Farmacologia dos anticoagulantes, antiplaquetários e fibrinolíticos

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FARMACOLOGIA CARDÍACA 
----- Anticoagulantes, antiplaquetários e fibrinolíticos -----
A cardiopatia isquêmica pode ser classificada em 
doença arterial coronariana crônica (DAC) e em síndromes 
coronarianas agudas, que podem acontecer em forma de 
angina instável ou infarto sem elevação de ST e infarto do 
miocárdio com elevação de ST, e as estratégias 
farmacológicas utilizadas dependem de cada caso. 
Na angina instável e IM sem elevação de ST, o 
tratamento farmacológico se baseia no alívio dos sintomas 
isquêmicos e em evitar a formação adicional de possíveis 
trombos, tendo como tratamento padrão a utilização de 
AAS, heparina e betabloqueadores – esses últimos são 
conhecidos por reduzir a mortalidade. Além disso, em 
pacientes de alto risco, uso de antiplaquetários como 
antagonistas de GPIIb/IIIa, antagonistas de AGP e 
inibidores de trombina ajudam a evitar trombos adicionais, 
e agentes trombolíticos foram associados a maiores taxas 
de mortalidades, sendo, então, contraindicados. 
Já no IM com elevação de ST, o objetivo 
farmacológico é a reperfusão imediata da artéria 
epicárdica ocluída – estratégias farmacológicas ou 
mecânicas. Dentro da estratégia farmacológica existe a 
trombólise, para degradação do trombo, utilizando AAS, 
heparina e antiplaquetários como clopidogrel, evitando 
antagonistas de GPIIb/IIIa e trombolíticos, pois estes 
podem aumentar a mortalidade. Dentro da estratégia 
mecânica existem a angioplastia, com utilização de 
antagonistas GPIIb/IIIa + clopidogrel e a derivação da 
artéria coronária. 
RELEMBRANDO 
Mediante a uma lesão endotelial com exposição de 
colágeno, tem-se a hemostasia primária, com evento inicial 
de formação do tampão plaquetário por meio da ligação 
de moléculas como GPIa/IIa ao colágeno e GPIb ao fator de 
Von Willebrand (adesão plaquetária). Posteriormente há o 
processo de ativação de plaquetas, que alteram sua 
conformação e secretam as substâncias que estão nos 
grânulos secretores. Acontece a ativação da COX-1 e 
formação do tromboxano A2 (TxA2) e liberação de ADP, o 
qual irá atuar sobre os receptores P2Y1/P2Y12, que além 
de aumentar a expressão de COX-1, aumenta, também, a 
expressão de receptores GPIIb/IIIa – esse receptor se ligará 
ao fibrinogênio. 
Diante disso, conclui-se que um fármaco inibidor 
da agregação plaquetária poderá atuar inibindo o receptor 
GPIIb/IIIa ou os receptores P2Y1 e P2Y12, por exemplo. 
Além disso, o TxA2 faz vasoconstrição e agregação 
plaquetária por meio da ativação do GPIIb/IIIa, por isso, se 
diminuímos os níveis de TxA2 por meio da inibição da COX-
1 temos outra estratégia farmacológica. 
A hemostasia secundária, que acontece ao mesmo 
tempo da hemostasia primária, envolve a cascata de 
coagulação, importante para formação final de fibrina 
(tampão estável, diferente do plaquetário, que é instável). 
Na via extrínseca, temos o fator tecidual (FT), que ativa o 
fator VIIa e, ao final, o fator X ativado em Xa, o qual 
participa da ativação da trombina (fator IIa). Esta participa 
na conversão do fibrinogênio em fibrina, que auxilia na 
formação do tampão final. 
 
A trombina (fator IIa) exerce uma série de efeitos 
importantes além da conversão de fibrinogênio em fibrina, 
como a ativação de outros fatores de coagulação, como o 
fator XIII em XIIIa, que faz a ligação de redes cruzadas no 
polímero de fibrina, a ativação de células endoteliais e 
plaquetas e a ativação de PGI2, óxido nítrico e t-PA. 
O t-PA é o ativador do plasminogênio tecidual em 
plasmina, que degrada a fibrina, regulando, assim, a 
extensão do trombo – a fibrinólise. Ele é inibido por IAP-1 
e IAP-2 e a plasmina é inibida pela alfa2-AP. 
Existem mecanismos anticoagulantes fisiológicos, 
dentre eles a antitrombina, que é um anticoagulante. 
Quando é necessário regular a extensão do trombo, pode-
se utilizar fármacos semelhantes à t-PA. 
