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PATOLOGIA DA PELE2 AULA 2 – PATOLOGIA II DISTÚRBIOS DA PIGMENTAÇÃO E DOS MELANÓCITOS NEVOS MELANOCÍTICOS: são lesões adquiridas e possuem algumas características clinicas: → Tem variação de coloração, variando entre castanho e marrom mais escuro. Essa variação é em lesões distintas. → Na mesma lesão, observamos um predomínio da distribuição da coloração – uniformemente pigmentados. → São pequenos (geralmente < 6mm de largura) → Bordas arredondas, limites bem definidos → Relativamente achatada (máculas) a elevada (pápulas). Mas também é possível encontrar como manchas. São pintinhas que temos no corpo, que nascemos sem e depois de um tempo nasce. É na maioria das vezes inofencivo. Então, porque estudar em patologia? Embora alguns nevos melanocíticos sejam comuns, a sua diversidade clínica e histológica necessita de um minucioso conhecimento do seu aspecto e da evolução natural para que não sejam confundidos com outras doenças cutâneas como o melanoma. Eles ainda, tem possibilidade de evoluir para melanoma. “ A importância biológica de alguns nevos, contudo, reside na possível transformação em melanoma. Não é comum, mas essa possibilidade existe. Qual o mecanismo de surgimento dessa doença? – Patogenia. Os nevos melanociticos foram estudados e classificados como neoplasias, de comportamento benigno mas que carga consigo um residual, uma capacidade de evoluir para malignidade. Estudos que provam que nevos são neoplasias: Existem células que sofreram mutações adquiridas, ou seja, não nasceu com isso. Isso aconteceu em principalmente dois grupos de genes: BRAF e NRAS. E isso resulta na ativação constitutiva da via de sinalização RAS/BRAF. Principalmente, chamando atenção para RAS. Ou seja, essas mutações adquiridas estão levando a ativação constitutiva do ciclo celular. Então, os nevos melanocíticos vão estar com atividade mitótica maior e descontrolada. E porque a maioria não evolui para o câncer? Sendo que o ciclo celular está ativo.. Antes disso, precisamos saber da função do RAS. Ele é leva informação para o núcleo. Ela fica inativa, em repouso. Quando tem a presença de um fator de crescimento que se liga ao receptor, a proteína RAS passa por um processo de ativação através da fosforilação de GDP para GTP, assim RAS fica ativo e avisa lá para o núcleo a necessidade de divisão. Ou seja, ativa o mecanismo de transcrição. Isso ocorre em condição de normalidade. Quando RAS está mutado, não sai desse estado ativo. Vai ser considerada uma onco-proteina, e vai estimular divisão celular de forma constitutiva. Esse nevo melanocítico que temos tem essa ativação de RAS. Então, porque não tem uma evolução de câncer? Porque apenas em raras ocasiões os nevos dão origem a melanomas malignos? Porque por mais que esteja acontecendo uma ativação constitutiva, nós felizmente, temos um período de divisão celular limitado que ocorre porque nós vamos ainda encontrar nas células mecanismos de controle sobre o ciclo celular. A divisão celular não se perpetua porque vamos ter uma interrupção permanente do crescimento celular através de p16 e inibindo a CDKs. Ou seja, vai parar o ciclo celular. É um bloqueio do ciclo celular. Nossos mecanismos de controle, nossos supressores de tumor conseguem quase sempre aplicar freios sobre essa divisão celular. E se o nevo melanocítico evolui para um melanoma? A falha é que essa divisão de célula vai deixar de ter um período limitado, vai ser ilimitado. Não tem mais interrupção do ciclo celular e os mecanismos de controle deixam de acontecer. Assim, leva a o surgimento de malignidade, com ciclo celular descontrolado, em mecanismo de controle. CLASSIFICAÇÃO: os nevos podem ser classificados: → Intradérmico → Juncional → Composto → Spitz → Azul → Congênito → De clark (displásico) – aquele que tem maior possibilidade de tornar melanoma. É considerado uma lesão percursora do melanoma. Lembrando que, o diagnóstico precisa de biopsia. Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce NEVOS DISPLÁSICOS (NEVOS DE CLARK): tem uma intima relação com o melanoma. Essa associação dos nevos melanocíticos ao melanoma foi feita há mais de 190 anos. No entanto, o precursor do melanoma foi claramente identificado apenas em 1978 – nevos displasicos. É um considerado uma lesão pré-maligna que tem capacidade de evoluir para melanoma. Não é certeza.4 Os nevos displásicos começam a perder a morfologia clínica de inofencividade. → Frequentemente > que 5mm → Maculas planas ligeiramente elevadas → Superfície “pedregosa” – rugosa. → Lesões em formato de alvo – centro elevado mais escuro, periferia irregular e plana → Variabilidade na pigmentação → Mais adquiridas do que congênitas. Não nasce com essa alteração. Patogenia: está extremamente ligada a essas mutações ativadoras, que