METABOLISMO DA BILIRRUBINA

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Amany Hatae Campoville rga: 201607440105, Turma 03.
METABOLISMO DA BILIRRUBINA
PRODUÇÃO E TRANSPORTE
A principal fonte de bilirrubina é a hemoglobina proveniente da quebra de eritrócitos maduros (80-85% da produção total). As hemácias em média são destruídas após 120 dias em circulação na polpa vermelha do baço. Dos 15-20% restantes, uma pequena proporção é proveniente da destruição prematura dos eritrócitos na medula óssea ou no baço e o maior componente é derivado do heme não eritróide e de hemoproteínas (mioglobina, citocromo e catalases).
A hemoglobina da degradação é fagocitada por macrófagos do baço e de outros órgãos do sistema reticuloendotelial, onde é divindade em:
· Globina,
· Grupo heme. 
O grupo heme é clivado em: 
· Ferro livre, que é transportado no sangue pela transferrina ou incorporado à ferritina dos macrófagos; 
· Protoporfirina cadeia de quatro núcleos pirrólicos que originará a biliverdina, rapidamente reduzida à bilirrubina livre insolúvel, que é liberada dos macrófagos para o plasma. 
A bilirrubina livre imediatamente se combina com a albumina plasmática, para manter a sua solubilidade, formando a bilirrubina indireta ou não conjugada.
CAPITAÇÃO HEPÁTICA
No hepatócito a bilirrubina não conjugada se dissocia da albumina, penetrando a célula e ligando-se a proteínas citoplasmáticas (de forma a impedir seu retorno ao plasma).
CONJUGAÇÃO
A bilirrubina precisa ser convertida num derivado hidrossolúvel, para que possa ser excretada do hepatócito para a bile.
Isto é feito no retículo endoplasmático, onde a bilirrubina não conjugada,
que é lipossolúvel, é convertida pela ação da enzima UDP-glicuronosil transferase em:
· monoglicuronato (15% do total) 
· diglicuronato (85% do total)U
Uma vez conjugada ao glucoronídeo, a bilirrubina passa a ser chamada de bilirrubina direta ou conjugada.
EXCREÇÃO PARA A BILE
O processo de excreção de bilirrubina para o canalículo biliar requer energia, sendo um dos passos mais susceptíveis de comprometimento quando a célula hepática é lesada. Quando esse passo do metabolismo da bilirrubina é comprometido, ocorre diminuição da excreção de bilirrubina para a bile e regurgitação da bile para o sangue. 
No sangue, a bilirrubina conjugada também se liga à albumina, entretanto, isso se faz de duas maneiras:
· reversível
· não reversível, complexos que não são filtrados pelos rins e podem ser detectados na circulação durante várias semanas após a resolução do processo causador da icterícia.
A bile é transportada dos canalículos biliares para os dúctulos, destes para os ductos interlobulares e destes para os ductos septais até atingir os dois principais ductos hepáticos que emergem dos lobos direito
e esquerdo do fígado, desembocando no ducto hepático comum, o qual, após unir-se com o ducto cístico e formar o colédoco (ducto biliar comum), que se junta com o ducto pancreático para formar a ampola de Vater, que desemboca no duodeno. Antes de se juntar com o ducto pancreático, o ducto biliar comum reduz para um diâmetro de ≤ 0,6 cm.
O esfíncter de Oddi circunda ambos os ductos; cada ducto tem seu próprio esfíncter.
FASE INTESTINAL
Após o seu aparecimento na luz intestinal, a bilirrubina direta pode:
· Ser excretada nas fezes;
· Ser metabolizada pelas bactérias intestinais no cólon ascendente em urobilinogênio (cerca de 50% do total), uma substância altamente hidrossolúvel. Uma pequena parte dela é reabsorvida de volta:
· Ao fígado, e em parte novamente é excretado na bile.
· Outra parte corrente circulatória, de onde é excretada pelos rins através da urina (inferior 4 mg/dia). Por isso, todo EAS apresenta positividade para urobilinogênio, mas não necessariamente para bilirrubina! Com a exposição da urina ao ar, o urobilinogênio se oxida em urobilina.
As fezes normais de indivíduo adulto contêm uma mistura de urobilinogênio e seu produto de oxidação a estercobilina. A diminuição ou ausência de excreção de bilirrubina na luz intestinal (hepatite, colestase) ou quando a flora bacteriana estiver suprimida (uso de antibióticos ) provoca alterações na cor das fezes tornando as mais claras (hipocolia ou acolia fecal). 
Nas situações em que a excreção hepática está aumentada, os níveis de urobilinogênio urinários podem subir muito, tornando a urina um pouco mais escura (não tanto como na bilirrubinúria!). 
FISIOPATOLOGIA DA HIPERBILIRRUBINEMIA
Icterícia é a pigmentação amarelada da pele, da esclerótica e do frênulo da língua pela bilirrubina, resultante de níveis elevados desta na circulação sistêmica. A esclerótica é o local mais comum de se evidenciar essa alteração por ser rico em elastina, substância com alta afinidade pela bilirrubina, o que ajuda a diferenciar de outra condição, a hipercarotenemia, (coloração amarela da pele, mas não das escleróticas)!
