Farmacologia dos anticoagulantes

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Tratamento clínico da cardiopatia isquêmica: 
A cardiopatia isquêmica pode ser classificada em DAC 
(doença arterial coronariana crônica) e SAC (síndromes 
coronarianas agudas – angina instável, elevação do 
segmento ST no ECG ou infarto do miocárdio sem elevação 
do segmento ST). 
Angina instável e IM sem elevação do segmento ST: 
 Objetivo principal da terapia farmacológica é aliviar os 
sintomas isquêmicos e evitar formação adicional de 
trombos; 
 Tratamento padrão: AAS, heparina e beta-bloqueadores; 
 Em pacientes de alto risco uso de antiplaquetários 
antagonistas de GPIIb/IIIa, antagonistas de ADP, que 
ajudam a evitar a formação de trombos adicionais; 
 Nesses pacientes, com angina instável e IM sem 
elevação do segmento ST agentes trombolíticos estão 
contra-indicados, onde foi comprovado maior taxa de 
mortalidade; 
 Beta-bloqueadores reduzem a mortalidade. 
IM com elevação do segmento ST: 
 Objetivo da terapia farmacológica é promover a 
reperfusão imediata da artéria epicárdica ocluída – 
tanto por estratégia farmacológica quanto por 
estratégia mecânica; 
 
 Dentro da estratégia farmacológica encontra-se a 
trombólise, que consiste na degradação do trombo, com 
o uso de AAS, antiplaquetários e heparina – o uso de 
antagonistas de GPIIb/IIIa associados a trombolíticos 
podem aumentar a mortalidade; 
 Dentro da estratégia mecânica encontra-se a 
angioplastia, com tratamento adjuvante com fármacos 
antagonista de GIIb/IIIa + clopidogrel. 
Adesão e agregação plaquetárias: 
 Quando se tem uma lesão endotelial a primeira resposta 
deflagrada, além da vasoconstrição inicial, existe a 
ativação das plaquetas (hemostasia primária), formando 
o tampão plaquetário; 
 
 Uma molécula importante é fator de Von Willebrand, 
onde a sua ligação com receptores específicos das 
plaquetas faz com que as plaquetas fiquem aderidas ao 
endotélio que está com lesão; 
 Posteriormente, ocorre o processo de ativação das 
plaquetas, onde elas mudam sua conformação e 
secretam as substâncias existentes em seus grânulos 
secretores. Ocorre ativação da COX1, com a formação 
de uma molécula chave, o tromboxano A2. Liberação de 
ADP pela plaqueta ativada (mediador chave). ADP sendo 
liberado atua sobre receptores P2Y1 e P2Y12. Atuando 
sobre esses receptores promove estimulação da COX1 
(enzima cicloxigenase que produz tromboxano A2 na 
plaqueta) e estimulação do aumento da expressão do 
receptor GPIIb/IIIa; 
 O receptor GPIIb/IIIa é expresso pelas plaquetas 
ativadas e liga-se ao fibrinogênio. Uma molécula de 
fibrinogênio é capaz de se ligar ao receptor GPIIb/IIIa de 
uma plaqueta e ao receptor GPIIb/IIIa de outra plaqueta, 
fazendo a mediação da interação entre essas duas 
plaquetas, ou seja, a agregação plaquetária; 
 Portanto, o receptor GPIIb/IIIa é importante para que as 
plaquetas sofram agregação plaquetária; 
 Um fármaco que é inibidor da agregação plaquetária 
apresenta como uma das formas de ação a inibição do 
receptor GPIIb/IIIa, não tendo a ligação ao fibrinogênio, 
impedindo que a agregação ocorra – classe dos 
inibidores do GPIIb/IIIa; 
 Da mesma forma, se os receptores P2Y1 e P2Y12 são 
bloqueados, o ADP não será ligado ao receptor, não 
tendo expressão do receptor GPIIb/IIIa, não ocorrendo a 
agregação plaquetária; 
 O tromboxano A2 é um mediador importante, pois 
promove vasoconstrição, participa da agregação 
plaquetária e ativação do GPIIb/IIIa. Portanto, se o 
tromboxano A2 é reduzido por inibição da COX1, diminui-
se também a agregação plaquetária (outra forma de 
inibição plaquetária); 
 A prostaciclina é um mediador importante como 
vasodilatador no processo da hemostasia primária; 
 Os fármacos que inibem a agregação plaquetária são 
importantes para profilaxia é terapêutica da trombose 
arterial (IAM, AVC), já que a formação do tampão 
plaquetário é um evento inicial na trombose; 
 