levam uma proliferação do ciclo celular relacionada em NRAS E BRAF. Clark propôs vários estágios no desenvolvimento dos nevos displasicos (aquisição de mutações ou mudanças epigenéticas). Sabe se que tem relação com NRAS e BRAF, mas tem autores que sugerem estágios para esse desenvolvimento. “Os nevos displásicos são precursores do melanoma. ” Felizmente, a grande maioria das lesões se mantem estáveis e não vai progredir pera melanoma. E também nem todos os melanomas se originam de nevos displásicos. Existe uma condição chamada de Síndrome do nevo displásico: nessa doença que é herdada, o paciente começa a apresentar uma grande quantidade de nevos displásicos, várias alterações de pigmentação na pele que são nevos displásicos. Aumentando muito a tendência para o desenvolvimento do melanoma e de vários nevos displásicos. Risco para o desenvolvimento do melanoma é de 50% aos 60 anos de idade. Pode ocorrer melanoma em vários sítios diferentes: pele, mucosa. Patogenia da síndrome de nevo displásicos: está relacionado a vários genes mutados que foram descobertos em famílias afetadas. Desses vários genes que foram estudados, alguns receberam um destaque que foram os CDKs: CDKN2A e CDK4 (associados as formas familiares do melanoma). Nem todos os pacientes com mutações nesses genes tem nevos displásicos. Nem todos os nevos displásicos familiares estão associados a mutações nesses genes. Não é uma obrigação que esses genes estejam mutados para que tenha essa doença. Existem vários outros genes. Esses dois são os mais encontrados. MELANOMA: é uma neoplasia maligna relativamente comum e mortal se não percebida nos estágios iniciais do seu curso. Por ser lesões relativamente pequenas, que não geram dor, o paciente não tem sintomatologia, é difícil ser percebido em fases iniciais. Quando o paciente procura o médico já está com crescimento excessivo – crescimento vertical e radial. O melanoma tem relação com radiação UV, pessoas com pele mais clara tem mais ocorrência. Porém, a pele não é o único local de ocorrência do melanoma, a radiação UV não é a única causa. Acontece na mucosa oral, mucosa ano- genital, esôfagos, meninges e olho. Melanoma é o tumor maligno cutâneo mais letal. – Diagnóstico precoce que favorece o prognostico. Vistos que os melanomas evoluem com o tempo, de lesões cutâneas localizadas para tumores agressivos que sofrem metástase e são resistentes à terapia, o reconhecimento precoce e a excisão completa são essenciais. Infelizmente, o disgnostico é feito através do tumor secundário. Ou seja, metástase em algum órgão muito importante, que começa a gerar sinais e sintomas, leva o paciente procurar um médico, fazendo diagnostico tardio. Ne pele, o melanoma pode: → Associar-se a nevo melanocítico preexistente → Aparecer em nevo de Clark (síndrome do nevo displásico familiar) → Surgir sem qualquer lesão previa → Surgir de um nevo azul (muito raro) → Pode vim de uma queratose actinica (aulapassada) Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Aspectos clínicos: → Geralmente assintomático → Prurido e dor podem estar presentes (incomum) → Diâmetro > 10 mm → Alterações importantes na cor, tamanho e forma. Não tem uniformidade → Bordas irregulares Quando pensarmos nos aspectos clínicos do melanoma: lembrar ABCDE. → A – Assimetria – desenhar uma linha vertical e uma horizontal, divide em 4 regiões e comparar, são distintos → B – Bordas irregulares → C – Coloração não é uniforme → D – Diâmetro > 10 mm → E – Evolução rápida. O melanoma tem dois tipos de crescimento: radial (expansão horizontal) que essa lesão vai aumentando seu diâmetro. E também crescimento vertical que é tanto em direção a superfície quanto em profundidade da pele, o que favorece um processo metastático. Aumento na superfície, forma-se pápulas ou até mesmo ulcerações por destruição da epiderme. Encontrado assim, o prognostico é ruim. Características do melanoma: → Mais comum em homens (3:2); - mortalidade mais elevada → Nas mulheres são menos infiltrativos → Nas mulheres é mais comum nas pernas → Nos homens: dorso, cabeça e pescoço é mais comum. O melanoma quando encontrado em parte central do corpo como dorso, cabeça e pescoço apresenta um comportamento mais agressivo do localizado em regioes periféricas como MS e MI. Fatores prognósticos (determinantes de um prognostico mais favorável): → Profundidade do tumor, o prognostico vai ser mais favorável quando a lesão for menos que 1,7 mm. → Nucleo de mitoses quando olhamos no histopatológico. Quanto mais mitoses tem, pior é o prognostico. Para diagnostico favorável, tem que ter pouca ou até nenhuma mitose. → Evidencia de regressão do tumor, respondendo a terapia ou devido a resposta imune do paciente, o diagnostico vai ser mais favorável. → Presença e número de linfócitos infiltrantes do tumor. Quanto mais