O valor normal da bilirrubina total é de 0,2 a 1,0 mg/dL, a bilirrubina conjugada 0,1 a 0,3mg/dL e a bilirrubina não-conjugada 0,2 a 0,8 mg/dL. Variando pouco com a literatura.
A concentração plasmática de bilirrubina reflete o balanço entre a taxa de produção e o clareamento hepático, que envolve as capacidades de:
· Captação e transporte da bilirrubina do plasma para o hepatócito,
· Conjugação com o ácido glicurônico, 
· Excreção para o canalículo biliar, onde não deve haver obstáculo ao fluxo de bile no seu trajeto até o duodeno.
Dependendo da capacidade comprometida 
podemos observar predomínio de uma das duas frações da bilirrubina (não conjugada ou conjugada).
As causas e mecanismos de
hiperbilirrubinemia podem ser:
A. Hiperbilirrubinemia não
conjugada
A1. Aumento da produção 
· hemólise (esferocitose, anemia falciforme)
· eritropoiese ineficaz
Geralmente trata-se de uma hiperbilirrubinemia leve (até 4mg/100ml) e os níveis de urobilinogênio fecal e urinário podem estar aumentados.
A2. Diminuição da captação hepática/ transporte
· drogas (rifampicina, ácido flavaspídico, probenecide)
· jejum
· sépsis
· doença hepatocelular 
A3. Distúrbio da conjugação da bilirrubina (atividade diminuída da enzima glicuronosiltransferase)
· deficiência hereditária
· Síndrome de Gilbert (leve diminuição da atividade da enzima; bilirrubina< 6mg/100ml);
· Síndrome de Crigler-Najjar tipo II (moderada diminuição da atividade da enzima; bilirrubina > 6 mg/100ml);
· Síndrome de Crigler-Najjar tipo I (ausência da atividade da enzima; bilirrubina > 20mg/100ml; é fatal).
· deficiência adquirida
· drogas
· doença hepatocelular*
· sépsis
· Icterícia neonatal fisiológica (imaturidade neonatal do fígado).
Nos casos de hiperbilirrubinemia não conjugada há icterícia, mas não colúria ou hipocolia/acolia fecal.
B. Hiperbilirrubinemia conjugada
B1. Defeitos na excreção da bilirrubina (defeitos intra-hepáticos)
· doenças hereditárias ou familiares
· Síndrome de Dubin-Johnson (bilirrubina sérica: 2-5mg/100ml);
· Síndrome de Rotor (bilirrubina sérica: 2-5mg/100ml).
· desordens adquiridas
· doença hepatocelular*;
· drogas (contraceptivos orais, metiltestosterona);
· sépsis
· colestase intra-hepática recorrente benigna
· icterícia colestática da gravidez.
B2. Obstrução biliar extra-hepática
· obstrução mecânica das vias biliares extra-hepáticas
· cálculo, 
· estenoses 
· tumores (câncer das vias biliares, câncer da cabeça do pâncreas, câncer de papila ou do duodeno, linfomas).
Nos casos de hiperbilirrubinemia conjugada há icterícia e colúria. A hipocolia/acolia fecal pode estar presente ou não.
C. Multifatorial (defeito em mais de uma fase do metabolismo da bilirrubina)
· doença hepatocelular (cirrose, hepatite): pode prejudicar tanto captação, conjugação e excressão, sendo que a de excreção é mais comprometida, o que faz com que predomine a hiperbilirrubinemia conjugada.
· Sepse
· icterícia neonatal: envolve diminuição dos níveis de ligandina hepática, comprometimento da conjugação e da excreção, aumento da circulação enterohepática da bilirrubina, além de quebra acelerada de eritrócitos. Os níveis de bilirrubina no sangue variam entre 6-8mg/100ml, com predomínio da fração não conjugada.
REFERÊNCIAS:
MARTINELLI, AnaL. Candolo. Icterícia. Medicina, Ribeirão Preto, v. 37, p. 246-252, 2004. Disponível em: <https://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:yVmstDhpv7IJ:https://www.revistas.usp.br/rmrp/article/download/503/502/996+&cd=1&hl=pt-BR&ct=clnk&gl=br>. Acesso em: 07 jun. 2021.
MUNHOZ, Bruna Zago; WIEMANN, Anasthácia; AZEVEDO, Ana Luiza de; MARASCO, Sílvia; KUPSKI, Carlos. INVESTIGAÇÃO DE ICTERÍCIA. Bvsalud, [s. l], p. 1-6, 2018. Disponível em: https://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:UW2kKChcxuEJ:https://docs.bvsalud.org/biblioref/2018/03/881609/investigacao-de-ictericia.pdf+&cd=2&hl=pt-BR&ct=clnk&gl=br. Acesso em: 07 jun. 2021