 A hemostasia secundária que acontece concomitante 
com a hemostasia primária envolve a cascata da 
coagulação; 
 A cascata da coagulação é importante para que no final 
tenha-se a formação da fibrina. As plaquetas formam 
um tampão hemostático primário que não é estável (ele 
é reversível) e para formar um tampão estável após a 
lesão endotelial precisa-se da fibrina; 
 Para que a fibrina seja formada tem-se no início da 
cascata de coagulação a via intrínseca e a via 
extrínseca, sendo a via extrínseca a mais importante 
fisiologicamente; 
 Na via extrínseca existe o fator tecidual (quando se tem 
a lesão endotelial) que ativa o fator VIIA e no final tem-
se a ativação do fator XA que vai participar da ativação 
da trombina, que é fator II ativado (pro-trombina – fator 
II  trombina – fator II ativado). A trombina vai 
converter o fibrinogênio em fibrina, onde a fibrina vai 
ser polimerizada (fazer reações cruzadas) e vai auxiliar 
na formação do tampão final; 
 Existem mecanismos anticoagulantes fisiológicos sendo a 
antitrombina (alvo importante de fármacos), uma vez 
que ela inibe alguns fatores da coagulação. A heparina 
atua sobre a antitrobina; 
Importância da trombina: 
 É o fator II ativado; 
 Tem papel importante, ativando outros fatores da 
coagulação; 
 Faz conversão do fibrinogênio em fibrina, ativando o 
fator XIII que faz as ligações cruzadas com a fibrina, 
estabilizando o polímero de fibrina. Além disso, ativa 
células endoteliais e plaquetas; 
 Ainda, ativa processos que regulam a hemostasia, como 
produção de prostaciclinas, óxido nítrico, que são 
potentes vasodilatores. O t-PA que é o ativador do 
plasminogênio tecidual, auxiliando que o trombo não seja 
patológico; 
 A trombólise, como doença, ocorre quando esse trombo 
é patológico. 
Fibrinólise: 
 Para regular esse processo de hemostasia existe o 
fator t-PA, que é a ativador do plasminogênio tecidual; 
 Ele ativa o plasminogênio, transformando-o em plasmina; 
 A plasmina degrada a fibrina (cliva a fibrina), regulando a 
extensão do trombo no processo fisiológico; 
 Quando se quer a fibrinólise pode-se utilizar fármacos 
semelhantes ao t-PA; 
 O T-PA pode ser inibido pelo IAP-1 e IAP-2 (inibidor do 
ativador do plasminogênio); 
 A alfa-2-AP é inibidora diretamente da plasmina. 
 
Doença tromboembólica – formação do trombo: 
 Importância da ativação plaquetária e cascata de 
coagulação para formação do trombo. 
 
Anticoagulantes parenterais – Heparina: 
 Polímero de ácido D-glicurônico e N-acetil-D-glicosamina; 
 Glicosaminoglicano encontrado nos grânulos dos 
mastócitos; 
 É obtida da mucosa intestinal suína; 
 Pode ser encotrada em três formas: heparina (não 
fracionada) – que é a heparina obtida de origem animal; 
HBPM (heparina de baixo peso molecular) – 
fracionamento da heparina; fragmentos da heparina de 
origem animal; fondaparinux – análogo sintético da 
heparina (pentassacarídeo); 
 
 De um modo geral, independente dos derivados da 
heparina, ela atua na antitrombina; 
 A antitrombina por ser um anticoagulante fisiológico atua 
inibindo fatores da coagulação. Ela inativa o fator 12, 12, 
9, 10 e a própria trombina (7); 
 Ela atua principalmente sobre o fator X e IIa (fator II 
ativado); 
 A heparina forma um complexo com a antitrombina e 
esse complexo formado tem muito mais interação com 
os fatores da coagulação do que a antitrombina sozinha 
(interação mais rápida com os fatores da coagulação); 
 A heparina aumenta a velocidade de inatação dos 
fatores da coagulação feito pela antitrombina; 
 
 Portanto, ocorre um bloqueio da cascata de coagulação, 
inibindo a formação da rede de fibrina estável. 
Mecanismo de ação da heparina: 
 