ANTICOAGULANTES 
PARENTERAIS 
HEPARINA 
(Polímero de ácido D-glicurônico e N-acetil-D-glicosamina) 
A heparina é um 
glicosaminoglicano 
encontrado nos 
grânulos dos mastócitos 
extraída da mucosa 
intestinal suína. Ela 
pode ser encontrada em três formas: a heparina não 
fracionada, heparina de baixo peso molecular (HBPM – 
fracionada, ex.: dalteparina, enoxaparina, tinzaparina) e 
fondaparinux (análogo sintético da heparina → 
pentassacarídeo). 
Obs.: atividade biológica → 150 U USP/mg (quantidade 
de heparina que impede a coagulação de 1ml de plasma ovino 
citratado durante 1 hora após a adição de cálcio) e unidades 
internacionais/mg (após monitoramento da atividade do fator Xa 
em uma amostra). 
Mecanismo de ação 
De um modo geral, a 
heparina atua na 
antitrombina 
(anticoagulante 
fisiológico que atua 
inibindo fatores de 
coagulação), 
formando um 
complexo (devido ao pentassacarídeo) que tem mais 
afinidade, aumentando a velocidade da reação 
antitrombina + fatores de coagulação. Dessa maneira, ela 
realiza um bloqueio da cascata de coagulação, 
promovendo uma inibição da formação da rede de fibrina 
estável. 
A heparina não fracionada inibe eficientemente o 
fator IIa (trombina) e o fator Xa, enquanto a heparina 
fracionada (e o fondaparinux), por ser mais curta, inibe 
apenas o fator Xa, pois é curta demais para interagir 
satisfatoriamente com a trombina. 
Usos clínicos 
É utilizada para tratamento inicial da trombose 
venosa e embolia pulmonar, tendo um rápido início de 
ação que auxilia para impedir a propagação da doença. 
Além disso, HBPM e fondaparinux, associadas a 
antiplaquetário nas SCA, possuem vantagens 
farmacocinéticas e podem ser utilizadas para tratamento 
inicial do IAM e angina estável. 
Na angioplastia, é utilizada para evitar trombose – 
aqui, não se utiliza fondaparinux, pois há evidências de 
risco de trombose no cateter. Um detalhe importante é 
que a utilização da heparina em infusão intravenosa 
contínua deve ser monitorada com TTPa, porque ela está 
relacionada a sangramentos. 
Efeitos adversos 
O sangramento é um possível efeito adverso, que 
pode ser revertido pela administração de sulfato de 
protamina em casos de hemorragias potencialmente fatais 
ao se ligarem com as moléculas longas de heparina. Em 
HBPM, reverte apenas parte da atividade e, em 
fondaparinux não tem efeito. 
Outro evento que pode ser comum é a 
trombocitopenia induzida por heparina (qualquer uma das 
três), em que a contagem plaquetária deve ser monitorada 
e costuma se apresentar inferior a 50% do normal ou 
<150000/ml. 
Alterações nas provas de função hepática, com 
elevações discretas da atividade das transaminases 
hepáticas, podem ocorrer, além de raras ocorrências de 
osteoporose e hiperpotassemia (a heparina pode inibir a 
secreção de aldosterona). 
ORAIS 
VARFARINA 
Esse medicamento atua sobre a vitamina K – é um 
antagonista da vitamina K. Os fatores de coagulação II, VII, 
IX, X, além das proteínas anticoagulantes C e S, precisam 
ser carboxilados (pela gama-glutamil carboxilase). Nesse 
ciclo de vitamina K, a vitamina K reduzida permite a 
carboxilação e a vitamina K passa a ser oxidada – volta a 
ser reduzida posteriormente pela enzima vitamina K 
redutase. A varfarina atua justamente inibindo a vitamina 
K redutase, impedindo que ocorra a formação da vitamina 
K reduzida e, consequentemente, impedindo a 
carboxilação. 
Obs.: existem polimorfismos relacionados à varfarina, isso é, 
respostas diferentes ao tratamento, dependendo das 
características genéticas das pessoas. Idosos têm maior 
sensibilidade, necessitando de doses mais baixas. 
 Variantes de CYP2C9 (principal enzima de metabolismo) 
→ variabilidade farmacocinética da varfarina; 
 Variantes de VKORCI (codifica a vitamina K epóxido 
redutase) → variabilidade da farmacodinâmica da 
varfarina. 
Interações medicamentosas 
Fatores que alterem o metabolismo ou captação 
do anticoagulante ou da vitamina K ou que alterem 
qualquer fator envolvido na hemostasia ou fibrinólise,ou 
até fatores que afetem a integridade de qualquer 
superfície epitelial afetam os efeitos dos anticoagulantes 
orais. 
A ligação à colestiramina no TGI, a ingestão de 
alimentos ou suplementos de vitamina K e a indução de 
CYP450 (CYP2C9), como barbitúricos, carbamazepina e 
rifampicina, são exemplos que reduzem os efeitos desses 
medicamentos. 
