrel; São utilizados na prevenção do AVE; Efeitos adversos: náuseas, vômitos, diarréia, discrasias sanguíneas. Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: O fibrinogênio se liga ao receptor de uma plaqueta e ao mesmo receptor de outra plaqueta, fazendo uma ponte que une as plaquetas durante a agregação; A trombina, o tromboxano A2 e o colágeno aumentam a expressão da glicoproteína IIb/IIIa na plaqueta, que vai servir para ligação com o fibrinogênio e com o fator de Von Willebrand, permitindo agregação plaquetária; Três fármacos bloqueiam esses receptores: abciximabe, eptifibatiba e tirofibana (diferença entre tipos de moléculas); O abciximabe trata-se de um anticorpo monoclonal que tem afinidade pelo GPIIb/IIIa se ligando e inibindo a glicoproteína; O eptifibatiba trata-se de uma proteína (peptídeo) que também bloqueia o GPIIb/IIIa; O tirofibana é uma molécula não peptídica, mas que também tem afinidade pela GPIIb/IIIa, ligando-se e inibindo a ligação do fibrinogênio e a agregação plaquetária; Todos eles tem como principal adverso é o sangramento; Apresentam como uso clínico as tromboses coronarianas. Via fibrinolítica: Envolve a degradação do trombo; O plasminogênio é convertido em plasmina e essa plasmina degrada a fibrina em fragmentos de degradação; O T-PA (ativador do plasminogênio tecidual) e a estreptocinase são capazes de ativar o plasminogêno aumentando a conversão dele em plasmina, aumentando então a eficiência na degradação de fibrina; A alteplase que é utilizada para trombólise coronariana é o T-PA recombinante (tecnologia de DNA recombinante) – apresenta mesmo efeito, ativando plasminogênio para originar plasmina e promover a quebra do trombo (degradação da fibrina); Principal efeito adverso é o sangramento, tendo esse risco aumentado se associado com heparina.
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