 O que faz a heparina ter afinidade pela antitrombina é a 
estrutura pentassacarídica (em azul na figura abaixo); 
 A heparina “abraça” todo o complexo antitrombina-
trombina. Para que haja a inibição a heparina precisa 
mudar toda a sua conformação e englobar todo o 
complexo(essencial para que a trombina seja inibida – 
inibição do fator IIa); 
 Para que o fator Xa seja inibido, ele também se liga a 
antitrombina, mas não é necessário que ele seja 
abraçado. Somente a ligação com o pentassacarídeo da 
heparina promove a inibição do fator Xa; 
 Como resultado, a heparina não fracionada inativa o 
fator Xa e a trombina. 
Mecanismo de ação da HBPM: 
 
 Baixo peso molecular; 
 O pentassacarídeo é conservado; 
 A haperina de baixo peso molecular não inibe de forma 
apreciável a trombina, somente o fator Xa, uma vez que 
com ele não há necessidade de formação do capuz em 
volta do complexo; 
 Não existe a heparina completa para que ela mude de 
conformação e englobe o complexo trombina-
antitrombina; 
 Inibição apenas do fator Xa. 
Mecanismo de ação do fondaparinux: 
 
 Composto somente pelo pentassacarídeo; 
 Se liga na antitrombina e inibe o fator Xa que precisa só 
dessa porção para ser inibido; 
 É muito curto para interagir com a trombina; 
 Inibe apenas o fator Xa. 
Usos clínicos da heparina e seus derivados: 
 Tratamento inicial de trombose venosa e embolia 
pulmonar – rápido início de ação (impedir a propagação 
da doença); 
 Tratamento inicial do IAM e angina instável – HBPM e 
fondaparinux possuem vantagens farmacocinéticas em 
vias de administração (associada a antiplaquetário nas 
SCA); 
 Usados na angioplastia para evitar trombose – não 
utiliza-se fondaparinux (riscos de trombose no cateter); 
 Heparina  infusão IV contínua  monitoramento da 
terapia com TTPa. 
Efeitos adversos da heparina: 
 Maior efeito adverso é o sangramento; 
 O sangramento causado pela heparina pode ser 
revertido com a administração de sulfato de protamina 
em casos de hemorragias potencialmente fatais; 
 Reversão do efeito anticoagulante da heparina  
ligação em moléculas longas de heparina; 
 Reversão de partes da atividade das HBPM; 
 Sem efeito sobre a atividade anticoagulante do 
fondaparinux; 
 Outro efeito é a trombocitopenia induzida por heparina, 
que é a redução na contagem plaquetária (< 
150000/mL) – pode ocorrer com heparina, HPBM e 
fondaparinux (monitoramento através da contagem de 
plaquetas); 
 Alterações nas provas de função hepática – elevações 
discretas da atividade das transaminases hepáticas; 
 Rara ocorrência de hiperpotassemia (heparina pode inibir 
a secreção de aldosterona); 
 Rara ocorrência de osteoporose; 
 A trombocitopenia induzida por heparina envolve a 
formação de aptenos (imunocomplexos), que se ligam à 
plaquetas, levando a sua destruição; 
 Existem 2 tipos de trombocitopenia induzida por 
heparina: tipo 1 e tipo 2; 
 A do tipo 1 envolve uma queda no número de plaquetas e 
a do tipo II além de destruição plaquetária pode ocorrer 
uma ativação das plaquetas, levando até mesmo a 
trombose. 
 
Anticoagulantes orais – Varfarina: 
 