Já hidrato de cloral (deslocamento da albumina), 
antibióticos de amplo espectro (redução da flora intestinal 
e redução da vitamina K), esteroides anabolizantes 
(reduzem fatores de coagulação) e inibição da CYP2C9 
(amiodarona, clopidogrel, etanol, fluconazol, fluoxetina, 
metronidazol e sulfametoxazol) são exemplos que 
aumentam os efeitos dos anticoagulantes orais. 
Usos clínicos 
É utilizada para impedir a progressão ou a recidiva 
da trombose venosa profunda e embolia pulmonar após 
ciclo inicial de heparina, HBPM ou fondaparinux. Além 
disso, pode ajudar na prevenção de AVE ou embolização 
sistêmica em pacientes com fibrilação atrial, valvas 
cardíacas mecânicas ou dispositivos de assistência 
ventricular. 
Efeitos adversos 
O sangramento é o principal efeito adverso, mas 
existem outros como defeitos congênitos, sendo, 
portanto, contraindicados na gestação, pois podem 
provocar até mesmo abortos, e necrose cutânea 
(relativamente comum), porque causam trombose 
disseminada na microvasculatura (lesões cutâneas de 3 a 
10 dias após o início do tratamento). 
Obs.: podem causar precipitação de síndromes de 
gangrena venosa dos membros e necrose cutânea 
multicêntrica em pacientes com trombocitopenia induzida 
por heparina. 
Monitoramento da 
terapia – pela RNNI 
(relação normalizada 
internacional) 
 Coleta de amostra 
de sangue e 
determinação do TP 
(tempo de 
protrombina) → 
teste das vias extrínsecas e comum da coagulação. 
 Redução dos níveis de fibrinogênio, fator V, II, VII e 
X → redução de TP. 
 Conversão das medidas de TP 
 RNI = (PTpaciente/PTreferência)^ISI, tal que ISI = 
índice de sensibilidade internacional 
 Ideal é RNI entre 2 e 3. 
 Monitoramento a cada 2 a 4 semanas para evitar 
riscos de sangramento. 
ANTIPLAQUETÁRIOS 
Podem atuar em vários locais, têm mecanismos de 
ação distintos e em associação, podem causar efeitos 
aditivos ou sinérgicos. 
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO – AAS 
É um AINE que inibe a COX-1, a qual a partir do 
ácido araquidônico produz tromboxano A2 (vasoconstritor 
potente e que promove agregação plaquetária). Portanto, 
ao utilizá-lo, inibe-se a COX-1 permanentemente e, 
consequentemente, o TxA2. 
A dose de AAS utilizada como antiplaquetário é 
uma dose baixa comparado a quando utilizado como anti-
inflamatório, sendo que altas doses podem ser tóxicas e 
causar sangramento. 
DIPIRIDAMOL 
Age na via do AMPc, de forma que o aumento do 
AMPc reduz a agregação plaquetária. Ele age inibindo a 
PDE (fosfodiesterase), uma enzima responsável por 
degradar o AMPc – se essa enzima é inibida, há mais AMPc 
presente e, portanto, há menor agregação plaquetária. 
Além disso, é um vasodilatador e, também, aumenta os 
níveis de adenosina, responsável por aumentar a 
quantidade de AMPc. 
Pode ser associado ao AAS para prevenção 
secundária do AVE. 
TICLOPIDINA, CLOPIDOGREL E PRASUGREL 
Sabe-se que o ADP se liga ao receptor P2Y12, que 
reduz o AMPc e, portanto, aumenta a agregação 
plaquetária. A ticlopidina, então, é responsável por inibir o 
receptor P2Y12, causando aumento do AMPc e redução da 
agregação plaquetária. 
O clopidogrel tem mecanismo de ação semelhante, 
mas é menos tóxico e mais potente, e o prasugrel tem 
inibição mais rápida e mais previsível que os dois 
anteriores. 
Efeitos adversos 
Náuseas, vômitos, diarreias, discrasias sanguíneas. 
INIBIDORES DA GPIIb/IIIa 
A trombina, TxA2 e colágeno ativam o GPIIb/IIIa, 
que serve como receptor para o fibrinogênio e fator de Von 
Willebrand para agregação plaquetária. A eptifibatida, a 
tirofibana e a abciximabe são fármacos que bloqueiam 
esses receptores. Eles têm como efeito colateral o 
sangramento e são utilizados nas tromboses coronarianas. 
FIBRINOLÍTICOS 
Na via fibrinolítica, o plasminogênio é convertido 
em plasmina para degradação da fibrina. O t-PA e a 
estreptocinase são responsáveis por aumentar essa 
conversão. A alteplase, utilizada para trombólise 
coronariana, é o t-PA recombinante. 
Tem como principal efeito adverso o sangramento 
e possui risco aumentado se associado com a heparina.