esses linfócitos estiverem ativos, respondendo a lesão, tentando procurar mecanismos de defesa, mais favorável o prognostico. → Gênero ou sexo. Prognostico mais favorável em mulheres do que homens. → Localização (extremidade ou parte central), mais favorável na periferia. Quando falamos em fatores prognostico e pensamos em localização da lesão, na região central o prognostico é pior. Ainda, nessas regiões, existem algumas que o prognostico é ainda mais desfavorável. Essas regiões são chamadas de BANS. B- upper back. Região superior das costas. A – Posterior arm (posterior dos braços). N – Posterior neck (posterior do pescoço. S – Posterior scalp (região de couro cabeludo). Crescimento vertical da lesão: interfere na espessura do tumor e na presença ou ausência de ulceração que tem significado prognostico muito importante independente do estagio clinico. Verificar linfonodo sentinela: enquanto tumor primário. Verificar se tem envolvimento sistêmico, se tem metástase, começando pelo linfonodo sentinela. Remove esse linfonodo, por cirurgia, passa por processamento, olha no microscópio e identificar se já foi acometido ou não. Linfonodo sentinela é o primeiro linfonodo mais próximo a receber a linfa naquela região onde está a doença, recebe a drenagem daquela região onde está a doença. Como identificar esse linfonodo? Uma das possibilidades é a injeção próxima ao tumor de um corante, os vasos linfáticos vão drenar os corantes e vai para o linfonodo. Qual linfonodo receber primeiro esse corante é o sentinela. Se tiver células malignas nesse linfono com certeza o prognostico vai ser pior. Prognostico mais importante do melanoma é considerado a espessura tumoral (índice de Breslow) – apresenta o mais importante marcador isolado de prognostico. O índice que mensura a espessura é chamado Indice de Breslow. Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Se fez um diagnostico de melanoma e sua espessura está menor que 0,76 mm, a chance de não ter metástase é muito grande. Mas se for maior que 1,5 mm, a possibilidade de metástase é grande. Patogenia do melanoma: existem dois fatores predisponentes mais importantes: genes herdados, já tem gene herdado para a doença que te favorece ao surgimento da doença e a exposição solar. É muito frequente associar lesão em pele clara em regioes expostas ao sol, mas cuidado. Isso é o mais frequente, mas o melanoma pode acontecer em regiões não expostas ao sol. Relação da exposição solar com o melanoma: o melanoma independe de longa exposição de radiação UV. Quando falamos de câncer de pele de uma forma geral, a radiação UV incide sobre a pele, altera o DNA de duas formas: diretamente sobre o material genético ou forma indireta a partir da produção de radicais livres. Como consequência, formação de radicais livres e dímeros de timina (timina – timina). Somado a issio, o individuo ta com deficiência para reparar os erros do DNA e acontece uma grande possibilidade de surgimento de câncer em pele, dentre elas, o melanoma. Estima-se que por cada queimadura solar, o risco de melanoma é duplicado. Não necessariamente por longa duração. As principais anormalidades genômicas encontradas no melanoma são: alterações no controle de ciclo celular, alteração no CDKN2A CDK4K, levando a um estimulo de divisão celular. A p53 é inibida, não consegue perceber alteração do ciclo. Outra forma é a ativação de proliferação celular por fatores de crescimento. Supressores tumorais alterados, oncogenes alterados e atividade de telomerase. São células malignas que produzem muita telomerase, muita enzima que não deixa os telomeros se cortar, favorecendo a sobrevivência celular. O melanoma tem dois tipos de crescimento: radial e vertical (aparecimento de nódulo). No início da doença, tem predomínio de crescimento radial e depois, quando evolui, predomínio de crescimento vertical. Irritação, prurido, sangramento associa-se ao crescimento rápido do tumor. Comportamento e evolução do melanoma: O tumor primário, por mais que ele seja pequeno, ele tem capacidade de provocar metástase. O aspecto microscópio varia muito de caso para caso. A profundidade de invasão é extremamente importante para o prognostico. (índice de Clark). As células malignas infiltram na derme, invadem a camada córnea provocando ulcerações. Nível 1: praticamente restrito a epiderme. Nível 2: já tem um pouco de invasão da derme papilar. A derme é dividida em 2: derme papilar (que está mais próxima da epiderme) e derme reticular está em seguida, não tem contato com a epiderme. Nível 3: está na zona de transição entre reticular e papilar. Nível 4: já está em derme reticular. Dezembro laranja. Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce Fernanda Realce distúrbios da pigmentação e dos melanócitos
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