 Reduz a ativação dos fatores da coagulação por um 
mecanismo diferente; 
 Atua sobre a vitamina K; 
 Alguns fatores da coagulação (fator II, VII, IX, X, 
proteínas C e S) precisam ser carboxiladas (enzima 
gama-glutamil-carboxilase) para se tornarem ativados. A 
vitamina K reduzida é essencial para a reação de 
carboxilação; 
 A vitamina K reduzida está presente a enzima faz a 
carboxilação, a vitamina K se torna oxidada e uma 
enzima, chamada de vitamina K redutase, reduz a 
vitamina K, disponibilizando essa vitamina reduzida para 
participar do processo novamente; 
 A varfarina inibe a enzima vitamina K redutase, 
impedindo que tenha a formação de vitamina K reduzida 
para fazer a carboxilação desses fatores, que ficam 
então inibidos; 
 Antagonistas da vitamina K; 
 Podem existir polimorfismos relacionados à varfarina 
(respostas diferentes ao tratamento dependendo de 
características genéticas); 
 As pessoas podem ter variações na atividade dessa 
enzima (vitamina K redutase) – uma atividade reduzida 
ou aumentada, que é responsável pela variabilidade na 
farmacodinâmica da varfarina; 
 Podem ter variações da enzima que metaboliza a 
varfarina, que é uma enzima do citocromo P450, que é 
a isoforma CYP2C9, responsável pela variabilidade 
farmacocinética da varfarina; 
 Isso leva a ajustes de dose. 
Interações medicamentosas da varfarina: 
 Alteração do metabolismo ou captação do anticoagulante 
ou da vitamina K; 
 Alteração de qualquer fator envolvido na hemostasia ou 
fibrinólise; 
 Alteração de integridade de qualquer superfície epitelial; 
 Qualquer um desses fatores podem de alguma forma 
afetar a ação terapêutica da varfarina; 
 Alguns fatores reduzem os efeitos da varfarina: ligação 
à colestiramina no TGI (reduz a absorção da varfarina); 
ingestão de alimentos ou suplementos de vitamina K (se 
houver aumento da vitamina K disponível o bloqueio pode 
ser reduzido); fármacos que induzem enzimas CYP450 
(CYP2C9), como barbitúricos, carbamazepina, rifampicina 
(aumenta a atividade dessas enzimas que metabolizam a 
varfarina); 
 Outros fatores aumentam os efeitos da varfarina: 
hidrato de cloral (desloca a varfarina da ligação com a 
albumina, aumentando a quantidade de varfarina livre); 
antibióticos de amplo espectro que alteram a microbiota 
intestinal e o metabolismo da vit. K; esteroides 
anabolizantes (reduzem fatores da coagulação); inibição 
de CYP450 (CYP2C9), menos enzima para metabolizar a 
varfarina – amiodarona, clopidogrel, etanol, fluconazol, 
fluoxetina, metronidazol e sulfametoxazol. 
Efeitos adversos da varfarina: 
 Sangramentos; 
 Defeitos congênitos – contra-indicada na gestação 
(provoca defeitos congênitos e aborto); 
 Necrose cutânea: lesões cutâneas 3-10 dias após o início 
do tratamento (trombose disseminada na 
microvasculatura); 
 Precipitação de síndromes de gangrena venosa dos 
membros e necrose cutânea multicêntrica em pacientes 
com trombocitopenia induzida pela heparina. 
Usos clínicos da varfarina: 
 Impedir a progressão ou a recidiva da trombose venosa 
profunda e embolia pulmonar após clico inicial de 
heparina, HBPM ou fondaparinux; 
 Prevenção de AVE ou embolização sistêmica em 
pacientes com fibrilação atrial, valvas cardíacas, 
mecânicas ou dispositivos de assistência ventricular; 
 Monitoramento da terapia – RNI (relação normalizada 
internacional), doses ideais para efeito terapêutico; 
 RNI ideal: 2-3; 
 O sangramento é maior com o aumento da intensidade e 
duração da terapia; 
 
 Monitoramento da terapia a cada 2-4 semanas. 
Agentes antiplaquetários: 
 Locais de ação de fármacos; 
 Mecanismos de ação distintos; 
 Associação – efeitos aditivos ou sinérgicos; 
 AAS inibe COX1; 
 Ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, cangrelor e tacagrelor 
bloqueiam os receptores do ADP; 
 Abciximabe, eptifibatida e tirofibana são antagonistas do 
GPIIb/IIIa; 
 
Ácido acetilsalicílico: 
 Inibe a enzima COX1; 
 Enzima que a partir do ácido aracdônico vai formar 
tromboxano A2; 
 O tromboxano A2 é um vasoconstritor potente e 
promove a expressão de receptores GPIIb/IIIa 
promovendo agregação plaquetária; 
 Portanto, se a COX1 é inibida, não haverá produção de 
tromboxano A2 e, consequentemente, não haverá 
agregação plaquetária; 
 
 
 
 A dose do AAS é uma dose baixa comparada a dose 
utilizada como anti-inflamatório; 
 O aumento da dose não melhora a inibição da agregação 
plaquetária e pode causar toxicidade (pode ocorrer 
sangramentos); 
 Inibição da COX-1 pelo AAS é permanente (7-10 dias), 
uma vez que ocorre uma ligação irreversível com a 
enzima; 
 Doses repetidas de AAS: efeitos cumulativos; 
 Efeito antitrombótico com doses mais baixas. 
Dipiridamol: 
 
 Fármaco antiplaquetário que age na via do AMPc; 
 O aumento do AMPc reduz a agregação plaquetária; 
 Isso significa que se o dipiridamol é um fármaco que inibe 
a agregação plaquetária e age sobre o AMPc, ele deve 
aumentar o AMPc; 
 Existe uma enzima chamada PDE, quedegrada o AMPc. 
Se a PDE atua normalmente, o AMPc vai ser diminuído e 
a agregação plaquetária aumentada; 
 O dipiridamol inibe a enzima PDE, aumentando os níveis de 
AMPc, reduzindo a agregação plaquetária, além de ser 
um vasodilator; 
 Um outro efeito que ele tem é o aumento do tempo em 
que a adenosina fica ligada ao seu receptor, ou seja, ele 
inibe a captação da adenosina, fazendo com que ela fique 
mais tempo ligada ao receptor. A adenosina aumenta o 
AMPc e, portanto, reduz a agregação plaquetária; 
 Pode ser associado ao AAS para prevenção secundária 
do AVE. 
Ticlopidina: 
 
 Atua sobre os receptores do ADP; 
 Existem dois receptores do ADP: P2Y1 e P2YI; 
 O ADP se liga nesse receptor e reduz o AMPc, 
aumentando a agregação plaquetária; 
 A ticlopidina inibe o receptor de ADP, aumentando então 
o AMPc e reduzindo a agregação plaquetária; 
 Assim age a ticlopidina, o clopidogrel e o prasugrel; 
 O clopidogrel apresenta menos toxicidade e tem efeito 
mais potente que a ticlopidina; 
 O clopidogrel pode ser usado em associação com o AAS 
– ação sinérgica; 
 O prasugrel tem efeito mais previsível que os outros 
fármacos da classe. Apresenta inibição mais rápida e 
início de ação mais rápido do que a ticlopidina e o 
clopidogrel; 
 São utilizados na prevenção do AVE; 
 Efeitos adversos: náuseas, vômitos, diarréia, discrasias 
sanguíneas. 
Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: 
 O fibrinogênio se liga ao receptor de uma plaqueta e ao 
mesmo receptor de outra plaqueta, fazendo uma ponte 
que une as plaquetas durante a agregação; 
 A trombina, o tromboxano A2 e o colágeno aumentam a 
expressão da glicoproteína IIb/IIIa na plaqueta, que vai 
servir para ligação com o fibrinogênio e com o fator de 
Von Willebrand, permitindo agregação plaquetária; 
 
 Três fármacos bloqueiam esses receptores: abciximabe, 
eptifibatiba e tirofibana (diferença entre tipos de 
moléculas); 
 
 O abciximabe trata-se de um anticorpo monoclonal que 
tem afinidade pelo GPIIb/IIIa se ligando e inibindo a 
glicoproteína; 
 O eptifibatiba trata-se de uma proteína (peptídeo) que 
também bloqueia o GPIIb/IIIa; 
 O tirofibana é uma molécula não peptídica, mas que 
também tem afinidade pela GPIIb/IIIa, ligando-se e inibindo 
a ligação do fibrinogênio e a agregação plaquetária; 
 Todos eles tem como principal adverso é o sangramento; 
 Apresentam como uso clínico as tromboses 
coronarianas. 
Via fibrinolítica: 
 
 Envolve a degradação do trombo; 
 O plasminogênio é convertido em plasmina e essa 
plasmina degrada a fibrina em fragmentos de 
degradação; 
 O T-PA (ativador do plasminogênio tecidual) e a 
estreptocinase são capazes de ativar o plasminogêno 
aumentando a conversão dele em plasmina, aumentando 
então a eficiência na degradação de fibrina; 
 A alteplase que é utilizada para trombólise coronariana é 
o T-PA recombinante (tecnologia de DNA recombinante) 
– apresenta mesmo efeito, ativando plasminogênio para 
originar plasmina e promover a quebra do trombo 
(degradação da fibrina); 
 Principal efeito adverso é o sangramento, tendo esse 
risco aumentado se associado com heparina.